Spezielle Immunologie II

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1 Immunisierung/Impfung Spezielle Erkrankung Todesfälle pro Jahr Atemwegsinfekte Immunologie II AIDS Durchfallerkrankungen Tuberkulose Kirsten Gehlhar Malaria Masern Schlafkrankheit Tetanus World Health Report Edward Jenner ( ) Pockenschutz- Impfung mit Kuhpocken 1796 Grundsätzliche unterscheidet man: Gezielte Beeinflussung des Immunsystems: Immunisierungen (aktiv, passiv, Impfstoffe) Immunreaktionen in Abwesenheit von Infektionen: Autoimmunerkrankungen Transplantationen Therapie von immunologische Erkrankungen 1) Passive Immunisierung: Es werden Antikörper (aus immunisierten Tieren) gegen ein Antigen injiziert. Nachteile: kein Langzeitschutz, regelmäßige Wiederholung, Wahrscheinlichkeit Spezies-spez. Ak zu bilden) 2) Aktive Immunisierung: Abgeschwächte (attenuierte) oder abgetötete Erreger werden injiziert, die einen schwachen Krankheitsverlauf und eine Immunreaktion hervorrufen. Es werden Gedächtniszellen etabliert (Langzeitschutz).

2 Anforderungen an einen Impfstoff I Zur Immunisierung gegen extrazelluläre Antigene müssen T-Helfer-Zellen aktiviert werden, die B-Zellen zur Antikörperproduktion stimulieren. APC Ag-Präsentation Th2 Aktivierung B AK-Produktion Zur Immunisierung gegen intrazelluläre Antigene müssen zytotoxische T-Zellen aktiviert werden. APC Ag-Präsentation Th1 Aktivierung Tc Lyse von Zielzellen Anforderungen an einen Impfstoff II Zum Schutz vor Toxinen (und manchen intrazellulären Erregern) müssen bereits zu Beginn der Erkrankung Antikörper vorliegen, um eine wirksame Abwehr zu ermöglichen. Gewünscht ist ein besonderer Schutz an der Eintrittsstelle des Pathogens (oft: Schleimhäute Aktivierung von IgA- Antikörpern). T-Zellen und Antikörper müssen sich gegen die richtigen Erkennungsstellen richten. Sicherheit (geringe Nebenwirkungen), Erzeugung langlebiger Gedächtniszellen, Impfschutz bei einem hohen Prozentsatz der Geimpften, günstiger Preis. Strategien zur Entwicklung wirksamer Impfstoffe I Strategien zur Entwicklung wirksamer Impfstoffe II 1) Konjugatimpfstoffe erleichtern die Kooperation zwischen B- und T-Zellen 2) Adjuvantien erhöhen die Immunogenität von Impfstoffen 3) Attenuierung von Viren erhöht die Sicherheit von Lebendimpfstoffen 4) Synthetische Peptide können eine schützende Immunantwort hervorrufen 1) Konjugatimpfstoffe erleichtern die Kooperation zwischen B- und T-Zellen Wichtig für Thymus-unabhängige Antigene, wie z.b. gekapselte Bakterien: Meningokokken, Pneumokokken mit Polysaccharidkapseln 5) Der Weg der Impfung kann für die Wirkung entscheidend sein 6) DNA Vakzination

3 Aktivierung von B-Zellen III Thymus-unabhängige Aktivierung II Aktivierung von B-Zellen IV Thymus-unabhängige Aktivierung TI-2 Beide Signale stammen von Polysaccharid-Antigenen (z.b.kapseln) 1) Antigenrezeptor 2) Keine Co-Stimulation Aktivierung von B-Zellen V Strategien zur Entwicklung wirksamer Impfstoffe III 2) Adjuvantien erhöhen die Immunogenität von Impfstoffen: 1. Signal 2. Signal Aluminiumsalze (polyvalente Bindung an Proteine) Pertussistoxin (Keuchhusten) Zellwandbestandteile von Mycobakterien Gabe von Cytokinen (IL-12, verstärkt IgG-Produktion)

