deutsche gesellschaft für humangenetik e.v. Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens

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1 deutsche gesellschaft für humangenetik e.v. Indikationskriterien für genetische Diagnostik Bewertung der Validität und des klinischen Nutzens german society of human genetics Indikationskriterien für die Krankheit: Phenylketonurie (PKU) [PAH] 1. Allgemeine Angaben zum Verfasser Name und Adresse der Einrichtung: Name: Institut für Humangenetik Anschrift: Im Neuenheimer Feld 366 PLZ: Ort: Heidelberg Tel.: Fax: Internet: Ad hoc-kommission Indikationskriterien für genetische Diagnostik Vorsitzender der Kommission Prof. Dr. med. Jörg Schmidtke, Institut für Humangenetik Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str Hannover Tel (0) Fax 0049 (0) schmidtke.joerg@mh-hannover.de Mitglieder der Kommission Prof. Dr. med. Gabriele Gillessen-Kaesbach Prof. Dr. med. Tiemo Grimm Prof. Dr. med. André Reis Prof. Dr. med. Eberhard Schwinger Prof. Dr. med. Peter Wieacker Prof. Dr. med. Klaus Zerres Prof. Dr. med. Johannes Zschocke Leiter der Einrichtung: Name: Prof. Dr.med. Claus R. Bartram Telefon: Fax: cr_bartram@med.uni-heidelberg.de Diese Indikationskriterien wurden entwickelt von/am: Name: Prof. Dr. Dr. med. Johannes Zschocke Telefon: Fax: johannes.zschocke@med.uni-heidelberg.de Datum: Diese Indikationskriterien wurden validiert von/am: Name: Dr. rer. nat. Thomas Haverkamp Telefon: Fax: haverkamp@labmed.de Datum: Vorstand im Sinne des 26 BGB Prof. Dr. med. André Reis, Erlangen Prof. Dr. med. Olaf Riess, Tübingen Prof. Dr. med. Evelin Schröck, Dresden Geschäftsstelle Dipl.-Soz. Christine Scholz Inselkammerstr München-Unterhaching Tel (0) Fax 0049 (0) organisation@gfhev.de gfh Bankverbindung Postbank München Konto BLZ IBAN DE BIC PBNK DEFF Vereinsregister München VR Freigegeben durch die Ad hoc-kommission Indikationskriterien für Gendiagnostik der GfH Datum: Aktualisiert von Datum:

2 2. Angaben zur Krankheit und Herangehensweise 2.1 Name der Krankheit (ggf. Synonyme): Phenylketonurie 2.2 OMIM# der Krankheit: Name des/der untersuchten Gen/e oder Bezeichnung des/der untersuchten DNA- oder Chromosomensegments/segmente: PAH 2.4 OMIM# des Gens/der Gene: Angaben zum Mutationsspektrum Mehr als 500 verschiedene Mutationen sind bekannt, mehrheitlich Punktmutationen (Missense, Nonsense, Spleiß) aber auch kleinere Deletionen und Duplikationen. Große Deletionen und genomische Rearrangements sind selten (Allelfrequenz ca. 1 %), selten lässt sich keine Mutation nachweisen. 2.6 Angaben zur Untersuchungsmethode Mutationsnachweis im Wesentlichen durch Sequenzierung, ggf. vorgeschaltete PCR-basierte Mutations-Scanningmethode (z.b. DGGE kostengünstig bei zuverlässigem Mutationsnachweis). Eine genomische Quantifizierung ist nicht routinemäßig indiziert. 2.7 Angaben zum analytischen Validierungsverfahren (Ermittlung der Testrichtigkeit) Kombination von Mutations-Scanning und Sequenzierung; Internationaler Ringversuch (EMQN); ggf. Heterozygoten diagnotik bei den Eltern. 2.8 Geschätzte Häufigkeit der Krankheit in Deutschland: (Häufigkeitsangabe als Inzidenz bei Geburt ("Geburtsprävalenz") und/oder Prävalenz in der Bevölkerung) 1: Falls die Prävalenz der Krankheit in bestimmten Bevölkerungsgruppen, aus der zu untersuchende Personen stammen, hiervon abweichen, Prävalenz und Bevölkerungsgruppe hier beispielhaft angeben: 2.10 In welchem "Setting" soll die Diagnostik zur Anwendung kommen? ja nein A. (Differential)diagnostik B. Prädiktive Diagnostik C. Risikoermittlung bei Angehörigen D. Pränatal Ggf. Kommentar: Die Diagnose der PKU erfolgt primär biochemisch, eine molekulargenetische Diagnostik ist für eine gute Behandlung nicht unbedingt notwendig. Im Einzelfall (z.b. problematischer Diäteinstellung oder grenzwertig erhöhten Phenylalaninspiegeln im Blut) kann die Kenntnis der Mutationen klinisch hilfreich sein. Es besteht eine gute Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp, die Schwere des Phenylalanin-Hydroxylasemangels lässt sich also aus der Kenntnis der beiden Mutationen vorhersagen. Gelegentlich ist der Nachweis von Mutationen im PAH-Gen in der Differenzialdiagnostik einer Hyperphenylalaninämie von Nutzen. Eine Heterozygotendiagnostik bei entsprechender Risikokonstellation ist aufgrund der hohen Sensitivität der Analytik möglich.

