Serum- und Stuhlmarker hilfreich für Diagnose und Prognose?

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Philipp Richter
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1 KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I Serum- und Stuhlmarker hilfreich für Diagnose und Prognose? F. Klebl

2 Stuhlmarker Produkte neutrophiler Granulozyten Calprotectin Lactoferrin S100A12 PMN-Elastase u.a. PathoPic Andere M2-Pyruvatkinase Alpha1-Antitrypsin Humane DNA

3 Stuhlmarker: CED vs. Reizdarmsyndrom (RDS) / Gesunde Schoepfer et al. 42 Gesunde, 30 RDS, 28 CU, 36 MC Langhorst et al. 54 RDS, 42 CU, 43 MC Korrekte Zuordnung Lactoferrin ELISA 90% Calprotectin 89% Lactoferrin Latex-Aggl. 78% CRP 73% Korrekte Zuordnung Lactoferrin 80% Calprotectin 80% PMN-Elastase 74% CRP 64% Leukozyten im Blut 63% ASCA + (MC) 55% panca+/asca- (CU) 49% Schoepfer, Inflamm Bowel Dis 2008; Langhorst, Am J Gastroenterol 2008

4 Stuhlmarker CED vs. Nicht-CED Andere Gastroenteritis-Formen: Lactoferrin / Calprotectin: Genauigkeit der Differenzierung CED vs. Nicht-CED: 43 50% (n= 18 bis 41) Kolorektales Karzinom: Lactoferrin-positiv: ca. 50% der Patienten Calprotectin ebenfalls erhöht Verwandte 1. Grades von CED-Patienten: Höhere Calprotectinkonzentrationen als Gesunde, niedrigere als CED-Patienten Schoepfer, Dis Colon Rectum 2007; Dai, Scand J Gastroenterol 2007; Hirata, World J Gastroenterol 2007; Costa, Dig Liver Dis 2003; Thjodleifsson, Gastroenterology 2003; Saitoh, Intern Med 2000

5 Stuhlmarker: Aktivität vs. Remission Assoziation mit der endoskopisch detektierbaren Entzündung Positiver Vorhersagewert M. Crohn (n=77) Sipponen et al. Negativer Vorhersagewert Colitis ulcerosa (n=42) Langhorst et al. Positiver Vorhersagewert Negativer Vorhersagewert Lactoferrin 94% 59% 83% 83% Calprotectin 94% 61% 85% 69% CDAI >150 bzw. CAI >5 91% 40% 89% 54% CRP >5 mg/l 91% 48% 100% 68% Sipponen, Inflamm Bowel Dis 2008, Langhorst, Am J Gastroenterol 2008

6 Calprotectin: Prädiktion von Schüben 38 MC und 41 CU-Patienten in Remission, follow-up 12 Monate Schub 220,1 µg/g (95%CI ) MC >150 µg/g n.s. Kein Schub 220,5 µg/g (95% ) 2fache Risikoerhöhung CU Schub Kein Schub 220,6 µg/g (95% CI ) 67,0 µg/g (95% CI ) p< fache Risikoerhöhung Costa, Gut 2005

7 Serummarker Entzündungsmarker BSG CRP Leukozytenzahl IL-6 u.v.a.m ASCA Antikörper panca Anti-Becherzell-AK PAB (Antikörper gegen exokrines Pankreas) ASCA Anti-OmpC Anti-I2 Anti-Flagellin AMCA, ALCA, ACCA, Anti-C, Anti-L u.v.a.m. Assoziation: CU MC

8 CRP Unspezifischer Marker Erhöhung bei unbehandeltem, aktivem MC, bei aktiver CU bei 50-60% der Pat. Korrelation mit der entzündlichen Aktivität Aber: Überlappung zwischen geringer, mäßiger und schwerer Entzündung Bessere Korrelation bei MC als bei CU In Kombination mit der Stuhlfrequenz Indikator für ein Therapieversagen bei schwerer CU Hohe Placeboansprechrate bei MC-Patienten mit normalem CRP Vermeire, Gut 2006; Fagan, Eur J Clin Invest 1982; Solem, Inflamm Bowel Dis 2005