4 Strategien zur Entwicklung wirksamer Impfstoffe IV 3) Attenuierung von Viren erhöht die Sicherheit von Lebendimpfstoffen Strategien zur Entwicklung wirksamer Impfstoffe V 3) Attenuierung von Viren erhöht die Sicherheit von Lebendimpfstoffen Heute: gezielte Veränderung durch Gentechnologie (Anwendung auch im Fall von Bakterien) Risiko: Rückmutation, immunschwache Patienten Heute: gezielte Veränderung durch Gentechnologie Strategien zur Entwicklung wirksamer Impfstoffe VI Strategien zur Entwicklung wirksamer Impfstoffe VII 4) Synthetische Peptide können eine schützende Immunantwort hervorrufen (Einschleusung mit Hilfe von Trägerlipiden ISCOMS = immune stimulatory complexes) 5) Der Weg der Impfung kann für die Wirkung entscheidend sein subkutan/i.m. oral

5 Strategien zur Entwicklung wirksamer Impfstoffe VIII 6) DNA-Vakzination (genetische Immunisierung) Gezielte Beeinflussung des Immunsystems: Immunisierungen (aktiv, passiv, Impfstoffe) Immunreaktionen in Abwesenheit von Infektionen: Autoimmunerkrankungen Transplantationen Therapie von immunologische Erkrankungen Autoimmunerkrankungen I Erkrankungen, die entstehen, wenn eine spezifische, adaptive Immunreaktion gegen körpereigenes Gewebe ausgelöst wird (Autoantikörper oder autoreaktive T- Zellen) chronische entzündliche Gewebeschädigungen, da der Auslöser der Reaktion nicht entfernt werden kann Autoimmunerkrankungen II Organspezifische Autoimmunität (nur ein Organ ist betroffen): Zuckerkrankheit: Diabetes mellitus Typ I (Antikörper gegen Insulin, Angriff von CD8+ -Zellen auf Insulinproduzierende Pankreas-Zellen) Basedow-Krankheit (Antikörper gegen TSH-Rezeptor in der Schilddrüse); TSH = Thyreoidea stimulierendes Hormon Morbus Basedow

6 Regulation der Schilddrüsenaktivität Autoimmunerkrankungen III Systemische Autoimmunität (gegen allgemein vorkommende Antigene gerichtet): Systemischer Lupus Erythematodes Rheumatoide Arthritis Auto-Antikörper bilden Immunkomplexe Bsp.: Systemischer Lupus erythematodes (SLE) Autoreaktive T-Zellen zerstören eigenes Gewebe Bsp.: Rheumatoide Arthritis Ablagerung von Immunkomplexen in Nierenglomeruli Antikörper richten sich Zellkernbestandteile (DNA, RNA, Histone, Ribosomen...) = Antinukleäre Antikörper (ANAs) Vaskulitis (Gefäßentzündung), Glomerulonephritis (Nierenentzündung) T-Zellen richten sich ein Antigen in der Synovialmembran der Gelenkkapsel Gelenksentzündung und -schädigung

7 Entstehung von Autoimmunerkrankungen T-Zell-Entwicklung im Thymus Vererbungs- und Umweltfaktoren sind gleichermassen beteiligt oft sind Autoimmunerkrankungen mit bestimmten HLA- Typen gekoppelt Cortex : Positive Selektion (MHC-abhängig) Übergangszone: Negative Selektion (Selbst-Toleranz) Nur MHC-abhängige, selbst-tolerante T-Zellen verlassen den Thymus Präsentation von Autoantigenen Präsentation von Autoantigenen Präsentation von Peptiden durch MHC auf Zellen: Körper insgesamt = ca Proteine durchschnittlichen Länge = 300 Aminosäuren, Zerlegung in ca. 3x10 7 Peptide Pro Zelle = 10 5 präsentierte Peptide/MHCs effektive Aktivierung = pro Zelle ca identische Peptide maximal 100 verschiedene Peptide pro Zelle

