Angeborene Stoffwechselerkrankungen: Seltene Ursache häufiger Symptome. A.M. Das, Pädiatrische Stoffwechselmedizin

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1 Angeborene Stoffwechselerkrankungen: Seltene Ursache häufiger Symptome A.M. Das, Pädiatrische Stoffwechselmedizin

2 Stoffwechsel Substrat A Substrat B Produkt A Produkt B Enzym Transporter Substrat A Substrat B Substrat B Substrat C

3 Angeborene Stoffwechselerkrankungen jeder 500. Mensch betroffen über 700 verschiedene Stoffwechselerkrankungen jede einzelne Stoffwechselstörung ist selten

4 Angeborene Stoffwechselerkrankungen Substrat A Substrat B Produkt A Produkt B Enzym Transporter Substrat A Substrat B Substrat B Substrat C

5 Angeborene Stoffwechselerkrankungen Speichererkrankungen : In der Regel chronischer Verlauf, Ausnahme: M. Niemann-Pick Typ C: neonatales Leberversagen Transporter Substrat A Substrat B Substrat B Substrat C

6 Angeborene Stoffwechselerkrankungen Substrat A Substrat B Produkt A Enzym Intoxikationstyp : Vergiftung durch Katabolie Energiestoffwechselstörung : Zellulärer Energiemangel als Multisystemerkrankung ( Mitochondriopathie, Atmungskettendefekt ) Produkt B

7 Prof. R. Guthrie ( ) 1961: Guthrietest Ab Anfang 1970er Jahre in Deutschland

8 Tandem-MS

9 Angeborene Stoffwechselerkrankungen: Zielkrankheiten des Screenings (ab 2005) klassisches Screening ab Anfang 1970er Jahre Biotinidase-Mangel Klassische Galaktosämie Aminoazidopathien: PKU, MSUD Fettsäureoxidationsstörungen: MCAD-, LCHAD, VLCAD-Mangel Carnitinzyklusdefekte: CPT I-, CPT II-, Translokase- Mangel Organoazidurien: GA I (Glutarazidurie), IVA (Isovalerianazidämie)

10 Angeborene Stoffwechselerkrankungen Klinische Manifestation: bei schweren Enzymdefekten Symptome im Kindesalter bei milden Enzymdefekten Symptome z.t. erst im Erwachsenenalter (z.b. bei Infekt, Entbindung, Militärdienst)

11 KATABOLIE & akute SW-KRISE Kalorienzufuhr über Nahrung Körpereigene Reserven AS + FS + KH Toxische Metabolite

12 Angeborene Stoffwechselerkrankungen z.t. spezifische Symptome häufig unspezifische Symptome

13 THERAPIEPRINZIPIEN Substratreduktion diätetisch medikamentös Kofaktoren/Vitamine (z.b. Biotin) Enzymersatztherapie Transplantation Knochenmark Leber/Leberzellen

14 Klinische Vignetten

15 Haut & Auge

16 Augenanomalie bei M. Fabry Streifenförmige Hornhauttrübung (Cornea verticillata): fast pathognomonisch! Beidseitige hintere Linsentrübung (Fabry Katarakt) Lidödeme Verminderte Tränenflüssigkeit 16

17 Angiokeratome bei M. Fabry Schmerzen Kardiomyopathie Gastrointestinale Probleme Hyohydrosis Schwerhörigkeit Schlaganfall 17

18

19

20 Alkaptonurie

21 ALKAPTONURIE Tyrosin Tyrosin-Transaminase p-oh-phenylpyruvat p-oh-phenyllactat p-oh-phenylpyruvat-dioxygenase NTBC Homogentisinsäure Homogentisinsäure-deoxygenase Maleylacetoacetat Maleylacetoacetase Fumaryl-acetoacetase Fumarylacetoacetat Fumarsäure + Acetoacetat

22 V.a. Alkaptonurie Diagnostik: Organische Säuren im Urin: Homogentisinsäure stark erhöht Typischer Verlauf: Gelenkdegeneration im mittleren Erwachsenenalter

