symptomatischen Herzinsuffizienz

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1 Kardiologe : DOI /s Online publiziert: 11. September 2014 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 J. Kuschyk S. Röger M. Borgggrefe I. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim, Mannheim Kardiale Kontraktilitätsmodulation zur Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz Kardiale Kontraktilitätsmodulation Da die kardiale Resynchronisationstherapie nur für weniger als 50% der Herzinsuffizienzpatienten geeignet ist mit einer klinischen Erfolgsrate von 50 70%, besteht der Bedarf für alternative elektrische Therapieformen. Die kardiale Kontraktilitätsmodulation (CCM) richtet sich an Patienten mit einer chronischen symptomatischen Herzinsuffizienz aufgrund linksventrikulärer Dysfunktion und schmalem bis mäßig verbreitertem QRS-Komplex. CCM ist ein alternatives elektrisches Therapieverfahren, das durch einen neuartigen Stimulationsalgorithmus mit hochenergetischer Impulsabgabe während der absoluten Refraktärphase des Aktionspotenzials zu einer dauerhaften Kontraktionssteigerung des Myokards und klinischen Verbesserung der Patienten führen kann. Abb. 1 9 CCM-System mit OPTIMIZER IVs-Aggregat und 3 Elektroden. Weiterhin zu sehen sind eine bereits implantierte ICD-Elektrode sowie ein Millar- Katheter zur intraoperativen Messung der akuten Änderungen der dp/dt unter Stimulation. IPG implantierbarer Pulsgenerator CCM-System Das CCM-System beinhaltet in der aktuellen Version das implantierbare Aggregat (OPTIMIZER IVs TM, Impulse Dynamics, Orangeburg, NY) sowie 2 konventionelle Schrittmacherelektroden mit aktiver Fixierung zur Stimulation am rechtsventrikulären Septum und eine Vorhofelektrode zum Sensing. Der OPTIMIZER IVs TM hat aktuell die Maße mm und ein Volumen von 29 cc. Abb. 2 8 Abgabe des CCM-Signals in der absoluten Refraktärphase 407

2 ΔVAT (ml/kg/min) Follow-up (Wochen) Therapiegruppe Kontrollgruppe Abb. 4 8 Röntgenbild (p.a.) a eines Optimizer TM III mit einem 1-Kammer-ICD und b einem Optimizer IVs TM mit einem 1-Kammer-ICD Abb. 3 9 Ergebnisse einer Subgruppenanalyse der Fix-HF-5- Studie (Abraham et al. [11]; mod. nach Kuschyk) Die myokardiale Dysfunktion in der Entwicklungskaskade der Herzinsuffizienz resultiert neben der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems, des sympathischen Nervensystems sowie spezifischer Zytokine insbesondere aus Veränderungen der Expression von kalziumregulierenden Proteinen (z. B. Phospholamban, SERCA-2a, Ryanodin- Rezeptoren, S100A1 u. v. m.) mit der Konsequenz einer kompromittierten Ca ++ - Homöostase. Die Kardiomyozyten schalten unter Stress auf ein fetales Genprogramm um. Die Folgen sind ein erhöhter Energie- und Sauerstoffverbrauch, Apoptose sowie ein linksventrikuläres (LV-) Remodeling. Die hochenergetischen CCM-Signale (bis 7,5 V, 22 ms) in der absoluten Refraktärphase (. Abb. 2) bewirken eine spontane Normalisierung und Phosphorylierung von Schlüsselproteinen (z. B. Phospholamban) mit einer Wiederherstellung der zellulären Funktion und akuten Steigerung der Kontraktionskraft, ohne den myokardialen Sauerstoffverbrauch zu erhöhen [3, 4]. Nach kurzer Zeit kann eine Rückkehr vom fetalen zum normalen Genprogramm beobachtet werden [5]. Die beschriebenen Effekte werden im Verlauf durch eine verringerte mechanische Belastung auch in entfernten Myokardarealen beobachtet, wahrscheinlich durch Restaurierung der Zell-Zell-Kontakte ( gap junctions ), wodurch ein reverse remodeling begünstigt wird und in echokardiographischen Studien nachgewiesen werden konnte [6]. Merke: Das Wirkprinzip der CCM ist komplex und induziert über die Optimierung der myokardialen Kalziumhomöostase eine Kontraktilitätssteigerung. Studienlage CCM Abb. 5 8 Cross-talk-Test. a Fehlwahrnehmung (roter Kreis) durch den ICD bei sehr spätem CCM-Signal, b nach Umprogrammieren korrekte Wahrnehmung