Diabetes-Update 2009

Transkript

1 Diabetes-Update 2009 Diabetestherapie vor dem Hintergrund neuer Leitlinien und neuer Substanzen Diabetes-Fortbildung für Ärztinnen und Ärzte Bernadette Reinsch

2 Medikamentöse Therapie des Typ-2 Diabetes AGI DPP-4 Inhibitoren ACCORD VADT Inkretin-Mimetika Metformin SU/SU-A Leitlinien UKPDS-PTM Glitazone ADVANCE Insulin

3 Diabetes-Update 2009 Evidenzbasierte Leitlinien der Deutschen Diabetes- Gesellschaft von Oktober 2008

4 Metformin Alle Patienten mit DMT2, unabhängig vom BMI Kontraindikationen beachten! Dosis zwischen 500mg/Tag und 2000mg/Tag Hemmung der Glukoneogenese Verbesserung der Glukoseutilisation in der Peripherie Verzögerung der Glukoseresorption

5 KI für Metformin Eingeschränkte Nierenfunktion (GFR<60 ml/min) schwere Lebererkrankungen Pankreatitis Alkoholismus konsumierende Erkrankungen hypoxische Zustände (schwere Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, Kreislaufschock) Zustand vor, während und nach einer OP hohes Lebensalter Abmagerungskuren (<1000 kcal/tag)

6 Diabetes-Update 2009

7 α-glukosidasehemmer (AGI) Acarbose, Miglitol, (Voglibose) Verhindern Aufspaltung von Di- und Oligosacchariden im Darm Wirkung abhängig von individueller Glukosidaseaktivität Acarbose einschleichen, Tagesdosis 2x50 mg Miglitol analoge Titrierung empfohlen

9 Glitazone Rosiglitazon und Pioglitazon (R, P) Verminderung der Insulinresistenz am Fettgewebe, der Skelettmuskulatur und der Leber Monotherapie (R, P), Zweifachkombination OAD (R, P), Dreifachkombination OAD (R), Kombination mit Insulin (P) R: 4 mg/die, b. Bedarf nach 8 Wochen 8 mg/die P: 15 oder 30 mg/die initial, stufenweise steigern auf 45 mg/die

10 Klin. relev. NW Flüssigkeitsretention Ödeme (3,0-5,4%) Herzinsuffizienz (0,2-0,6% bei Kombination mit OAD) Stoffwechsel Gewichtszunahme (1-5kg) + Metformin +3,3 kg + SU +5,1 kg Hypoglykämie in Kombination mit SU Gastrointestinaltrakt Diarrhoen, Flatulenz, Obstipation R P Ödeme (6-9%) Herzinsuffizienz (um 1%) Gewichtszunahme (0,7-3,5kg) + Metformin +1,5 kg + SU +2,8 kg Hypoglykämie in Kombination mit SU Flatulenz Hämatologie Anämie Hb- und Hk-Reduktion um ca. 4%

11 Klin. relev. NW Augenerkrankungen R Auftreten oder Verschlechterung Makulaödem (selten) P Auftreten oder Verschlechterung Makulaödem (selten) ZNS Cephalgien Cephalgien Leber-Gallen-Funktion Bewegungsapparat Gestörte Leberfunktion, die vor allem aufgrund erhöhter Leberenzymwerte nachgewiesen wird (selten) Erhöhte Frakturrate distaler oberer oder unterer Extremitäten bei weiblichen Patienten Leberfunktionsstörung (selten) Erhöhte Frakturrate distaler oberer oder unterer Extremitäten bei weiblichen Patienten

12 Kontraindikation R, P Leberfunktionsstörungen Herzinsuffizienz oder Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte (NYHA I-IV) Schwangerschaft sowie während der Stillzeit Überempfindlichkeit gegen einen der Wirkstoffe diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma

13 Kontraindikation R Akute Koronarsyndrom: Angina pectoris, Nicht-ST- Hebungsinfarkt, ST-Hebungsinfarkt Anwendung nicht empfohlen bei: ischämischer Herzerkrankung und/oder peripherer arterieller Verschlußkrankheit

14 Glitazone Vorteile Pathophysiologisch orientierte Therapie keine Hypoglykämie in Monotherapie weniger Hypogl. mit Metformin vs. SU bei Übergewichtigen Risikoreduktion des (sekundären) kardiovaskulären Endpunktes in der ProActive-Studie (P) Verbesserung der Mikroalbuminurie

15 PPARγ-Agonisten Insulin Resistenz Insulin Proinsulin ß-Zellfunktion Blutglukose HbA1c Freie Fettsäure Triglyzeride HDL VLDL Small Dense LDL Oxidiertes LDL Metabolische Insulin Resistenz Atherogener Index PAI 1 hs-crp Resistin Adiponektin Proinsulin NO RR Intima Media Dicke Makrovaskuläre Funktion Mikrovaskuläre Funktion Vaskuläre Insulinresistenz Pfützner A., Forst T., Exp. Opin. Pharmacother. 7: , 2006

16 Glitazone Nachteile Gewichtszunahme Unsicherheit bezüglich des kardiovaskulären Risikos bei Rosiglitazon Ödembildung Herzinsuffizienz (Risiko bei Kombination mit Insulin zusätzlich gesteigert) Erhöhte Frakturrate distaler oberer oder unterer Extremitäten bei weiblichen Patienten