3 3. Testcharakteristika 3.1 Analytische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp vorhanden ist) >96-98 % 3.2 Analytische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn der gesuchte Genotyp nicht vorhanden ist) ca. 100 % 3.3 Klinische Sensitivität (Anteil positiver Testergebnisse, wenn die Krankheit vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Sensitivität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann. >96-98 % 3.4 Klinische Spezifität (Anteil negativer Testergebnisse, wenn die Krankheit nicht vorhanden ist) Die Angabe der klinischen Spezifität kann bei bestimmten Erkrankungen von variablen Faktoren wie Alter oder Familienanamnese abhängig sein. In diesen Fällen ist eine allgemeine Stellungnahme erbeten, auch wenn eine Quantifizierung nur in Abhängigkeit von der individuellen Situation abgeschätzt werden kann. ca. 100 % 3.5 Positiv klinisch prädiktiver Wert (Lebenszeitrisiko für das Auftreten der Krankheit, wenn der Test positiv ist). ca. 100 % 3.6 Negativ klinisch prädiktiver Wert (Wahrscheinlichkeit die Krankheit nicht zu entwickeln, wenn der Test negativ ist). Gehen Sie hier bitte von einem familiär bedingt erhöhten Risiko für ein nicht betroffenes Individuum aus. Es sind hier sind ggf. allelische und Locus- Heterogenität zu berücksichtigen. Indexfall in der Familie wurde vorab untersucht: Nahe 100%, falls bereits zwei typische Mutationen beim Indexpatienten nachweisbar waren. Indexfall in der Familie wurde vorab nicht untersucht: cave: 2% BH4-Defizienzen mit abweichender Genetik (OMIM: , , )

4 4. Klinischer Nutzen 4.1 (Differential)diagnose: Die untersuchte Person ist klinisch betroffen (Zu beantworten wenn in 2.10 "A" angekreuzt wurde) Kann eine Diagnosesicherung anders als durch genetische Untersuchungen erfolgen? Nein. (weiter mit 4.1.4) Ja, klinisch. bildgebend. endoskopisch. biochemisch. elektrophysiologisch. auf andere Weise (bitte beschreiben) Wie ist die Belastung alternativer Diagnosemethoden für den Patienten zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) sehr gering; Neugeborenenscreening Wie ist die Wirtschaftlichkeit alternativer Diagnosemethoden für den Kostenträger zu bewerten? (Beschreibung in Stichworten) Die Diagnose der PKU erfolgt primär biochemisch. Gelegentlich ist der Nachweis von Mutationen im PAH-Gen in der Differenzialdiagnostik einer Hyperphenylalaninämie von Nutzen Wird die Art der Behandlung des Krankheitsfalls durch die genetische Diagnostik beeinflusst? Nein. Ja. Therapie (bitte beschreiben) Die Kenntnis der Mutationen ist für eine gute Behandlung nicht unbedingt notwendig. Die Therapie richtet sich primär nach den biochemischen Befunden. Im Einzelfall (z.b. problematischer Diäteinstellung oder grenzwertig erhöhten Phenylalaninspiegeln im Blut) kann die Kenntnis der Mutationen klinisch hilfreich sein. Schwankende Phenylalaninwerte sind beispielsweise bei klassischer (schwerer) PKU nur schwer vermeidbar, bei milden Formen der PKU (mit PAH-Restaktivität) dagegen in der Regel auf mangelnde Compliance zurückzuführen. Bei Kenntnis der Mutationen kann der Stoffwechselspezialist hier gezielt intervenieren. Es ist nicht auszuschließen, dass für die Behandlung einer PKU mit Tetrahydrobiopterin (BH4) die Kenntnis des Genotyps von Nutzen ist, dies ist aber noch nicht adäquat evaluiert. Der Mutationsnachweis in PAH schließt auch ein Vorliegen einer atypischen und klinisch anders zu behandelnden PKU (OMIM: , , ) aus und schafft frühzeitige Klarheit für Eltern und Arzt. Prognose (bitte beschreiben) Es besteht eine gute Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp, die Schwere des Phenylalanin- Hydroxylasemangels lässt sich also aus der Kenntnis der beiden Mutationen vorhersagen. Bei grenzwertig erhöhten Phenylalaninspiegeln kann sich aus der Kenntnis des Genotyps ggf. ableiten lassen, ob zu einem späteren Zeitpunkt eine Diätbehandlung notwendig sein wird oder nicht. Management (bitte beschreiben)

