Sind Probiotika sicher?

Transkript

1 Sind Probiotika sicher? AKE Herbsttagung 2008 Prof. Dr. R. Meier Abt. Gastroenterologie Med. Universitätsklinik tsklinik Kantonsspital Liestal

2 Probiotika Definition Ilja Metschnikoff 1908 Nobelprice Characteristics of the gut flora Lebende apathogene,, [humane] Mikroorganismen, die nach ihrer Einnahme spezifische gesundheitsfördernde Effekte ausüben!

3 Probiotika Anforderungen [Humaner Ursprung] Apathogen Resistent im Magen und DünndarmD Adhäsion an die intestinale Mukosa Erzeugen von positiven Effekten Sicherheit

4 Probiotika in Lebensmitteln Bifidobakteri terienen Laktoba tobazillen

5 Sicherheit von Probiotika Probiotika werden seit dem Altertum regelmässig eingenommen Wichtige Keime zur Erzeugung fermentierter Lebensmittel Weit verbreitete Einnahme in Functional food Nahrungsmittel mit Probiotika zeigten bis heute keine negativen Effekte

6 Probiotika sind streng definiert, getestet und zeichnen sich aus durch Sicherheit Stabilität Funktionelle und physiologische Wirkungen Genetische Stabilität (Plasmidtransfer-Potential)

7 Sicherheitsaspekte Probiotika gelten im Allgemeinen als unschädlich Haben den FDA GRAS-Status Status Dies trifft aber nicht für f r alle neuen propagtierten Probiotika zu

8 Ausgedehnte Sicherheitsdestung Lactobacillus casei Shirota (Yakult) Lactobacillus casei Imunitass (Danone) Lactobacillus rhamnosus GG (Valio, Emmi) Lactobacillus johnsonii LC1 (Nestlé) Lactobacillus plantarum 299v (Probio( AB) Lactobacillus paracasei (Arla) Lactobacillus reuteri MM2 (BioGaia( BioGaia) Bifodobacterium Lactis Bb-12 (Hansen) Bifodobacterium longum 536 (Morinaga( Morinaga) E. coli Nissle 1917 (Ardeypharm( Ardeypharm) Saccharomyces boulardii (Biocodex)

9 Akute Toxizität Es konnte bis heute fürf die klassischen Probiotika keine LD bestimmt 50 werden

10 Zeigen Probiotika wirksame Effekte? Ja!!! Positive Effekte wurden sowohl im Labor, im Tier und beim Menschen gezeigt

11 Probiotika Wirkungsmechanismen I Hemmen das Wachstum pathogener intestinaler Keime Luminaler ph Stimulieren bakterizide Proteine Stimulieren Defensine Blockieren das epitheliale Anhaften und die Invasion von Keimem Stimulieren die Schleimbildung durch induktion von MUC-2 Hemmen die epitheliale Bakterieninvasion Eliminieren pathogene Toxine Proteolyse, Bindung Adapted from Sartor: Curr Opin in Gastro 2005 Yan: Curr Opin in Gastro 2004

12 Probiotika Wirkungsmechanismen II Stärken die epitheliale and mukosale Barriere - Stimulieren die Bildung von KKFS - Erhalten eine normale Motilität - Stimulieren den mukosalen Blutfluss - Stimulieren NO Adapted from Sartor: Curr Opin in Gastro 2005 Yan: Curr Opin in Gastro 2004

13 Probiotika Wirkungsmechanismen III Antientzündliche ndliche Effekte von Probiotika - Stimulieren siga Sekretion - Stimulieren die Phagozytose - Stimulieren die Apoptose - Reduzieren TNFα,, IFNγ und NF-κB - Stimulieren IL 10 und TGFβ - Stimulieren Hitze Schock Protein Adapted from Sartor: Curr Opin in Gastro 2005, Yan: Curr Opin in Gastro 2004

14 Probiotika und Hitze-Schock Protein in intestinalen Epithel Zellen Lactobacillus rhamnosus GG Hsp 72 Moduliert Signaling pathways Protein Aktiviert MAP-Kinase Schüzt die Mukosa vor oxidativem Stress durch die Expression von HSP Tao et al, Am J Physiol Cell Physiol, 2006

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16 Probiotika - Einsatz mit positiven Effekten Akuter Durchfall Prävention von Durchfall (inklusive AB) Chronisch entzündliche ndliche Darmerkrankungen Grosse Abdominalchirurgie Lebertransplantation Bis heute gibt es keine wesentliche Daten für r eine erhöhte hte Morbidität t oder Mortalität

17 Probiotika in klinischen Studien Bifidobakteri terienen Laktoba tobazillen E. coli Nissle 1917 Saccharomyces boulardii VSL#3 (8( 8 Keime) Synbiotic 2000 (4 Keime) Ecologic 641 (6 Keime)

18 Probiotika zur Prävention eines Antibiotika induzierten Durchfalls - Meta-Analyse - Ran, db, Plazebo-kontrollierte Studien (N=9) OR Saccharomyces boulardii 0.39 ( ), 0.62), p=0.001 Lactobacillen spp 0.34 ( ), 0.61), p=0.01 D Souza et al, BMJ, 2002

