Rektumkarzinom - neue Substanzen in der (neo)adjuvanten Therapie

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1 Rektumkarzinom - neue Substanzen in der (neo)adjuvanten Therapie PD Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz III. Medizinische Klinik und Interdisziplinäres Tumorzentrum (ITM) Universitätsmedizin Mannheim Wo steht die (neo)adjuvante intensivierte Radiochemotherapie? Die ausgezeichneten Ergebnisse von Patienten, die nach einer neoadjuvanten Radiochemotherapie eine komplette pathologische Remission (pcr) zeigen, haben Studien angeregt, welche die Intensivierung der Radiochemotherapie mit 2-er bzw. 3-er Kombinationen untersuchen. Capirci et al. berichteten ausgezeichnete Langzeitergebnisse von 566 Patienten, die eine pcr erreicht hatten (Capirci et al. Int J Radiat Oncol 2008). Bei einem medianen Follow-up von etwa 47 Monaten zeigten diese Patienten 5-Jahre krankheitsfreies und bzw. Gesamt-Überleben von 85% bzw. 90%. Das krankheitsspezifische Überleben lag bei etwa 95%, und bei lediglich 1,6% der Patienten wurden Lokalrezidive beobachtet, Die neoadjuvante Radiochemotherapie mit 2-er Chemotherapie-Kombinationen (z.b. 5/FU Capecitabin + Oxaliplatin oder 5/FU Capecitabin + Irinotecan) zeigte in einer Vielzahl von Phase II-Studien pcr Raten in der Größenordnung von 20-25%. Auf der Jahrestagung der ASCO 2009 wurden zwei in diesem Zusammenhang wichtige Arbeiten aus Italien und Frankreich publiziert, in denen der Stellenwert von Oxaliplatin in der neoadjuvanten Radiochemotherapie in randomisierten Studien untersucht wurde. In der französischen Studie (Gerard J et al. J Clin Oncol 2009;18S:797S;LBA4007) wurden Patienten mit tastbaren T3/T4 Nx M0 Rektumkarzinomen randomisiert in einen Arm mit Capecitabin-basierter Radio-Monochemotherapie (Arm A: Radiotherapie 45Gy, Capecitabin 1600mg/m²/Tag) oder in den intensivierten Arm mit Oxaliplatin und Capecitabin-basierter Radiochemotherapie (Arm B: Radiotherapie 50Gy [25 x 2Gy!], Capecitabin 1600mg/m² Tage 1-5, Wdh. Tag 8, Oxaliplatin 50mg/m² wöchentlich). Die totale mesorektale Resektion war 6 Wochen nach Ende der Radiochemotherapie vorgesehen. Die postoperative Chemotherapie war nicht Gegenstand der Studie und den einzelnen Zentren überlassen. Primäres Zielkriterium war die pathologische Komplett-remissionsrate (pcr Rate bestimmt nach den Dworak-Kriterien). Ziel war es, die pcr Rate von 11% auf 20% zu steigern, wofür insgesamt 590 Patienten benötigt wurden. Das Rekrutierungsziel wurde in 33

2 Monaten erreicht. Die Patientencharakteristika waren gut balanciert. Die präoperative Toxizität war wie erwartet in Arm B höher (25 versus 11% all-grade Toxizität; p 0,001). Die Resektionsraten lagen mit 98 (ARM A) bzw. 99% (Arm B) jedoch gleich hoch. Die Rate an Sphinkter-erhaltenden Operationen war in beiden Armen gleich (Arm A 73%, Arm B 76%). Auch die Rate an postoperativen Todesfällen (60- Tagesmortalität) war mit 0,3% in beiden Armen identisch. Es zeigte sich im Arm B eine tendentiell niedrigere Rate an Patienten mit befallenem zirkumferentiellem Resektionsrand (7% versus 11%; p=0.21). Die Rate an pcr war jedoch im Arm B nur tendentiell erhöht (19% versus 14% in Arm A; p=0,11). In der italienischen Studie (Aschele C et al. J Clin Oncol 2009;18S:804S;CRA4008) wurden ebenfalls Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom (0 12 cm ab ano) im Stadium T3/T4 und/oder N+ M0 randomisiert in einen Arm mit einer 5-FUbasierten