Die Lithium-Ionen-Batterie (Greatbatch-Technologie) ist mittels eines Induktionsladegerätes wieder aufladbar (Ladezyklus 1-mal/Woche für ca. 1 h). Der Optimizer TM III/IVS ist CE-zertifiziert und die CCM-Therapie seit 2009 über den OPS-Code sowie die DRG F01A im G-DRG-Katalog abgebildet. Weltweit wurden bisher über 2000 CCM-Geräte erfolgreich implantiert. Die. Abb. 1 gibt einen Überblick über das aktuelle CCM- System. Wirkprinzip der CCM In einer klinischen Observationsstudie konnte bereits 2002 durch temporäre CCM-Stimulation eine akute Steigerung der dp/dt bei Patienten mit reduzierter Ejektionsfraktion nachgewiesen werden [7]. Eine Folgestudie mit einem implantierbaren CCM-System (OPTIMI- ZER II) konnte die Durchführbarkeit und Sicherheit dieser Therapieform auch bei chronischer Applikation demonstrieren und eine klinische Verbesserung der Patienten nachweisen (FIX-CHF-3-Studie), woraufhin die CE-Zertifizierung erfolgte [8]. Aktuell liegen publizierte Ergebnis- 408 Der Kardiologe

3 Zusammenfassung Abstract se von 2 randomisierten multizentrischen Studien vor. FIX-CHF-4-Studie. Diese erste, doppelblinde, randomisierte Studie mit Crossover-Design schloss 164 Patienten mit einer LVEF 35% und NYHA (New York Heart Association)-Klasse II/III ein. Patienten mit Vorhofflimmern oder einer Indikation zur kardialen Resynchronisationstherapie (CRT) wurden ausgeschlossen. Nach Implantation eines Optimizer TM -II-Systems wurden die Patienten in 2 Arme randomisiert: Gruppe I (n=80 Patienten) mit CCM-Therapie on für 3 Monate und konsekutivem Wechsel zu Therapieabgabe off für 3 Monate oder Gruppe II (n=84 Patienten) mit CCM-Abgabe off in den ersten 3 Monaten und anschließend 3 Monate Therapie on. Koprimäre Endpunkte waren Änderungen der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO 2peak ) und der Lebensqualität (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire, MLWHFQ), sekundäre Endpunkte schlossen Änderungen der NYHA-Klasse und 6-min-Gehstrecke ein. Unabhängig von einem mutmaßlichen Placeboeffekt wurden die koprimären Endpunkte signifikant verbessert während der Phasen der CCM-Abgabe im Vergleich zur jeweiligen Kontrollgruppe [9]. FIX-CHF-5-Studie. In dieser prospektiven, multizentrischen Studie an 50 Zentren in den USA wurden 428 Patienten mit NYHA-Klasse III/IV, LVEF 35% und schmalem QRS-Komplex randomisiert zu entweder CCM-Therapie (n=215 Patienten) oder ausschließlich medikamentöser Therapie (n=213 Patienten) mit den Endpunkten Sicherheit und Effektivität [10]. Nach Auflage der Food and Drug Association (FDA) wurde als Kriterium zur Beurteilung der Effektivität ein vordefinierter Anstieg der anaeroben Schwelle nach 24 Wochen gefordert. Sekundäre Endpunkte waren die maximale Sauerstoffaufnahme (VO 2peak ) und die Lebensqualität (MLWHFQ). Erstmalig wurde hier der OPTIMIZER III TM mit wiederaufladbarer Batterie implantiert, der zuvor in einer Sicherheitsstudie (FIX- CHF-7-Studie) evaluiert und konsekutiv CE-zertifiziert worden war. Der Sicher- Kardiologe : DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 J. Kuschyk S. Röger M. Borgggrefe Kardiale Kontraktilitätsmodulation zur Behandlung der symptomatischen Herzinsuffizienz Cardiac contractility modulation for the treatment of symptomatic heart failure Zusammenfassung Die symptomatische medikamentös austherapierte Herzinsuffizienz ist trotz großer Fortschritte in Diagnostik und Therapie mit einer Prävalenz von 1 2% (>10% bei Patienten >70 Jahre) die führende Todesursache und einer der Hauptgründe für Hospitalisierungen in der westlichen Welt. In den 1990er-Jahren betrug die 5-Jahres-Mortalität nach der Erstmanifestation von Symptomen 60 70%. Durch Ausschöpfung aller Therapieoptionen konnten in den letzten Jahren die Hospitalisierungsrate sowie die Mortalität signifikant gesenkt werden. Als unverzichtbare Basistherapie steht dabei die medikamentöse