Neuroendokrine Tumore des Gastrointestinaltraktes Was gibt es Neues?

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1 Neuroendokrine Tumore des Gastrointestinaltraktes Was gibt es Neues? Marianne Pavel Universitätsmedizin Berlin, Charité, Campus Virchow Klinikum GI Oncology Update, Wiesbaden, 5. Juli 2008

2 Inzidenz Neuroendokriner Tumore / Einwohner GEP-NET ~ 75% Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), US population Modlin et al., Lancet Oncol. 2008

3 Therapiestrategien bei nicht kurativ-resektablen NEC Funktionell aktive NET Nicht funktionell aktive NET op. debulking? Somatostatinanaloga Alpha-Interferon PPI (Gastrinom) Diazoxid (Insulinom) hoch differenziert kein /langsames/ sign. Wachstum EPT Darm keine Tx Studien SSA IFN??? STZ + 5-FU??? gering differenziert rasches Wachstum Cisplatin + Etoposid op. debulking? Chemoembolisation o.a. Radionuklidtherapie 2nd line CTx? Radionuklidtherapie Chemoembolisation o.a. Neue Therapien: Molekular-zielgerichtet, Angiogeneseinhibition u.a.

4 Antiproliferative Therapien neuroendokriner Carcinome (NEC) A phase II trial of sorafenib in patients with metastatic neuroendocrine tumors- A phase II consortium (P2C) study. (Hobday et al. ASCO 2007-Abstract 4504) Phase II study of depot octreotide with bevacizumab and pegylated interferon alfa-2b. (Yao et al. J Clin Oncol 2008) Phase II study of continous/ metronomic 5-fluorouracil infusion plus long acting octreotide in advanced neuroendocrine carcinoma. (Dogliotti et al., ASCO Abstract 15003) Temozolomide as Monotherapy is effective in treatment of advanced malignant neuroendocrine tumors (retrospective study) (Ekeblad et al., Clin Cancer Res 2007) First-line treatment of metastatic pancreatic endocrine carcinomas with capecitabine and temozolomide (Strosberg et al., ASCO Abstract 4612). Are capecitabine and oxaliplatin (XELOX) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumors? (Bajetta et al., Cancer Chemother Pharmacol 2007) Phase II study of FOLFOX plus bevacizumab in advanced, progressive neuroendocrine tumors (Venook et al ASCO Abstract 15545).

5 Sorafenib inhibiert C-RAF, B-RAF, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-ß und KIT Phase II Studie bei 93 Patienten mit NEC, 400 mg p.o. b.i.d. Karzinoid (n=42) EPT (n=35) Gesamt (n=77) PR (any PR) 7 % (7%) 11% (17%) 9% (12%) MR (20-29% Red.) 7% 14% 10% PR: partial remission MR: minor remission nach RECIST Progressionsfreies Überleben 6 Mon.: 65% Medianes follow-up: 8.5 Mon. Hobday et al. ASCO 2007; 4504

6 Sorafenib inhibiert C-RAF, B-RAF, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-ß und KIT Phase II Studie bei 93 Patienten mit NEC, 400 mg p.o. b.i.d. Karzinoid (n=42) EPT (n=35) Gesamt (n=77) PR (any PR) 7 % (7%) 11% (17%) 9% (12%) MR (20-29% Red.) 7% 14% 10% PR: partial remission MR: minor remission nach RECIST Hobday et al. ASCO 2007; 4504 Progressionsfreies Nebenwirkungen: Überleben Müdigkeit 6 Mon.: 39% 65% Medianes (> Grad 2 follow-up: CTC) 8.5 Diarrhoe Mon. 30% Exanthem 22% Hypertension 22% Nausea 16%

7 Bevacizumab vs. PEG-interferon in Kombination mit Octreotid 44 Patienten mit WD NEC (6 Foregut, 24 Midgut, 10 unknown, 4 Hindgut) Octreotid LAR < 30 mg q 3 Wo. im.; Phase II Radiologisches Ansprechen (best response - intention to treat) Bevacizumab PEG Alle (N = 22) interferon-α-2b (N = 22) PR (confirmed) 4 (18%) 0 4 SD 17 (77%) 15 (68%) 33 PD 1 (5%) 6 (27%) 7 Yao et al, J Clin Oncol 2008, 26: Bevacizumab 15 mg/kg iv q 3 Wo. PEG-IFN-α-2b 0.5 mcg/kg sc. q 1Wo.

8 Effektivität und Tolerabilität von Angiogenese- Inhibitoren bei NET Objektives Ansprechen PFS (Mon.) Medikament Target Pat. PD bei Studienbeginn Nebenwirkungen Drop-out Rate PTK/ZK Pavel et al. ASCO 2008 VEGFR-1,2,3 (PDGFR, c-kit) 17 Ja 0% PR 50% SD %: G3-4 35% Thalidomide Varker et al Nein Ø PR 69% SD n.d. 61%: G3 22% Endostatin Kulke et al endogeneous inhibitor 42 Nein Ø PR 80% SD 5.8 ~ 52%: G3-4 50% 7.6 * Sorafenib Hobday et al. ASCO 2007 C-RAF, B-RAF VEGFR-2, -3, PDGFR-ß, KIT 82 Nein 9% PR 10% MR SD not rep. 7.8* 43%: G3-4 65% 11.9 ~ Sunitinib Kulke et al. ECCO 2005 VEGFR, PDGFR, c-kit 102 Nein 10% PR 82% SD 10 25%:G3-4 (Fatigue) 7% (AE) Bevacizumab +Octreotide Yao et al. JCO 2008 VEGF 22 Nein 18% PR 77% SD 5%: G3-4 36% (HTN) 5% ~ EPT; *CT

