Differentialtherapie von neuroendokrinen Tumoren des Verdauungstraktes

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1 Differentialtherapie von neuroendokrinen Tumoren des Verdauungstraktes Prof. Tobias Lohmann Medizinische Klinik Städtisches Krankenhaus Dresden-Neustadt Akad. Lehrkrankenhaus der TU Dresden

2 Fallbeispiel 1 - Frau 45 Jahre seit Wochen/Monaten Bauchschmerzen und Diarrhoe (ohne Keimnachweis) - Abdomen-Röntgen: geringe Dünndarmspiegel - CT-Thorax: Tumorplatte im Dünndarmbereich - Explorative Laparotomie mit Dünndarmteilresektion eines Tumorkonvoluts, histol. Karzinoid (CgA+, SyP+, Ki-67<5%) - postoperativ sistiert Diarrhoe, im Octreoscan Lymphknoten- MET im Abdomen - SS-Analogon (SSA), bei Tumorprogress + peg. IFN (nicht vertragen) - Radionuklid 3x, jetzt stable disease unter SSA (Peritonealcarcinose?)

3 Neuroendokrine Tumoren/ Karzinoide Bronchien Pankreas (EPT) Magen Dünndarm Dickdarm Enddarm

4 Neuroendokrine Tumore Inzidenz: bis 10/100000/ Jahr * Ursprung: diffuse neuroendokrine Zellen Amin- und Peptidsynthese (APUD) funktionell aktiv/ inaktiv heterogen (Sitz, hormonelle Sekretion, Dignität, Wachstum) *NET-Register Deutschland/USA

5 Neuroendokrine Tumoren gut differenz. neuroendo- Tumor krines Tumor Ki67<5% + TNM-Klassifikation 2009 Karzinom Ki % Klassifikation nach WHO 2004 Gemischt exokrinendokrines Karzinom anaplastischer Ki67 >20%

6 Symptomatik funktionell aktiver NET (Karzinoid-Syndrom) Flush Durchfälle Asthmaanfälle Aber: Meiste NET funktionell inaktiv!

7 Klinische Verlaufsformen NET stationär undulierend langsam schnell 60-80%* progredient Prognosefaktoren? - Primum, Ausbreitung Tm/Metastasen bei Diagnose - Ki-67 u.a. Marker *Placeboarme PROMID- und RADIANT-Studien

8 Darstellung von NET-Lebermetastasen in Szintigraphie mit MIBG und Octreotide 123 I-MIBG - therapeutische Alternative! 111 In-Pentetreotide Aus Kaltsas End. Rev. 2004

9 Ga-DOTATOC-PET Pat. G.W. 73 Jahre Z.n. 2x Op 2005 Rest-Tumor Mesenterialwurzel, keine Beschwerden Szintigraphie CT Pat. Wiese Fusion Prof. Kotzerke Nuklearmedizin TU Dresden

10 Histologie Immunhistochemie Sprechen Sie mit Ihrem Pathologen! Synaptophysin Chromogranin A NSE Serotonin Gastrin, VIP Glukagon... Proliferationsmarker - Ki 67, PCNA

11 Sonderfall 1: NET bei MEN-1 Multiple endocrine neoplasia type 1: mind. 2 der 3 Haupt-MEN-1-Tumoren parathyroid (95%) pituitary (42%) - pancreatic (50%) + facial angiofibromas (85%), lipomas (30%), collagenomas (70%) (auch Thymus (16%)-, Bronchial (8%)-, Magen (5%)- Karzinoid) - oft multiple, z.t. große Pankreastumore mit langsamen Wachstum - radikale Operation?? Einzelfallentscheidung, oft konservativ Schussheim et al. TEM 2001 Brandi et al. JCEM 2001