Herzinsuffizienztherapie inklusive β-blocker, ACE-Hemmer oder AT-I-Antagonisten, Aldosteronantagonisten, Diuretika oder auch Ivabradin nach den aktuellen Leitlinien im Vordergrund. Bei weiterhin symptomatischen oder therapierefraktären Patienten können additive elektrische Therapieoptionen die Morbidität und ggf. auch Mortalität senken. Für Patienten mit hochgradig reduzierter systolischer Herzfunktion, verbreitertem QRS-Komplex >150 ms und Linksschenkelblock (LSB) hat die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) eine Klasse-I- Empfehlung. Die CRT-Therapie ist jedoch nur für <50% der Herzinsuffizienzpatienten geeignet und hat sich bei Patienten mit schmalem QRS-Komplex mittlerweile als kontraindiziert erwiesen. Es besteht deshalb der Bedarf für alternative elektrische Therapieformen, insbesondere für die Patientengruppe mit einer QRS-Breite <120 ms. Im Folgenden wird zusammenfassend über die kardiale Kontraktilitätsmodulation (CCM) als Device-basierte Therapieoption bei therapierefraktärer Herzinsuffizienz berichtet. Dabei handelt es sich um ein elektrisches Therapieverfahren, das durch einen neuartigen Stimulationsalgorithmus mit hochenergetischer Impulsabgabe während der absoluten Refraktärphase des Aktionspotenzials zu einer dauerhaften Kontraktionssteigerung des Myokards und klinischer Verbesserung der Patienten führen kann. Schlüsselwörter Schmaler QRS-Komplex Device-Therapie Mortalität Morbidität Therapie Abstract Despite great progress in diagnostics and therapy, pharmaceutically treated symptomatic cardiac insufficiency is the leading cause of death in western countries and affects approximately 1 2% of the adult population with the prevalence rising to 10% among persons over 70 years of age. In the 1990s the 5-year mortality rate following initial manifestation of symptoms was 60 70%. In recent years the hospitalization rate and mortality could be significantly reduced by exhaustion of all available therapeutic options. According to current guidelines the pharmaceutical therapy of cardiac failure, including beta blockers, angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors and angiotensin type 1 (AT1) antagonists, aldosterone antagonists, diuretics and even ivabradine is an indispensable basis of therapy. In continuing symptomatic or therapy refractive patients additional electrical therapy options can reduce the morbidity and also mortality for selected patients. For symptomatic patients with high grade systolic dysfunction, a broad QRS complex >150 ms and left bundle branch block, cardiac resynchronization therapy (CRT) has a class I recommendation. The CRT therapy is, however, only suitable for less than 50% of patients with cardiac failure and has now proven to be contraindicated for patients with a narrow QRS complex. There is therefore a need for alternative electric forms of therapy, especially for the patient group with a QRS complex <120 ms. This article summarizes the procedure of cardiac contractility modulation (CCM) as a device-based therapy option for therapy refractive cardiac insufficiency. This is an electric therapeutic procedure which can lead to a permanent increase in contraction of the myocardium and improvement of the patient s clinical condition by a novel stimulation algorithm with high energy impulses during the refractory phase of the action potential. Keywords Narrow QRS complex Device therapy Mortality Morbidity Therapy 409