Radiochemotherapie (Arm A: Radiotherapie 50,4Gy, 5-FU 225mg/m²/Tag) oder in den intensivierten Arm mit Oxaliplatin und 5-FU Radiochemotherapie (Arm B: Radiotherapie 50,4Gy, 5-FU 225mg/²/Tag, Oxaliplatin 60mg/m² wöchentlich x 6). Die Resektion war 6-8 Wochen nach Ende der Radiochemotherapie vorgesehen. Die postoperative Chemotherapie war wie in der französischen Studie den einzelnen Zentren überlassen. Primäres Zielkriterium dieser Studie war die Überlebensrate. Die auf dem ASCO 2009 präsentierten Daten beziehen sich auf einen sekundären Endpunkt, die pcr Raten. Insgesamt wurden 747 Patienten aus 41 italienischen Zentren in 57 Monaten rekrutiert. Auch in dieser Studie waren die Patientencharakteristika gut balanciert. Die präoperative Toxizität war wiederum in Arm B höher (24 versus 8% all-grade Toxizität; p 0,001). 83% der Patienten in Arm B konnten mindestens 5 Zyklen Oxaliplatin erhalten. Die mediane Zeit bis zur Resektion betrug in beiden Armen etwa 7,5 Wochen. Was den sekundären Endpunkt, die pcr Raten anbetrifft, so fand sich in beiden Armen ein identischer Prozentsatz am pcr: Arm A: 16%, Arm B 16%. Auch die Anzahl an Nodal-negativen Patienten war nicht signifikant unterschiedlich (Arm A 70%, Arm B 68%). Bei der Operation fand sich im Arm B ein signifikant niedrigerer Prozentsatz an M+ - Patienten (3 versus 0,5%; p=0,014). Kann 5-Fluorouracil in der perioperativen Therapie durch orale Derivate ersetzt werden? Auf der ASCO Tagung 2009 wurde eine deutschen Studie vorgestellt, in der 5-FU mit Capecitabin in der perioperativen Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektum-

3 karzinoms (0-16cm ab ano; ct3/4 Nx oder ctx N+) verglichen wurde (Hofheinz R et al. J Clin Oncol 2009;18S:171S;4014). Diese Nicht-Unterlegenheitsstudie begann 2002 als adjuvante Studie, wurde nach Publikation der Ergebnisse der Deutschen Rektumkarzinomstudie jedoch um ein neoadjuvantes Stratum erweitert und erlaubte dann auch die Randomisierung von neoadjuvant zu behandelnden Patienten. Primäres Zielkriterium ist die 5-Jahresüberlebensrate. Präsentiert wurden Daten zur Toxizität, Therapiedurchführung und zu den Ansprechraten im neoadjuvanten Stratum. Verglichen wurden die Therapie mit insgesamt 6 Zyklen Capecitabin [Cape] (5 Zyklen à 2500mg/m² sowie ein Zyklus Radiochemotherapie [RCT] mit 50,4Gy in Kombination mit Cape 1650mg/m² [neoadjuvantes Stratum: RCT Resektion 5x Cape; adjuvantes Stratum: 2x Cape RCT 3 x Cape]) mit Standard 5-FU RCT Protokollen (4 Zyklen à 500mg/m² sowie ein Zyklus Radiochemotherapie [RCT] mit 50,4Gy in Kombination mit 5-FU [neoadjuvantes Stratum: RCT mit 5-FU c.i. Tage 1-5 und in einer Dosis von 1000mg/m²/Tag Resektion 4x 5-FU; adjuvantes Stratum: 2x 5-FU RCT mit 5-FU 225mg/m²/Tag c.i. 2 x 5-FU]. In die Studie wurden insgesamt 401 Patienten aufgenommen, von denen 392 auswertbar sind. Die Patientencharakteristika in der Gesamtpopulation und in den jeweiligen Strata sind gut balanciert. Wichtigste Befunde der Studie sind: (i) Beide Studienarme waren gut verträglich, im 5-FU-Arm fanden sich häufiger Leukopenien, während im Capecitabin-Arm mehr Hand-Fuß-Syndrome, Fatigue und während der Radiochemotherapie mehr Proktitiden und Diarrhöen auftraten. (ii) Im neoadjuvanten Stratum fanden sich im Capecitabin-Arm bei Operation signifikant mehr Patienten mit negativem Nodalstatus und tendentiell besseren ypt-stadien. (iii) Das präliminäre krankheitsfreie Überleben (DFS) im Capecitabin-Arm