12 Sonderfall 2: Mikrokarzinoidose bei Autoimmungastritis (autoimmun-polyglanduläres Syndrom) Pathophysiologie: chron. Stimulation der antralen G-Zellen fördert Hypergastrinämie und Wachstum der ECL-Zellen in Corpus-SH, Umwandlung in Dysplasie/Neoplasie - meist Zufallsbefunde bei Routinegastroskopie - gut diff. NET WHO Typ 1, Ki-67 <2% (relativ benigne) - Endosonographie, wenn <1 cm und geringe Tiefe: Mukosektomie - ca. halbjährliche, später jährliche Kontrollen endoskopisch - bei größeren Tumoren eher spärliche Resektion

13 Appendixkarzinoid - meist klein, Zufallsbefund bei Appendektomie, oft jüngere Frauen - wenn < 2cm, R0-Resektion, keine Klinik: ohne weitere Diagnostik oder Therapie - anderenfalls Hemikolektomie rechts

14 Zufallsbefund Karzinoid bei Notoperation (Ileus/Blutung) Fall 1 Wenn Notsituation überwunden Analyse präop. Diagnostik/ Anamnese (Hormonaktivität? Metastasen?) Primär Szintigraphie z.b. Ga-DOTATOC-PET, MIBG-Szinti Dann gezielt CT/MRT, Endosonographie u.a. (Endoskopie) Therapie: - ohne Klinik halbjährliche Kontrollen - bei Hormonproduktion SSA (evtl. + IFN), auch bei residual disease - Ki-67 > 20%: Chemotherapie Cisplatin/Etoposid (Moertel) - Radionuklidtherapie für residual disease (?) oder bei Progress

15 Zufallsbefund NET 2 59jähriger Mann, Aufnahme zur Entgiftung bei Alkoholabusus Punktion Lebermetastase: neuroendokrines Karzinom, Ki %

16 Lebermetastasen histologisch NET - Primum bekannt? Chemotherapie nur, wenn Primum im Pankreas oder Ki-67 >20%, ggf. Debulking-Op erwägen - wenn keine Hormonproduktion/keine Beschwerden Kontrolle in 3-6 Monaten (Sono/CT/MRT), Therapie bei Progress (*primär?) - wenn Progress, zunächst Biotherapie SSA/IFN - weitere Kontrolle ca. alle 6 Monate, wenn Progress ggf. Radionuklidtherapie (Chemotherapie?), Lokaltherapie mit Radiofrequenzablation, LITT, TACE, Alkohol (cave Karzinoidkrise!) *PROMID-Studie ASCO 2009, JCO 2010: progressionsfreie Zeit mehr als verdoppelt gegen Placebo!

17 Therapie Reduktion der Symptome (Diarrhoe, Flush, Bronchialobstr.) Prävention von Komplikationen (Karzinoidkrise, K.-Herzerkrankung) Inhibition des Tumorwachstums

18 Therapie: neuroendokrine Tumore Chemotherapie Radionuklidtherapie Diagnose Symptome Chirurgie Embolisation Biotherapie? Filiae Flush Diarrhoe Darmobstruktion Abdominalschmerzen Herz Tumorprogression Zeit

19 Operable Tumoren primär operieren! 39jährige Frau Wegen Bauchschmerzen CT: 2 cm großer TM Pankreaskorpus, Lunge 3,5 cm großer Tumor hilusnah Octreotidszintigraphie: beide Herde speichern stark MRT, Endosono, KM-Sono, Arteriographie sehr gut durchblutete Tumore (Angiome?) Verlauf 1. Op Pankreas: gut differenzierter neuroendokriner Tumor (2 Op s) 2. OP Lunge (Lobektomie): idem Histologie 3. Postop. CT, Szintigraphie kein Resttumor

20 Stuhlfrequenz/ Tag Symptomatische Therapie - Octreotid LAR versus Octreotid sc Sandostatin LAR 20 mg Sandostatin LAR 10 mg Sandostatin LAR 30 mg Sandostatin sc. 0 SCN B Rubin et al. J Clin Oncol, 1999 Zeit (Wochen)