4 Abb. 6 9 Thoraxröntgenaufnahme einer Patientin mit linksseitiger kardialer Resynchronisationstherapie (CRT) und rechtsseitigem Optimizer-System; Oberflächen-EKG und intrakardiale EKGs derselben Patientin mit Vorhofflimmern, aktiviertem CRT und kardialer Kontraktilitätsmodulation (CCM) FDA aufgrund des nicht verblindeten Designs geforderte Anstieg der anaeroben Schwelle unüblich ist und bisher in Device-Studien nicht überprüft wurde. Nach Analyse der echokardiographischen Befunde durch das Core-Lab wurden retrospektiv 38 Patienten mit einer LVEF 35% identifiziert, die erstaunlicherweise einen noch deutlicheren Anstieg der maximalen Sauerstoffaufnahme, der Gehstrecke sowie der Lebensqualität aufwiesen. Ein potenzieller Erklärungsansatz für die Ergebnisse dieser Subgruppenanalysen ist, dass der Effekt der CCM-Therapie mit dem Ausmaß noch vitalen Myokards korreliert. Aktuell wird dies in einer Registerstudie bei Patienten mit unterschiedlichen EF-Kategorien untersucht (FIX- CHF-16: CCM-HF). Abb. 7 8 Kombinierter Einsatz eines subkutanen ICD (S-ICD) mit der kardialen Kontraktilitätsmodulation (CCM). a, b Implantiertes System. c Induktion von Kammerflimmern, Inhibition des CCM, erfolgreicher Schock und erneute CCM-Abgabe sowie d adäquates Sensing über den S-ICD. VF Kammerflimmern heitsendpunkt, bestehend aus Mortalität und Hospitalisierung aufgrund jeglicher Ursache, wurde erreicht ( non inferiority analysis ). In der Gesamtpopulation wurden in der CCM-Gruppe die maximale Sauerstoffaufnahme, die Lebensqualität und die NYHA-Klasse signifikant verbessert. Der primäre klinische Endpunkt des Anstiegs der Sauerstoffaufnahme an der anaeroben Schwelle wurde nicht erreicht. In einer präspezifizierten Subgruppenanalyse bei Patienten mit NY- HA III und einer LVEF 25% (>50% des Gesamtkollektivs) wurden alle Endpunkte signifikant verbessert (. Abb. 3, [11]). Kritisch anzumerken ist, dass der von der Langzeiteffekt der CCM-Therapie auf die Dauer des QRS-Komplexes. In verschiedenen prospektiven Studien konnte gezeigt werden, dass eine im zeitlichen Verlauf zunehmende Verbreiterung des QRS-Komplexes bei Herzinsuffizienzpatienten einen unabhängigen negativen Prognosefaktor bezüglich der Mortalität darstellt. In einer eigenen Fallserie mit 70 CCM-Patienten ohne signifikante Schrittmacherstimulation zeigte sich über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 2,8 Jahren eine im Wesentlichen unveränderte mittlere QRS-Dauer (QRS- Dauer bei Einschluss 112,0 ms; QRS-Dauer bei letzter Nachsorge 112,9 ms, p = n.s.; Roeger et al. [12]). Dieses Ergebnis unterscheidet sich deutlich von vergleichba- 410 Der Kardiologe

5 ren publizierten Daten über Herzinsuffizienzpatienten ohne CCM-Therapie, die von einer mittleren Zunahme der QRS- Dauer im selben Nachbeobachtungszeitraum von 6 23,4 ms berichten. Die Daten unterstreichen die Sicherheit der CCM- Therapie und implizieren, dass CCM ggf. die bei Herzinsuffizienz fortschreitende Verbreiterung des QRS-Komplexes aufhalten kann. Implantation des CCM-Systems Die Implantation des CCM-Systems erfolgt im Regelfall unter Lokalanästhesie und leichter Analgosedierung und ist prinzipiell ähnlich wie eine konventionelle Schrittmacherimplantation. Zwei aktiv fixierbare Elektroden werden rechtsventrikulär im Bereich des mittleren Septums zur Abgabe der CCM-Stimulation implantiert. Des Weiteren wird eine aktiv fixierbare Elektrode im rechten Vorhof platziert, die im Algorithmus zur Überprüfung des Sinusrhythmus dient. Das Aggregat wird üblicherweise rechtspektoral submuskulär oder subfaszial positioniert (. Abb. 4a,b). Cave: Die septale Lage der Ventrikelelektroden sollte in der LAO-Projektion (linker schräger Durchmesser) verifiziert werden. Intraoperativ erfolgte in Studien eine Überprüfung des akuten CCM-Effektes mittels Millar-Katheter (dp/dt-veränderung). Ein Anstieg von >5% galt als signifikant. Bei relativer Störanfälligkeit dieser Methode kann ggf. klinisch in der Routine darauf verzichtet werden. Neue Methoden zur Überprüfung des Akuteffekts werden aktuell evaluiert. Wichtig zu erwähnen ist, dass ein gewisser Prozentsatz der Patienten störende Sensationen Abb. 8 9 Deutlich verkleinertes Gerät im Vergleich Optimizer II- I TM und Optimizer IVs TM unter der hochenergetischen Stimulation empfindet. Dies sollte intraoperativ unbedingt getestet