ist nichtunterlegen (3-Jahres-DFS Capecitabin 76,3%, 5-FU 64,5%). (iv) Nur etwa 60% der Patienten setzten nach der Resektion die adjuvante Chemotherapie fort. Welche Implikationen haben diese drei Studien für die PETACC-6 Studie? Zunächst zeigt die deutsche Studie, dass der Standardarm mit Capecitabin sinnvoll und richtig gewählt ist. Die Capecitabin-basierte Radiochemotherapie ist auch im multizentrischen Setting sicher durchführbar gewesen und das vorläufige 3-Jahres DFS im Capecitabin-Arm erscheint ermutigend. Die französischen und italienischen Studien legen nahe, dass frühe primäre Endpunkte wie die pcr Rate besonders in multizentrischen Studien wenig sinnvoll sind und dass basierend auf der pcr Rate keine Entscheidung für oder gegen ein Therapieregime getroffen werden sollte. Die PETACC-6 Studie unterscheidet sich im primären Endpunkt, dem DFS. Interessant

4 ist die Beobachtung aus der italienischen Studie, dass bei Operation weniger M+ Patienten im Oxaliplatin-Arm gefunden wurden ein erster Hinweis, dass Oxaliplatin auch neoadjuvant eingesetzt sinnvoll ist, wenngleich die Autoren der italienischen und französischen Studie folgern, dass Oxaliplatin kein guter Strahlensensitizer ist. Zweifellos ist die Akuttoxizität der neoadjuvanten Therapie mit Oxaliplatin höher als die 5-FU- oder Capecitabin-Monotherapie, die Operationsergebnisse und die perioperative Mortalität werden jedoch nicht negativ beeinflusst. Eine wichtige Aufgabe in der PETACC-6 Studie wird sein, die Rate an Patienten, die auch den adjuvanten Chemotherapie-Teil durchlaufen möglichst hoch zu halten. Aus der französischen und der deutschen Studie wird deutlich, dass dies in multizentrischen & multidisziplinären Studien problematisch ist. In beiden Studien wurden nur 60% der Patienten adjuvant weiterbehandelt. Erlauben die Daten zum Einsatz von Bevacizumab oder Cetuximab/Panitumumab in der neoadjuvanten Therapie des Rektumkarzinoms schon eine Aussage über ihren potentiellen Stellenwert? Die meisten Daten zu einer molekular gezielten Therapie liegen für Cetuximab- Kombinationen vor. Die bisher publizierten pcr Ergebnisse wenn auch aus Phase- II lagen lediglich in der Größenordnung von 10% und damit tendentiell sogar niedriger als die Ergebnisse identischer Regime ohne Cetuximab. Auch die auf der ASCO Tagung 2009 vorgestellten Daten führen diesen Trend fort. In einer österreichischen Studie zeigte von 31 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom, die mit einer Capecitabin und Cetuximab-basierten Radiochemotherapie behandelt wurden, kein Patient eine pcr (Eisterer W et al. J Clin Oncol 2009;18S:195S;4109). In einer italienischen Studie wurde die Kombination von Panitumumab mit 5-FU und Oxaliplatin und Radiotherapie untersucht (Pinto C et al J Clin Oncol 2009;18S:195S;4110). Die Autoren berichteten über eine sehr hohe Grad 3-4 Diarrhö-Rate von 35,7% bei 29 bislang auswertbaren Patienten. Effektivitätsdaten lagen indes noch nicht vor. Dies wirft die Frage nach der Validität der pcr als primären Endpunkt oder Surrogatparameter auf. Auf der anderen Seite kann ein bislang nicht erklärter antagonistischer Effekt der Radio- Chemo-Immuntherapie diskutiert bzw. vermutet werden. Insbesondere die Diarrhö- Rate ist in einigen Studien sehr hoch. Studien mit translationellem Begleitforschungsprogramm sind notwendig, insbesondere, um Subgruppen zu identifizieren, die von der Addition von anti-egfr Antikörpern profitieren.