9 Serummarker: Vorhersage von Schüben bei MC Getestet: Blutbild, CRP, BSG, α1-antitrypsin, Orosomucoid 71 Pat. mit MC in Remission Follow-up: Monate Schub 38 Pat. (CDAI >150 mit Anstieg um 100 Pkt.) Kein Schub 33 Pat. Prädiktoren: CRP >20 mg/l BSG >15 mm/h OR 8.0 (95%-CI ) Sensitivität: 89%, Spezifität 43% Negativer Vorhersagewert: 97% Consigny, Gastroenterology 2001

10 Diagnosestellung: ASCA und panca Meta-Analyse von 60 Studien CU: n=3841; MC: n=4019; Kontrollen: n=3748 CED versus Nicht-CED Sensitivität Spezifität Likelihood ratio ASCA + oder panca % 92.6% 8.8 MC ASCA +/panca - 55% 93% 6.5 CU panca % 88.5% 4.5 panca +/ASCA % 94.3% 7.5 Reese, Am J Gastroenterol 2006

11 ASCA und panca bei unklassifizierter chronisch entzündlicher Darmerkrankung 6 Jahre 97 Pat. mit unkl. CED 17 MC, 14 CU, 66 unkl. CED ( J.) % ASCA+/pANCA- für CD: Pos. Vorhersagewert 80% ASCA +/ panca - ASCA +/ panca + ASCA -/ panca + ASCA -/ panca - MC CU unkl. CED ASCA-/pANCA+ für UC: Pos. Vorhersagewert 64% Joosens, Gastroenterology 2002

12 Antikörper Probleme ASCA Vermehrt positiv auch bei anderen Patienten mit intestinaler Barrierestörung: z.b. intestinaler Tuberkulose (ca. 46%), Zöliakie Gehäuft detektierbar bei Verwandten 1. Grades von MC- Patienten panca Vermehrt nachweisbar bei anderen Erkrankungen: z.b. Vaskulitiden, kollagene Colitis Andere Antikörper Dünnere Datenlage, daher bisher keine Routine Seibold, Scand J Gastroenterol 2001; Damoiseaux, J Clin Immunol 2002; Desplat-Jégo, World J Gastroenterol 2007; Makharia, Dig Dis Sci 2006; Reese, Am J Gastroenterol 2006

13 Serummarker Assoziation mit Verläufen beim Morbus Crohn n=142 ASCA, Anti-OmpC, Anti-I2 3 AK pos. vs. 0 AK pos. OR 95% - CI Dünndarmbefall Dickdarmbefall Progredienz des Erkrankungstyps Penetrierende Erkrankung Stenosierende Erkrankung Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs Arnott, Am J Gastroenterol 2004

14 Stuhlmarker - Zusammenfassung Calprotectin und Lactoferrin Assoziation mit entzündlicher Aktivität gute Suchtests v.a. bei Kindern mit chronischen abdominellen Beschwerden Gute Abgrenzung zum Reizdarmsyndrom und Gesunden, jedoch keine Spezifität für CED Keine Differenzierung zwischen MC und CU Prädiktion von Schüben scheinbar v.a. bei CU möglich Keine Daten zur Prädiktion von CED-Verläufen Andere Stuhlmarker Schlechter evaluiert, daher bisher keine Indikation zur Bestimmung in der täglichen Praxis

15 Serummarker - Zusammenfassung Entzündungsparameter CRP assoziiert mit entzündlicher Aktivität, v.a. bei M. Crohn Serummarker den Stuhlmarkern eher unterlegen Antikörper Bestimmung kann hilfreich sein bei CED unklarer Zuordnung panca nach wie vor der beste AK bei Colitis ulcerosa, ASCA der beste bei Morbus Crohn ASCA und andere AK nicht spezifisch für M. Crohn, vorhanden bei intestinaler Barrierestörung ASCA u.a. bei M. Crohn assoziiert mit Dünndarmbefall und Komplikationen, Datenlage zur Vorhersage ungenügend

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