und durch Elektrodenumpositionierung behoben werden. Bei vorhandenem implantierbarem Kardioverter-Defibrillator (ICD) erfolgt zum Ausschluss von Fehlwahrnehmungen ein Cross-talk-Test (. Abb. 5). Patientenselektion für CCM Basierend auf den Studienergebnissen kommen für die CCM-Therapie Patienten mit einer systolischen Dysfunktion, Sinusrhythmus, NYHA-Klasse II III und einer LVEF 35% infrage. Da im Gegensatz zur CRT-Therapie bei der kardialen Kontraktilitätsmodulation ein prognostischer Benefit in Studien noch nicht untersucht wurde, ist bei Patienten mit breitem QRS-Komplex die CRT-Therapie zwingend zu bevorzugen. Bei CRT-Nonrespondern zeigte die additive CCM-Therapie in Fallserien eine klinische Verbesserung [13]. Dies wird aktuell in der FIX- CHF-12-Studie untersucht, deren vorläufige Ergebnisse aktuell vorliegen und den additiven symptomatischen Benefit zu bestätigen scheinen, allerdings hat der Patient dann eine Elektrodenlast von mindestens 6 Elektroden. Nicht oder nur begrenzt möglich ist die CCM-Therapie bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern, sehr häufigen Extrasystolen sowie bei Patienten mit sehr langer atrioventrikulärer Überleitungszeit, da dann die CCM-Signale jeweils inhibiert werden. Nachsorgeuntersuchungen erfolgen ca. alle 3 bis 6 Monate. Über ein Programmiergerät werden transkutan die Integrität der Sonden sowie die Therapieabgabe überprüft. Üblicherweise wird 7 h/tag stimuliert (1 h CCM-Abgabe/2,25 h keine Therapie). Je nach Erfordernissen können individuelle Änderungen einzelner Parameter, z. B. der kumulativen Stimulationszeit/24 h, vorgenommen werden. CCM bei Vorhofflimmern Aufgrund des spezifizierten Algorithmus ist CCM bei Patienten mit permanentem Vorhofflimmern nur sehr begrenzt möglich. Wir haben in einer eigenen Fallserie mit 5 Patienten, bei denen sich permanentes Vorhofflimmern im Laufe der CCM-Therapie entwickelte oder bereits zu Beginn vorlag, auf ein CRT-System aufgerüstet, um unnötige rechtsventrikuläre Stimulation zu vermeiden [14]. Durch die Modifizierung der atrialen Empfindlichkeit mit einem provozierten Undersensing (atriale Empfindlicheit 4 mv) konnte eine mandatorische Stimulation der atrialen CRT-Elektrode mit nachfolgender biventrikulärer Stimulation provoziert werden. Die atriale und biventrikuläre Stimulation wurde vom CCM-System als Sinusrhythmus akzeptiert, sodass diese Patienten effektiv mit CCM behandelt werden konnten und klinisch signifikant profitiert haben. In. Abb. 6 wird exemplarisch die CCM-Signalabgabe bei Vorhofflimmern demonstriert. Aufgrund der hohen Elektrodenlast mit insgesamt 6 erforderlichen intrakardialen Elektroden sollte diese experimentelle Therapie nur bei individuellen Patienten angewendet werden. CCM und subkutaner ICD In Deutschland werden zunehmend subkutane Defibrillatoren implantiert (S- ICD, Boston Scientific), die zwar eine conditional zone mit Morphologieerkennung ab 170 bpm haben, per se aber als Schockbox konzipiert sind mit einer Energieabgabe von 80 J [15]. Da die Diskriminierung prinzipiell über ein Oberflächen-EKG mit 3 Vektoren läuft und die CCM-Abgabe intermittierend ist, auf der anderen Seite die Anzahl der intrakardialen Elektroden reduziert werden soll, ist eine interessante Fragestellung, wie beide Systeme interagieren, zumal über CCM eine hohe Energie appliziert wird. In einer Fallserie von 7 Patienten haben wir diese Fragestellung untersucht und konn- 411