21 CLARINET-Studie (Lanreotid) und PROMID- Studie (Octreotid) im Vergleich

22 Klinische Stabilisierung vor Therapie! 54jährige Patientin Z.n. Resektion Ileum-Karznoid mit Omentektomie (Ki 67 5%), Nachweis Peritonealkarzinose, Leber- und Lymphknotenmetastasen Postoperativ erheblich reduzierter Allgemeinzustand, massive Diarrhoe - Überweisung zur Chemotherapie Weiterer Verlauf Mit SSA Stabilisierung AZ, Reduktion Diarrhoe (hohe Dosen erforderlich z.b. LAR 30mg alle 10d!) Bisher 3x MIBG-Therapie Lebermetastasen, weitere Radionuklidtherapie geplant Stable disease in Bildgebung z.zt. Somatuline 120 mg alle 7-10d, darunter AZ gut, kaum Diarrhoe

23 Effekte der Biotherapie auf Tumorprogression Voll-/ Teilremission Stabil Progress Octreotid/Lanreotid ( µg/d bzw. LAR 20mg/Monat OCT) a) bei dok. Progress 0.5% 2.5% 44% 50% b) ohne dok. Progress 0% 8% 60% 32% Interferon a (mind. 3 Mio 3x/Woche bis 30 Mio IE/Woche) 0.6% 8% 66% 25% Zusammengestellt von Plöckinger/Wiedenmann 2004 z.vgl. Ansprechraten syst. Chemotherapie nicht besser (außer Pankreas NET) Nach Kvols et al. 2001

24 Chemotherapie bei NET - alter Hut? - Primär nur bei Ki-67 >20% oder Primum im Pankreas - Streptozotocin + Doxorubicin/5-FU (Pankreas) oder Etoposid/Cisplatin (Ki-67 >20%)

25 Neuroendokrine Tumore lokale Therapie: Chemoembolisation Alkoholinjektion Hochfrequenzthermotherapie Kryokoagulation

26 Stellenwert der Radionuklidtherapie? - fehlende Langzeitstudien! Y-90-DOTATOC, Lu-177-DOTATATE: - komplette Remission <3% - partielle Remission bis 35%, bis 70% zusätzlich stable disease - damit erste Ergebnisse etwas besser als Biotherapie, aber noch kleine Fallzahlen publiziert, kaum prospektive Studien, Progress vor Therapie nicht stringent dokumentiert Kwekkeboom et al. J Clin Oncol 2005: medianes Follow up 16 Monate Waldherr et al. Ann Oncol 2001 Valkema et al. Semin Nucl Med 2006 Baum et al. Onkologe 2004

27 Neue Therapieoptionen 1. Angioneseinhibitoren (Everolimus, Thalidomid) 2. Tyrosinkinaseinhibitoren (z.b. Sunitinib), mtor-inhibitor 3. Antikörper aus Hämatoonkologie z.b. Bevacizumab 4. SOM-230 (neues Somatostatinanalogon), Dopastatin (Chimäres Molekül SMS/DA) 5. Neue Chemotherapieprotokolle (Temozolomid/Capecitabin) 6. Neue Radionuklidverfahren

28 BIM-23A760 = Dopastatin und SOM-230 Binding Affinity Ki (nm) Compound hsstr1 hsstr2 hsstr3 hsstr4 hsstr5 hda D2 BIM-23A > Lanreotide NA Bromocriptine - NA Pergolide - NA SOM NA = no activity Potent SSTR2, modest SSTR5, potent DAD2

29 Zusammenfassung - meiste NET ohne Hormonproduktion, unspezifische Klinik - Diagnostik über Bildgebung, oft Zufallsbefund Pathologe! Therapie: wenn möglich primäre Op - ohne Progress/Klinik watch and wait oder Biotherapie (SSA) - Radionuklidtherapie bei Progress unter SSA (primär?) - Chemotherapie nur Primum Pankreas, Ki-67>20%, ultima ratio bei Progress (?) - neue Therapieoptionen in naher Zukunft - in Nachsorge individualisiertes Vorgehen!

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