19 Probiotika zur Prävention eines Antibiotika induzierten Durchfalls Rand, db, Plazebo-kontrollierte Studie Lactobacillus casei vs Plazebo N=135 Lb casei Plazebo Diarrhea 12% 34%* Cl difficile 0% 17%* Riskoreduktion 22%, NT 5 *p=0.001 Hickson et al, BMJ 2007

20 Colitis ulcerosa E. coli Nissle vs Mesalazin Rezidivprophylaxe N = 327 Rezidive 12 Monate Mesalazin E.coli Nissle (N=165) 40/110 (36%) (N=162) 38/112 (34%) Nissle (N=162) Kruis et al, Gut, 2004

21 Colitis ulcerosa Lb rhamnosus GG vs Mesalazin Rezidivprophylaxe Remission N = Monate 12 Monate Mesalazin (N=60) 87% 80% Mesalazin & Lb GG (N=62) 94% 84% Lb GG (N=65) 91% 85% Zocco et al, Aliment Pharmacol & Ther, 2007

22 Synbiotika Betaglucan und Lb plantarum 299v Probio Betaglucan, Inulin, Pektin, Resistente Stärke und Lb plantarum 299v, Pediococcus, Leuconostoc, Lb paracasei Synbiotic 2000 Kornstärke rke, Maltotextrin und Bb bifidum,, Bb infantis,, Lb acidophilus, Lb casei,, Lb salivarius, Lactococus lactis Ecolocgic 641

23 Ecolocgic 641 Dieses Gemisch wurde gut, aber nur in vitro geprüft und zeigte: - Hemmung von pathogenen Keimen welche in Pankreatitisnekrosen häufig sind - Stimulation von IL-10 EU-Sicherheitslevel (QPS) Timmerman et al, Clin Nutr 2007

24 Prä-,, Pro und Synbiotika bei kritisch kranken Patienten - Meta-Analyse Analyse- N = 8 Studien, 999 Patienten Nosokomiale Infekte: Nicht signifikanter Trend Pneumonie: Nicht signifikanter Trend Mortalität: t: Kein Unterschied Intensiv-Zeit: (RR 0.96 [ ]) Kein Effekt Watkinson et al, Clin Nutr 2007

25 Synbiotika bei Trauma Patienten 4 Groupen mit enteraler Ernährung (N( N = 113) A. Glutamin Zusatz B. Mit partiell hydrolisierter Guar Fasern C. Peptide Diet D. Synbiotic 2000 Gruppe D Signifikant weniger Infektionen und Pneumonien Signifikante Reduktion der intestinalen Permeabilität Kein Effekt auf Länge L ICU und Ventilationszeit Spindler-Vesel et al, JPEN 2007

26 Probiotika bei Lebertransplantation Haferfasern (β-glucan( Glucan) ) und Lb plantarum 299v Prosp. rand.. Studie, N = 95 Stand EE + Fasern + Fasern + Darmdekon- Lb plant Lb plant tamination (inaktiviert) Bakterielle Infekte 48% 13%* 34% *p< 0.05 Enterale Ernährung Rays et al, Transplantation, 2002 *Probio

27 Frühe enterale Ernährung mit Synbiotika bei grossen abdominalen Operationen Prospektive randomisierte Studie (N=90) Gruppe 1: TPE oder faserfreie EE Gruppe 2: Faserhaltige EE + lebenden Lb plantarum 299v* (2/Tag) Gruppe 3: Faserhaltige EE + hitzezerstörte rte Lb plantarum 299v (2/Tg Tg) Rays et al, Nutrition, 2002 *Probio

28 Rays et al, Nutrition, 2002

29 Rays et al, Nutrition, 2002

30 Effekt einer enteralen Ernährung mit Synbiotic 2000 bei Pylorus-erhaltener Pankreato-duodenoektomie Prosp. rand. db Studie, N=80 Gruppe A (N=40) Gruppe B (N=40) Synbiotic 2000 Plazebo 4 Fasern Bakterielle 5/40 (12.5%) 16/40 (40%) * Infekte LOHS (Tg( Tg) ) 17±8 8 22±16 ICU (Tg( Tg) ) 2±32 3 6±126 Antibiotika (Tg)) 2± ±14* 14* Rays et al, Ann Surg 2007 *p=0.015

31 Probiotika bei der schweren Pankreatitis Haferfasern (β-glucan( Glucan) ) und Lb plantarum 299v* (10 9 ) Prospektive rand. db, kontrollierte Studie (N = 45) 1 Woche Enterale Ernährung Inzidenz für r infizierte 1/22 7/23 Nekrosen und Abszesse (4.5%) (30.4%)* Hosp.-Dauer 13.7 Tg 21.4 Tg Re-Operation 1 7* *sig.. (p<0.02) Lb p Lb p (inaktviert Olah et al, Br J Surg, 2002 *Probio

32 Probiotika bei der schweren Pankreatitis Enterale Ernärung rung mit 10g β-glucan, Inulin,, Pektin, Resistente Stärke und Lb plantarum 299, pediacoccus, leuconostoc, paracasei,, [Synbiotic[ 2000 (10 10 ) ] Prospektive rand. db, kontrollierte Studie ( N = 62) 1 Woche - MOF 15% vs - Septische Kompl. 27% vs - Spitaldauer 15 Tg - Operationen 12% vs - Mortalität t 6% vs Olah et al, Hepatogastroenterol % (ns) 52% (ns) vs 20 Tg vs (ns) 24% (ns) 21% (ns)

33 Sicherheit von Probiotika in klinischen Studien In allen klinischen Studien wurden keine Nebenwirkungen oder Risiken beschrieben!