6 Tab. 1 Aktuelle Studienlage zur autonomen Modulation bei Herzinsuffizienz Studien zur autonomen Modulation bei chronischer Herzinsuffizienz und linksventrikulärer Dysfunktion Studie Sponsor Status Vagusstimulation CardioFit BioControl Abgeschlossen INNOVATE-HF BioControl Aktiv NECTAR-HF Boston Scientific Aktiv Spinal-Cord-Stimulation Defeat HF Medtronic Aktiv SCS Heart St. Jude Medical Aktiv Barorezeptorstimulation XR-1 HF CVRx Abgeschlossen ten demonstrieren, dass beide Systeme akkurat miteinander arbeiten (. Abb. 7). Es gab in einem Follow-up von 2,5 Jahren keine inadäquaten Schocks oder Crosstalk-Phänomene. Entwicklungen und offene Fragen Seit 2013 steht ein deutlich volumenreduziertes Gerät mit nahezu identischen Algorithmen zur Verfügung (Optimizer IVs TM ;. Abb. 8). In einem 2. Schritt ist die Reduktion der Elektrodenzahl anzustreben. Die Effektivität der Therapie über nur eine Elektrode wird aktuell in der FIX-HF-18- Studie untersucht, die im Herbst 2014 abgeschlossen sein wird und möglicherweise die Reduktion der Elektrodenzahl nahelegt. Durch Modifikation des Sensing- Algorithmus kann ggf. auch auf die Vorhofelektrode verzichtet werden bzw. die CCM-Therapie auch bei Patienten mit Vorhofflimmern appliziert werden. Als Fernziel wäre die Integration in ein vorbestehendes System z. B. als Clip-on-Device oder Kombinationsgerät mit einem ICD mit CCM-Stimulation über die ICD- Elektrode vorstellbar. Prognostische Daten bezüglich Mortalitätsreduktion liegen derzeit noch nicht vor, eine Proarrhythmie ist in den multizentrischen Studien nicht aufgetreten. Weiterführende Studien und technische Verbesserungen sind Voraussetzungen für die Implementierung der CCM- Therapie zur Behandlung der Herzinsuffizienz in offizielle Guidelines. Ein aktuell publiziertes Positionspapier der European Heart Rhythm Association (EHRA) zu neuen heart failure devices favorisiert den Einsatz von CCM bei Patienten mit schmalem QRS-Komplex und symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz [16]. Aktuell sind 2 große randomisierte Studien sowie eine Registerstudie initiiert. Für die FIX-HF-5C-FDA-Confirmatory-Studie werden in den USA und Europa Patienten im NYHA-Stadium III IV und mit einer LVEF 25 45% 1:1 randomisiert (CCM-Therapie plus optimale medikamentöse Therapie vs. optimale medikamentöse Therapie). Endpunkte sind verschiedene klinische Parameter. Für die rein europäische IMPULSE-HF- EU-Randomized-Studie werden Patienten im NYHA-Stadium II III und mit LVEF 25 45% ebenfalls 1:1 randomisiert (CCM-Therapie plus optimale medikamentöse Therapie vs. optimale medikamentöse Therapie). Auch hier werden als Endpunkte diverse klinische Parameter untersucht. Parallel dazu erfolgt die Langzeit-Register-Studie CCM-REG EU Registry, bei der prospektiv und multizentrisch über einen 3-jährigen Zeitraum die Überlebensraten von Patienten mit CCM beobachtet werden. Alternativen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und schmalem QRS-Komplex Das Konzept der autonomen Modulation, das bei Herzinsuffizienz schon vor über 40 Jahren beschrieben wurde, ist in den letzten Jahren erneut in den Fokus wissenschaftlicher Studien gekommen. Der gemeinsame Hintergrund der unterschiedlichen Verfahren beruht auf dem pathophysiologischen Korrelat einer sympathisch-parasympathischen Dysbalance mit gesteigertem Sympathikotonus und reduzierter parasympathischer Aktivität im Circulus vitiosus der chronischen Herzinsuffizienz mit den Folgen einer gesteigerten Mortalität. Die Interaktionen des sympathischen und parasympathischen Nervensystems sind dabei nicht rein antagonistisch, sondern komplex und dynamisch, insbesondere das parasympathische Nervensystem kann auf unterschiedlichen Ebenen Einfluss auf das kardiovaskuläre System nehmen angefangen bei der präsynaptischen Inhibierung der Sympathikusaktivität, der Aktivierung nikotinerger Rezeptoren auf Ganglionebene bis hin zur Aktivierung muskarinerger Rezeptoren auf zellulärem Level. Erste klinische Daten zur autonomen Modulation gibt es bisher zur Vagusstimulation (VS). Weiterhin sind aktuell Studien zur Baroreflextherapie und Spinal-Cord-Stimulation bei chronischer Herzinsuffizienz initiiert bzw bereits abgeschlossen. Eine Übersicht der aktuellen Studienlage zur autonomen Modulation bei Herzinsuffizienz ist. Tab. 1 zu entnehmen. Merke: Alle Device-basierten