8 Antigene in immunologisch privilegierten Bereichen Gehirn Auge Hoden Uterus Infektionen können Autoimmunreaktionen auslösen I Infektion antigenpräsentierender Zellen (Induktion der costimulatorischen Aktivität) extrazell. Flüssigkeit fließt nicht durch konventionelle Lymphbahnen naive Lymphozyten werden durch Gewebebarrieren ferngehalten (Blut-Hirn-Schranke) anti-inflammatorische Zytokine werden in diesen Geweben gebildet (TGF-β) Expression des Fas-Liganden auf den Geweben Infektionen können Autoimmunreaktionen auslösen II Erreger wirkt als Carrier (Träger von Auto-Antigenen) Infektionen können Autoimmunreaktionen auslösen III Molekulares Mimikry (Produktion kreuzreaktiver Antikörper oder T-Zellen)

9 Infektionen können Autoimmunreaktionen auslösen IV Superantigene (polyklonale Aktivierung autoreaktiver T- Zellen) Wegener sche Granulomatose Entzündung der Gefäße Aktivierung im Rahmen von Infektionen Autoantikörper können vor einer Infektion nachgewiesen werden, ohne dass sie eine Symptome hervorrufen. Auto-Antikörper gegen Serinprotease in Neutrophilen Granulozyten: Anti-Neutrophilen-Cytoplasma-Antigen (ANCA) Bildung von Immunkomplexen, Gefäßentzündung Hämagglutination und Blutgruppenbestimmung Gezielte Beeinflussung des Immunsystems: Immunisierungen (aktiv, passiv, Impfstoffe) Immunreaktionen in Abwesenheit von Infektionen: Autoimmunerkrankungen Transplantationen Therapie von immunologische Erkrankungen Es kommt bei jedem Menschen nach der Geburt zu einer Sensibilisierung gegen die Antigene A und B, wahrscheinlich vermittelt durch physiologische Darmflora, die Mimotope aufweist.

10 Coombs-Tests Medizinische Bedeutung: Nachweis der Rhesus-Inkompatibilität, die zur fetalen Erythroblastose (Neugeborenen-Hämolyse) führt Prinzip: Nachweis von anti-rh-antikörpern anti-human-antikörper der Mutter auf fetalen Erythrozyten (direkter Coombs) oder Anti-Rh-Antikörper im Serum der Mutter (indirekter Coombs) Transplantationen werden unterschieden in: Autogen = autolog (dasselbe Individuum) Syngen (genetisch identische Individuen, z.b. eineiige Zwillinge) Allogen = homolog (nicht verwandte Individuen der gleichen Spezies) Xenogen (verschiedene Spezies) Transplantat-Abstoßung Nebenhistokompatibilitäts-Antigene 1) Aufgrund unterschiedlicher MHC-Typen (11-15 Tage): B 2) Aufgrund unterschiedlicher Nebenhistokompatibilitätsantigene (10-60 Tage): C A B C

11 1) Primäre und sekundäre Abstossung I Primäre Abstoßung: (nach ca Tagen) Inflammatorische CD4+ T- Zellen (TNF-α und IFN-γ) und cytotoxische CD8+ T-Zellen (Perforine, Granzyme) des Spenders greifen das Transplantat an. 1) Primäre und sekundäre Abstossung II Sekundäre Abstoßung: Die Reaktion erfolgt schneller (6-8 Tage). Bei dieser Form der Reaktion spielen wahrscheinlich auch Antikörper eine Rolle. Die Immunantwort richtet sich gegen die fremden MHC- Moleküle. 1) Primäre und sekundäre Abstossung III Hyperakute Abstoßungsreaktion HvG = Host versus Graft Reaktion: CD4+ und CD8+ T-Zellen des Empfängers greifen das Spendergewebe an Immunsuppressiva GvH = Graft versus Host Reaktion: CD4+ und CD8+ T-Zellen aus dem Transplantat greifen das Gewebe des Wirts an Abtötung der T-Zellen des Spenderorgans Die hyperaktute Abstoßung ist für Xenotransplantationen das erste Hindernis

12 Warum wird der Fetus von der Mutter nicht abgestoßen? Aufgrund immer besserer Medikation (Immunsuppressiva) verbessert sich die Erfolgsrate von Transplantationen Zahlen: USA 1992 Transplantiertes Gewebe Niere Leber Herz 5-Jahres- Überlebensrate 80-90% 40-50% 70% Zahl der Transplantationen Die trophoblastischen Zellen (äußere Schicht der Plazenta), exprimieren keine klassischen MHC-Moleküle. Uterusepithel und Trophoblast sezernieren TGF-ß, IL-4 und IL-10 (also Th2 und Tr1 Zytokine) Lunge 30-40% 535 Hornhaut >90% k.a. Dagegen: Th1 Zytokine führen zum Spontanabort Knochenmark 80% k.a. Wirkung von Immunsuppressiva I Gezielte Beeinflussung des Immunsystems: Immunisierungen (aktiv, passiv, Impfstoffe) 1) Entzündungshemmende Substanzen (Corticosteroide) I Immunreaktionen in Abwesenheit von Infektionen: Autoimmunerkrankungen Transplantationen Therapie von immunologische Erkrankungen

13 Wirkung von Immunsuppressiva II 1) Entzündungshemmende Substanzen (Corticosteroide) II Wirkung von Immunsuppressiva III 1) Entzündungshemmende Substanzen (Corticosteroide) III Wirkung auf Verminderte Synthese von IL-1, TNF-α, GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8 Corticoid-Therapie Physiologische Wirkung Reduktion von (durch Zytokinen verursachten) Entzündungen Verminderte Aktivität der inos Hemmung der Synthesewege von Entzündungsmediatoren (Phospholipase A2, Cyclooxygenase Typ 2) Verminderte Freisetzung von Stickoxid Verminderte Synthese von Entzündungsmediatoren (Prostaglandine, Leukotriene) Verringerte Expression von Adhäsionsmolekülen (ICAM-1, VCAM-1, E-Selektin) Verringerte Einwanderung von Leukozyten aus Gefäßen Aktivierung von Endonucleasen Induktion von Apoptose bei Lymphozyten und Eosinophilen Wirkung von Immunsuppressiva IV 2) Zytotoxische Substanzen Wirkung von Immunsuppressiva V 3) T-Zell-Inhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus (=FK506)) Wichtige Signalübertragungswege in den Lymphozyten werden gestört, weil sich die Inhibitoren mit intrazellulären Proteinen zu blockierenden Komplexen verbinden. T-Lymphozyten: verminderte Expression von IL-2, IL-3, IL-4, GM-CSF, TNF-α verminderte Zellteilung (weniger IL-2) Purinantagonist DNA- Alkylierung B-Lymphozyten: Hemmung der Zellteilung aufgrund verminderter Zytokinproduktion der T-Zellen Induktion der Apoptose nach Aktivierung der B-Zellen

14 Wirkung von Immunsuppressiva VI SCID 4) Gezielter Einsatz von Antikörpern Beispiel: anti-cd4- Antikörper: Induktion von Toleranz durch fehlende Co-Stimulation Therapie bei schweren Erkrankungen des Immunsystems? bubble boy David Vetter Knochenmarkstransplantation I Knochenmarkstransplantation II Zur Vermeidung der GVHD (graft-versus-host disease) werden die reifen T-Zellen im Transplantat abgetötet Knochenmarks-Spender und Empfänger müssen einige MHC-Moleküle gemeinsam haben APCs und T-Zellen stammen aus dem Transplantat Im Thymus werden nur T-Zellen selektiert, die an das MHC des Empfängers binden können. Die Aktivierung dieser Zellen geschieht durch APCs des Spenders.

15 Knochenmarkstransplantation III Fragen? Zur Vermeidung der HVGD (host-versus-graft disease) werden die Lymphozyten des Spenders vor der Spende durch Bestrahlung abgetötet. Diese Abstoßungsreaktion tritt bei SCID-Patienten nicht auf.