23 Dicker Bauch mit vergrößerten Organen (Leber/Milz/Nieren)

24 Lysosomale Speichererkrankung 24

25 Lysosomale Speichererkrankung 25

26 Glykogen Speichererkrankung Typ III Biochemischer Defekt: Amylo 1,6 glucosidase (debranching enzyme) Klinik: Lebervergrößerung, Unterzuckerung, Myopathie, hypertrophe Kardiomyopathie Therapie: Symptomatisch

27 Glykogen Nichtreduzierendes Ende Branch point Reduzierendes Ende

28 Schlaganfall/Herzinfarkt

29 Schlaganfall/Herzinfarkt Metabolische Ursachen: Lipidstoffwechselstörung: Hypercholesterinämie Homocystinurie Energiesrtoffwechselstörung M. Fabry

30 Gefäßanomalien bei M. Fabry Geschlängelte Blutgefäße 30

31 Gefäßveränderungen

32 Veränderungen der weißen Substanz

33 Kommerzielle Produktion von therapeutischem Enzym aus Zellkulturen Start-Kultur Produktions-Bioreaktor Endprodukt Prozessierung/Reinigung

34 Entwicklungsverzögerung

35 Ursachen für Entwicklungsverzögerung Aus: Engbers HM et. al Ann Neurol 2008 (477 Pat. untersucht)

36 Koma

37 Manifestation einer Fettsäureoxidationsstörung im Erwachsenenalter 1 Bruder gestorben mit 17 (VLCAD-Defekt?) mit 12 J Mononukleose Enzephalitis (?) mit 29 J schwerste Muskelkrämpfe 2 x stationär Uni.-Neurologie 32 J, 2 Kinder 5 und 9 J mit 32 J Darminfektion schwerste Stoffwechselentgleisung Notaufnahme in tiefem Coma Tracheotomie Reanimation, Dialyse, 2 Wochen Intensivstation

38 Fettsäureoxidationsstörung 1. Energiemangel (Muskel, Myocard) 2. Hypoketotische Unterzuckerung 3. Anstau toxischer (lipophiler) Metabolite (ZNS-Symptome wie Koma, Krampfanfall, Rhythmusstörung)

39 KATABOLISMUS Kalorien über Nahrung (Infekt) Endogene Reserven im Körper AS + FS + KH Toxische Metabolite

40 Wann sollte ich an eine SW-Erkrankung denken? Klinische Symptome/Vorgeschichte: Sepsis ohne Infektparameter Enzephalopathie unklarer Genese (Koma, Epilepsie) krisenhafter Verlauf akutes Leberversagen/Hepatopathie unklarer Genese Cardiomyopathie unklarer Genese Multisystemerkrankung auffällige Ernährungsanamnese (kein Eiweiß, Obst etc.) auffälliger Körpergeruch Hyperventilation spezifische klinische Symptome

41 Wann sollte ich an eine SW-Erkrankung denken? Laborbefunde: Hypoglykämie metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke metabolische Alkalose niedriger Harnstoff Hyperammonämie Laktazidose (nicht erklärt durch Hypoxie/Ischämie)

42 Angeborene Stoffwechselerkrankungen Hinweise: Anamnese Spezifische klinische Symptome Spezifische Laborbefunde

43 Labordiagnostik Stoffwechselerkrankungen Blut Aminosäuren Laktat/Pyruvat Ketonkörper Acylcarnitine Homocystein Orotsäure Guanidinoacetat Oxysterole Sterolmetabolite Cystin/Leukozyten Oxalsäure Urin Aminosäuren organische Säuren Purine/Pyrimidine Oligosaccharide/ Mucopolysaccharide Oxalsäure Liquor Aminosäuren Laktat Neurotransmitter

44 Take Home Message Erstmanifestation von angeborenen Stoffwechselerkrankungen auch im Erwachsenenalter möglich Hungerzustand als Auslöser häufig unspezifische Symptome (erst einmal häufige Erkrankungen ausschließen!) Hinweise: Vorgeschichte, Klinische Symptome, Labor ggfs. Kontaktaufnahme mit Stoffwechselzentrum (Diagnostik/Therapie) für Erwachsene/Kinder

45 Zentrum für Seltene Erkrankungen MHH

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