34 Spezifische Vorbehalte für r Probiotika Sepsis-Risiko - Lb - Saccharomyces boulardii Leberabszesse - Lb Meningitis - Lb Harnwegsinfekte - Lb - Alle Fälle F mit reduzierter Immunlage, - Chronischen Erkrankungen - Frühgeborene - Herzklappendefekte Nie bei Gesunden

35 Probiotische Komplikationen 1. Endokarditis - Erstbeschreibung Inzidenz % 0.4% (< 100 Fälle) F L. rhamnosus (19) L. plantarum (11) L. casei (12) L. paracasei 2. Leberabszesse / Lungenabszesse L. rhamnosus GG

36 3. Bakteriämie Bacillus subtilis L. rhamnosus L. plantarum Leuconostoc 4. Fungiämien Saccharomyces boulardii Fast keine Studien für f r Bifidobakterien Boyle et al, Am J Clin Nutr 2006

37 Lactobacillus - Bakteriämien In 8 von 3317 Blutkulturen wurden Laktobazillen isoliert * In 12 von 5192 Blutkulturen wurden Laktobazillen isoliert ** Diese 20 Laktobazillen waren mit keinem in Nahrungsmittel oder klinisch eingesetzten Probiotika identisch * Adams, J Biotechnol, 1999 ** Salminen et al, Int J Food Microbiol, 1998

38 Lactobacillus - Bakteriämien 11/89 Laktobazillen Bakteriämie waren L. rhamnosus GG * 22/46 Laktobazillen Bakteriämie waren L. rhamnosus GG ** Das heisst gleicher Stamm wie das eingenommene Probiotikum * Salminen et al, Clin Infect Dis, 2004 ** Salminen et al, Clin Infect Dis, 2006

39 Komplikationen mit Saccharomyces bouldardii - Review- 57 Fälle F mit Saccharomyces boulardii Fungiämien mien: 60% waren auf einer Intensivstation 71% hatte eine enterale oder parenterale Ernährung Bei 26 Patienten wurden Sb verabreicht 17 Patienten starben Mumoz et al, Clin Infect Dis, 2005

40 Probiotika bei der schweren Pankreatitis (PROPATRIA) Multifaser enterale Ernährung plus Maisstärke und Maltodextrin Ecolocgic * 4 Laktobazillen,, 2 Bifidobakterien Prospektive rand. db, kontrollierte Studie (N=298) 4 Wochen Probiotika* Plazebo N=152 N=144 Infektiöse Komplikationen 30% 28% Darmischämien mien (N) 9* 0 Mortalität 24 (16%) ** 9 (6%) Besselink et al, Lancet 2008

41 Vergleich der 3 Studien mit Probiotika bei akuter Pankreatitis Olah 2002 Olah 2007 Besselink 2008 Probio Kontrolle Synbiotic Kontrolle Ecologic Kontrolle (n = 22) (n = 23) (n = 33) (n = 29) (n = 152) (n = 144) Baseline APACHE II Score Imrie Scores Mittlere CRP % Alkohol 59% 70% 60% 62% 18% 19% % Nekrosen 41% 48% 60% 62% 30% 24% Alter

42 Patienten

43 Infektionen Keine Probiotischen Keime nachgewiesen

44 Mortalität

45 Schwere Komplikationen: 9 Patienten mit Darmnekrosen (8 letal)

46 Was ging hier falsch? Zu aggressive enterale Ernährung (30kcal/kgKG/Tag) Patienten mit vasoaktiver Therapie Multifaserdiät und Präbiotika (30g Fasern/Tag) Zuviele Probiotika (6 Arten,, 2x/Tag Zum 1. mal Bifidobakterien) 10 ) Fermentation Distension Ischämie mie?

47 Sind Probiotika sicher? Ja!!!! Millionen von Menschen/Tag Bis heute nur 1 klinische Studie mit wirklich negativem Resultat Sehr viele Studien mit entweder keinem Effekt oder positiven Effekten Komplikationen nur bei Risikogruppen - Immunkompromitierte - Sehr junge und sehr alte Patienten - Herzklappenprobleme

48 Empfehlungen Keine Probiotika bei schwerer Immunschwäche che Keine Saccharomyces boulardii bei Intensivpatienten Einfache Kombinationen mit sicheren Probiotika Keine aggressive jejunale Verabreichung bei hämodynanisch instabilen Patienten Gute weitere Studien!!

49 Ernährung 2009 Zürich, Schweiz Juni 2009