9 5-Fluorouracil und Octreotid LAR bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Carcinomen Phase II-Studie; 29 Patienten; lokal fortgeschrittene/ metastasierte WD NET 5-FU metronomisch (200 mg/m²/d) + Octreotid (20 mg q 4 Wo. im) Radiologisches Ansprechen: Partielle Remission: 7 / 29 (24.1%) Stabile Erkrankung: 20/ 29 (69.0%) Progression: 2 / 29 (6.9%) Sekundäre Resektion: 3 / 29 (1 x R 0 ) Zeit bis zur Tumorprogression: 25 mo (2 mo - 69 mo) Fazit: Metronomische CTx ist ein vielversprechendes Konzept, z.b. mit SSA und molekular-zielgerichteten Substanzen Dogliotti et al. ASCO Abstract 15003

10 Temozolomid bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Carcinomen 36 Patienten, retrospektive Analyse mg/m²/d 200 mg/m²/d (20 Pat.), 5 Tg. q 4 Wo. Radiologisches Ansprechen: Alle EPT Bronchiale Thymus Andere (n=36) (n=12) NET (n=13) NET (n=7) (n=4) CR 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) PR 5 (14%) 1 (8%) 4 (31%) 0 (0%) 0 (0%) SD 19 (53%) 8 (67%) 4 (31%) 5 (71%) 2 (50%) PD 12 (33%) 3 (25%) 5 (38%) 2 (29%) 2 (50%) Ekeblad et al, Clin Cancer Res 2007, 13:

11 Capecitabine und Temozolomid First-line Therapie bei NEC des Pankreas 17 Patienten, 58 J (28-77) mit NEC des Pankreas (10 non-funktionell (59%), 3 Gastrinome (17%), 2 Insulinome (12%), 2 Glukagonome (12%)) Capecitabine 750 mg/m² 2 x tgl., Tg. 1-14, Temozolomid 200 mg/m² tgl. Tg Radiologisches Ansprechen (RECIST): Partielle Remission: 12 Pt. (71%) Stable Disease: 5 Pt. (29%) Progression: 0 Pt. (0%) Medianes Follow-up: 12 Monate Grad 3/4 Toxizität: 1 Pt. TZ-penie (6%) Strosberg et al, ASCO 2008, Abstract 4612

12 Systemische Chemotherapie bei EPT: Temozolomid Autor Chemotherapie Pt. (n) RR (%) mos (mo) Ramanathan et al.(2001) DTIC Ekeblad et al. (2007) Temozolomid SD Kulke et al. (2006) Temozolomid + Thalidomid NA NA Kulke et al. (2006) ASCO Isacoff et al (2006) ASCO Strosberg et al (2008) ASCO Temozolomid + Bevacizumab NA Temozolomid + Capecitabine 17 6 CR 56 PR Temozolomid + Capecitabine 1st line PR 29 SD NA NA

13 Neue Chemotherapie-Regime bei NEC: FOLFOX/ XELOX Autor Chemotherapie Pt. (n) PR (%) SD (%) TTP (mo) Bajetta et al. Cancer Chemother Pharmacol 2007 XELOX 130 mg Oxaliplatin iv mg/m²/d Capecitabine 27 (WD) 5 Bronchial 11 EPT 7 Intestinal 4 Andere 30 3/5 (60%) 3/11 (27%) 48 1/5 (20%) 5/11(45%) 7/7 (100%) (PD) Venook et al. ASCO 2008 Abstract FOLFOX-6 + Bevacizumab +/- Octreotid 12: 6 EPT 5 CT 1 PD WD= hoch differenziert; PD: schlecht differenziert, EPT= endokriner Pankreastumor, CT= carcinoid tumor 25 2/6 (33) 1/5 (20) 75 4/6 (67) 4/5 (80) 1/1 (100)

14 Zusammenfassung Angiogeneseinhibitoren sind in der Monotherapie limitiert wirksam (best responsestable disease) Höhere Remissionsraten in der Kombination mit Octreotid und bei Einsatz des MTKI Sorafenib (jedoch schlechte Verträglichkeit!) Metronomische Chemotherapie mit 5-FU in Kombination mit Octreotid vielversprechendes Konzept (auch bei Midgut-NET) Temozolomid ist wirksam bei pankreatischen und bronchialen NET Hohe Remissionsraten durch Temozolomid + Capecitabine bei NEC des Pankreas in der Erstlinientherapie (potentieller Stellenwert als first oder second line- Therapie; komparative Studie zu STZ+5-FU erforderlich) Capecitabine + Oxaliplatin: wirksam bei progredienten WD NEC nach Versagen von SSA; wirksam auch bei schlecht diff. NEC (Alternative zu Cisplatin/Etoposid?) FOLFOX + Bevacizumab vielversprechend bei progredienten NEC, unklar ob Bev. Effektivität erhöht; Studien an größeren Kollektiven erforderlich

15 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit