ABKLÄRUNGS- UND BEHANDLUNGSSTRATEGIEN BEI NEUROMUSKULÄREN ERKRANKUNGEN. Warnzeichen bei hypotonen Säuglingen / floppy infants

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1 ABKLÄRUNGS- UND BEHANDLUNGSSTRATEGIEN BEI NEUROMUSKULÄREN ERKRANKUNGEN , Kinderspital Luzern, Petra Kolditz Warnzeichen bei hypotonen Säuglingen / floppy infants Respiratorische Insuffizienz Trinkschwäche Erniedrigter Muskeltonus Verminderte Kopfkontrolle Fehlende Muskeleigenreflexe Faszikulationen der Zunge Anamnese: Hinweise auf intrauterine Hypotonie? Verminderte Kindsbewegungen Beckenendlage Kontrakturen / Arthrogrypose Polyhydramnion Lungenhypoplasie Frakturen 1

2 Familienanamnese Neuromuskulär Erkrankungen Kardiomyopathien Plötzliche Todesfälle / Narkosezwischenfälle (Arrhythmien, MH) Fehlgeburten / Todgeburten Konsanguinität Unklare CK-Erhöhung Klinische Untersuchung Haltung Spontanmotorik Atemmuster Schluckprobleme Fazies Zeltförmige Oberlippe bei Myotoner Dystrophie Erhaltene Mimik bei SMA Pupillomotorik Ophthalmoplegie bei Myotubulärer Myopathie Faszikulationen Spinale Muskelatrophie Lokalisationsdiagnostik 2

3 DD Hypotonie oder Schwäche Floppy strong infant mit n Hypotonie (+/- Kraftverlust) n Reflexe vorhanden n Lethargie, Koma, Epilepsie n Beteiligung anderer Organsysteme n Fehlbildungen, Dysmorphiezeichen Floppy weak infant Hypotonie + Kraftverlust Reflexe abgeschwächt oder fehlend Diagnostik (je nach Klinik) Labor Genetik Elektrophysiologie (evtl. bei der Mutter) Myosonographie, Muskel-MRI Muskelbiopsie Suche nach weiteren Organmanifestationen (EKG, Echo, Lufu...) Therapien bei SMA Bisher keine kausale Therapie Klinische Studien mit intrathekaler Gabe von Nusinersen (ISIS- SMN Rx), Antisense Oligonucleotid zur Vermehrung von SMN- Protein, laufen Studien für Olexosime bei SMA Typ II und III (Trophos / Roche) Multidisziplinäres Behandlungskonzept mit Physiotherapie Behandlung der pneumologischen, gastroenterologische und orthopädischen Symptome Hilfsmittelversorgung Kispex-Unterstützung der Eltern 3

4 Leitsymptome neuromuskulärer Erkrankungen nach dem 1. Lebensjahr Verspätetes / fehlendes Erreichen motorischer Meilensteine Schwäche + / - Zusatzsymptome Muskelschmerzen / -krämpfe ZNS-Beteiligung Nie: SMA, myasthene Syndrome Eventuell: Kongenitale Muskeldystrophie In der Regel: Myotone Dystrophie Klinik der Muskeldystrophie Typ Duchenne bei der Diagnose Motorische Entwicklungsverzögerung, rasche Ermüdbarkeit, Gowers-Zeichen Wadenhypertrophie durch Verfettung und Fibrosierung der Muskulatur Auffälliges watschelndes Gangbild, Schultergürtelschwäche und Hyperlordose Mentale Beeinträchtigung mit Sprachentwicklungsverzögerung ist häufig DMD X-chromosomal Inzidenz 1/3500 Jungen Mutation im Dystrophin-Gen (79 Exons) mit Leserasterstörung führt zu instabilem Dystrophin 72% Deletionen, 7% Duplikationen, 20% Punktmutationen, 1% seltene Mutationen CK ist massiv erhöht (> x Norm) 4

5 Diagnostik der Muskeldystrophien CK Genetik (Paneldiagnostik, WES, WGS) Myosonographie, Muskel-MRT Muskelbiopsie (offen oder Nadelbiopsie) Weitere Organmanifestationen (EKG, Echokardiographie etc.) Die Mutationen des Dystrophin Gens Deletionen Punkt-/ Kleine Mutationen 65% 25% 10% 11-13% Nonsense Mutationen Duplikationen n Alle Mutationen bewirken, dass kein vollständiges Dystrophin Protein gebildet wird. DMD Therapien Kortikosteroide: Verbesserung der Muskelkraft und Funktion über 6 Monate, Stabilisierung für bis zu 2 Jahre Längeres freies Gehen für ca. 2 Jahre Verzögerung der kardialen Dysfunktion Verzögerung der Beeinträchtigung der Atemmuskulatur und des VC Abfalls Verlängerte Lebenserwartung (1960 im Mittel 14.4 Jahre, heute im Mittel 24.5 Jahre) Verbesserung der Lebensqualität 5

6 Kortikosteroide 0,75 mg/kg/d Prednison/Prednisolon oder 0,9 mg/kg/d Deflazacort (unterschiedliche NW-Spektren) Vor Beginn Impfungen vervollständigen! NW überwachen, bei Infekten Stressdosis! Supportiv Vitamin D und Calcium DMD Studien Phase III Ataluren Phase IIb Tadalafil Phase III Delos-Studie (Idebenone) Longitudinal Studie zur Natural History bei DMD Optimales Regime für die Steroidtherapie bei DMD Studien zum Exon Skipping Translarna (ataluren) Erste von der EMA zugelassene, kausale Therapie der Duchenne Muskeldystrophie mit Nonsense Mutation (nmdmd) bei gehfähigen Patienten ab 5 Jahren 6

7 Idebenone bei DMD 12 Monate Therapie mit 900 mg Idebenone / Tag vs Placebo Erste Studienergebnisse: Idebenone / Plazebo bei 65 Knaben im Alter von Jahren, die keine Steroide einnahmen Sicherheit und Tolerabilität waren gut Idebenone verlangsamt den Verlust der Atemfunktion (Peak Expiratory Flow in der behandelten Gruppe signifikant besser als mit Plazebo) Der Erhalt der Atemfunktion ist ein bedeutungsvoller klinischer Parameter Wie wirkt Idebenone? Erleichterung des Transportes von Elektronen in die Mitochondrien Erhöhung der zellulären Energieproduktion Schutz vor oxidativem Stress Zellpermeabilität wird aufgrund optimierter Lipophilität stabilisiert 7

8 Standards of Care Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, Part 1: diagnosis and pharmacological and psychosocial management. Bushby K et al. Lancet Neurol 2010 Jan; 9(1):77-93 Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, Part 2: Implementation of multidisciplinary care. Bushby K et al. Lancet Neurol 2010 Feb; 9(2): Gratis herunterzuladen von: Register Schweizer und internationales Register für Patienten mit Muskeldystrophie Duchenne / Becker und SMA Deutsches Register für Myotone Dystrophie Deutsches Register für hereditäre Neuropathien (CMT) Nützliche links