5 4.2 Prädiktives Setting: Untersuchte Person ist frei von spezifischen Symptomen, trägt aber ein familiär bedingtes erhöhtes Risiko (Zu beantworten wenn in 2.10 "B" angekreuzt wurde) Werden Lebensführung und Prävention durch das Ergebnis einer genetischen Diagnostik beeinflusst? Bei positivem Testergebnis: (bitte beschreiben) Bei negativem Testergebnis: (bitte beschreiben) Welche Optionen im Hinblick auf Lebensführung und Prävention stehen der Risikoperson offen, wenn keine genetische Diagnostik erfolgt? (bitte beschreiben) 4.3 Ermittelung genetischer Risiken bei Angehörigen (bitte jeweils begründen) (Zu beantworten wenn in 2.10 "C" angekreuzt wurde) Klärt das Testergebnis beim Indexpatienten die genetische Situation in der Familie? Eine Heterozygotendiagnostik bei entsprechender Risikokonstellation (z.b. Partner mit PKU) ist biochemisch nicht möglich, kann aber aufgrund der hohen Sensitivität der Analytik molekulargenetisch durchgeführt werden. Liegen bei einem betroffenen Kind zwei unterschiedliche Mutationen vor, ist in der Regel von einer compound Heterozygotie der Mutationen auszugehen. Eine unkorrekte genetische Beratung würde ohne weitere Prüfung der elterlichen Allele bei den seltenen de novo Mutationen resultieren. Ggf. wäre auch bei den Eltern biochemisch noch eine milde HPA und somit eine unerkannte zweite Mutation auszuschließen. Schließlich lässt sich bei scheinbarer Homozygotie für eine Mutation beim Kind das Vorliegen einer größeren Deletion auf einem Allel (entsprechend einer Hemizygotie für die Mutation) ausschließen Kann eine genetische Diagnostik beim Indexpatienten genetische oder andere Untersuchungen bei Familienangehörigen ersparen? Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine prädiktive Diagnostik bei Angehörigen? 4.4 Pränataldiagnostik (Zu beantworten wenn in 2.10 "D" angekreuzt wurde) Ermöglicht ein positives Testergebnis beim Indexpatienten eine vorgeburtliche Diagnostik? Ja, dies ist aber in der Regel nicht indiziert.

6 5. Ggf. weitere Konsequenzen aus der genetischen Diagnostik. Gehen Sie davon aus, dass sich aus dem Ergebnis einer möglichen genetischen Diagnostik keine unmittelbaren medizinischen Konsequenzen ergeben. Gibt es Evidenz, dass eine durchgeführte genetische Diagnostik gleichwohl einen Nutzen für den Patienten und Angehörige darstellen kann? (bitte beschreiben) Vielen Eltern erleichtert die Kenntnis der krankheitsauslösenden Mutationen bei ihrem Kind mit PKU den Umgang mit der chronisch belastenden Krankheit. Die Konkretisierung der Krankheitsursache über die genetische Veränderung und die oft mögliche historische Einordnung der nachgewiesenen Mutation (der regionale und zeitliche Ursprung vieler Mutationen ist bekannt) wird von manchen Eltern als positiv und hilfreich für die Akzeptanz der Krankheit erlebt.