5 Für Bevacizumab wurden auf der ASCO Tagung drei Studien berichtet. Nogue et al. (J Clin Oncol 2009;18S:193S;4100) behandelten 47 per MRI als high-risk definierte Patienten mit Rektumkarzinom zunächst mit vier Zyklen Induktionschemotherapie (Bevacizumab-XelOx), dann mit einer Radiochemotherapie (50,4 Gy in Kombination mit Capecitabin und Bevacizumab). Die Autoren berichteten über die Resektionen der ersten 35 Patienten. Die pcr Rate von 37% war beeindruckend hoch, die chirurgische Morbidität mit 7 Wundheilungsstörungen und 10 Re-Operationen aber beträchtlich. Des Weiteren wurden zwei behandlungsbezogene Todesfälle berichtet. Die Effektivitäts-Daten sind sicherlich sehr beeindruckend. Angesichts der geschilderten Toxizitäten muss aber von einem Einsatz dieses Regimes außerhalb von Studien abgeraten werden. Eine ähnliche Studie (Dipetrillo T et al. J Clin Oncol 2009;18S:194S;4105) mit einer auf einen Monat verkürzten Induktionstherapie (2 Zyklen Bevacizumab + FOLFOX6), gefolgt von einer Radiochemotherapie (50,4Gy, wöchentliches Oxaliplatin 40mg/m² & 5-FU 200mg/m²/Tag als Dauerinfusion) berichtete ebenfalls hohe pcr Raten (24% bei 25 Patienten). Die Diarrhö-Rate Grad 3-4 lag bei 44%, und auch in dieser Studie fanden sich bei 36% der Patienten Wundheilungsstörungen. Die Anzahl an Patienten, die einer Re-Operation benötigten wurde nicht angegeben. In einer dritten Studie wurde erstmals eine Kombination von zwei molekular-gezielten Substanzen (Bevacizumab und Erlotinib) mit einer konventionellen Radiochemotherapie (50,4 Gy plus 5-FU 225mg/m²/Tag) untersucht. Daten von 23 Patienten wurden berichtet. Auch in dieser Studie war eine beeindruckende pcr Rate von 37% (7 von 23 Patienten) nachzuweisen. Die Diarrhö-Rate Grad 3-4 lag bei 17%. Detaillierte chirurgische Komplikationsraten wurden nicht berichtet. Zusammenfassend erlauben die Daten der molekular-gezielten Therapien in Kombination mit einer neoadjuvanten Radiochemotherapie noch keine definitive Aussage über einen möglichen Stellenwert in dieser Therapiesituation. Während im Falle von Cetuximab insbesondere die niedrigen pcr Raten enttäuschten, sollten die bislang vorliegenden Daten zur chirurgischen Morbidität nach einer Bevacizumabbasierten Radiochemotherapie Anlass zur Vorsicht sein. Außerhalb von klinischen Studien sollten beide Antikörper nicht mit einer Radiochemotherapie kombiniert werden.