Verfahren der autonomen Modulation wirken mit unterschiedlichen Angriffspunkten durch Ausgleich der sympathisch-parasympathischen Dysregulation bei Herzinsuffizienz. Verfahren der autonomen Modulation. Bisher liegen Daten zur Vagusstimulation (VNS) aus einer Pilotstudie mit 32 Patienten vor, die eine deutliche Symptomverbesserung erfahren haben [17, 18]. Eine große randomisierte Studie (INOVATE-HF) von Biocontrol Medical ist initiiert und wird harte Endpunkte inklusive Mortalitätsdaten liefern. Weiterhin laufen Studien zur Barorezeptorstimulation sowie zur Spinal-Cord-Stimulation und als alternatives Verfahren auch Fallserien zur renalen Denervation, wobei hier keine klinischen Ergebnisse vorliegen. Ultima Ratio bei terminal herzinsuffizienten Patienten Bei geeigneten Patienten sollte frühzeitig an eine Listung zur Herztransplantation gedacht werden. Bei nicht geeigne- 412 Der Kardiologe

7 ten Patienten ist die Therapie mit einem überwiegend linksventrikulären Assist- Device (LVAD) als bridge to transplant bzw. auch als endgültige Therapie in Erwägung zu ziehen. Schlussfolgerungen Die symptomatische Herzinsuffizienz ist die führende Todesursache und einer der Hauptgründe für Hospitalisierungen in der westlichen Welt mit weitreichenden sozioökonomischen Folgen. Die Basistherapie besteht in der leitliniengerechten medikamentösen Therapie. Bei weiterhin symptomatischen Patienten können Device-basierte elektrische Therapieverfahren in Betracht gezogen werden. Für Patienten mit verbreitertem QRS-Komplex und idealerweise Linksschenkelblock >150 ms hat die kardiale Resynchronisationstherapie eine Klasse-I-Indikation. Allerdings erfüllen nur ca. 30% der Patienten diese Kriterien. Die klinische Erfolgsrate liegt bei ca %. Für Patienten mit schmalem bis mäßig verbreitertem QRS-Komplex ist die CCM eine additive und Erfolg versprechende Therapieoption. Durch hochenergetische Signalabgabe während der absoluten Refraktärphase kann es über komplexe Interaktionen der am Kalziumhaushalt beteiligten Schlüsselproteine zu einer akuten und chronischen Kontraktilitätssteigerung kommen ohne Erhöhung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. Die klinischen Daten der randomisierten Studien konnten eine signifikante symptomatische Verbesserung nachweisen, Mortalitätsstudien sind initiiiert. Daten aus unserem eigenen Patientenkollektiv mit >120 Patienten belegen einen auch über Jahre anhaltenden Effekt mit Responderraten >70%. Weitere Verbesserungen des CCM-Devices sind in der Planung, insbesondere die Einsatzmöglichkeit bei Patienten mit Vorhofflimmern, die Reduktion der Elektrodenzahl und die Integration in vorhandene Systeme. Korrespondenzadresse Dr. J. Kuschyk I. Medizinische Klinik, Universitätsmedizin Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1 3, Mannheim Juergen.Kuschyk@umm.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. J. Kuschyk: Vortragshonorare, Kongressunterstützung, Beratung Impulse Dynamics, Biocontrol, Medtronic, SJM. S. Röger: Vortragshonorare Impulse Dynamics. M. Borggrefe: Advisory Board und Vortragshonorare Impulse Dynamics, Biocontrol. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Brignole M et al (2013) 2013 ESC Guidelines on cardiac pacing and cardiac resynchronization therapy: the Task Force on cardiac pacing and resynchronization therapy of the European Society of Cardiology (ESC). Developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association (EHRA). Eur Heart J 34(29): Borggrefe M, Burkhoff D (2012) Clinical effects of cardiac contractility modulation (CCM) as a treatment for chronic heart failure. Eur J Heart Fail 14(7): Butter C et al (2007) Enhanced inotropic state of the failing left ventricle by cardiac contractility modulation electrical signals is not associated with increased myocardial oxygen consumption. 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