18 Sulfonylharnstoff-Analoga Repaglinid in Monotherapie zugelassen / Benzoesäurederivat Nateglinid nur für Kombinationstherapie mit Metformin / D-Phenylalanin-Derivat unmittelbar vor der Hauptmahlzeit zu Beginn 3x0,5mg R bzw. 3x60mg N R max. 16 mg/die (max. Einzeldosis 4mg) N max. 3x180 mg/die

19 SU-A Nebenwirkung Gewichtszunahme Hypoglykämie R wird durch CYP2C8 inaktiviert, Wirkverlängerung, wenn gleichzeitig 2. Substrat gegeben wird (z.b. Gemfibrozil) R selten: GI-Störungen (Übelkeit, Völlegefühl, etc.), allergische Reaktionen N selten: Erhöhung der Leberwerte, allergische Reaktionen

20 SU-A Kontraindikation R: in Kombination mit Gemfibrozil oder anderem durch CYP2C8 metabolisiertem Wirkstoff R und N: DMT1, kompletten Sekundärversagen, insbesondere bei azidotischer Stoffwechseldekompensation, Präkoma, Koma, Pankreatektomie, schwerer Lebererkrankung, Überempfindlichkeit gegen R oder N größere operative Eingriffe, Unfälle, Infekte bei denen mit Postaggressionsyndrom zu rechnen ist Schwangerschaft und Stillzeit

22 Sulfonylharnstoffe stimulieren Sekretion von Insulin durch Hemmung der ATP-regulierten Kaliumkanäle in der Plasmamembran der β-zellen Glibenclamid, Glibornurid (Gluborid, Glutril), Gliclazid (Diamicron Uno), Glimepirid, Gliquidon (Glurenorm), Tolbutamid (Orabet, Tolbutamid RAN) einschleichende Dosierung einmal täglich morgens, bei hoher Dosis auch abends (außer Glimepirid) verlangsamen den natürlichen Verlauf der Erkrankung am wenigsten

23 SU Nebenwirkungen Gewichtszunahme Hypoglykämien selten: gastrointestinale Störungen (Völlegefühl, Übelkeit) sehr selten: Störungen der Hämatopoese sehr selten: allergische Reaktionen Pat. mit vorgeschädigtem Herz: Hinweis auf ungünstige kardiale Wirkung (insbesondere in Kombination mit Metformin)

24 SU Kontraindikationen DMT1 komplettes Sekundärversagen einer Therapie mit SU oder SU-A, insbesondere bei azidotischer Stoffwechseldekompensation, Präkoma oder Koma Pankreatektomie eingeschränkte Nierenfunktion (Therapie mit Gliquidon unter strenger Überwachung möglich) schwere Leberfunktionsstörungen

25 SU Kontraindikationen Überempfindlichkeit gegen SU sowie (wg. Kreuzallergien) gegen Sulfonamid- Chemotherapeutika, Sulfonamid-Diuretika und Probenecid größere operative Eingriffe, Unfälle und Infekte, bei denen mit einem Postaggressionssyndrom zu rechnen ist geplante oder bestehende Schwangerschaft und in der Stillzeit

26 SU Kontraindikationen Tolbutamid und Gliquidon sind außerdem bei akuter Porphyrie kontraindiziert Gliclazid ist außerdem bei Miconazol-Applikation kontraindiziert

29 Inkretin-Effekt

30 Inkretin-Hormone GLP-1: Glukagon-Like-Peptid-1 H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A AK G R G K V L W A I F E GIP: Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid Y A E G T F I S D Y S I A M D K I H QQ WD N K K G K Q A L L W N V F D KH N I T Q

31 DPP-4 Inhibitoren DPP-4 ist geschwindigkeitsbestimmendes Schlüsselenzym für Degeneration der Inkretinhormone GLP-1 und GIP DPP-4 Inhibitor: Konzentration von GLP-1 und GIP steigt Wirkung von GLP-1 wird verstärkt

32 DPP-4 Inhibitoren GLP-1 stimuliert glukoseabhängig die Insulinsekretion hemmt die Glukagonsekretion der pankreatischen Alphazelle (bei DMT2 besteht eine exzessive Glukagonsekretion) Sitagliptin, Vildagliptin

33 DPP-4 Inhibitoren Zugelassen in Kombinationstherapie mit: Metformin Glitazonen (z. B. bei Metformin-Unverträglichkeit/KI) SU (z. B. bei Metformin-Unverträglichkeit/KI oder Glitazon oder AGI nicht geeignet) Metformin und SU

34 DPP-4 Inhibitoren Sitagliptin: 1 x 100 mg Vildagliptin 2 x 50 mg Einnahme unabhängig von der Nahrungsaufnahme bei mäßiger oder schwerer NI keine Gabe empfohlen wenn Therapie schon besteht: Dosisreduktion bei GFR < 50 ml/min, z. B. Sitagliptin 50 mg/d, GFR < 30 ml/min 25 mg/d leichte oder mäßige Leberfunktionsstörung (Child- Pugh Score <9) keine Dosisanpassung für Sitagliptin Vildagliptin LFS oder TE >3fach nicht geben

35 DPP-4-I. Nebenwirkungen Nasopharyngitis Harnwegsinfekte Kopfschmerzen bei mehr als 2x50 mg Vildagliptin: selten Leberfunktionsstörungen; nach Absetzen der Therapie reversibel

36 DPP-4-I. Kontraindikation DMT1 Alter unter 18 Jahren Schwangerschaft GFR < 50 ml/min

37 DPP-4-I. Vorteile Theoretisch zu allen Therapieprinzipien mit zusätzlichem Effekt einsetzbar (aber derzeit nur in Kombination mit Metformin, Glitazonen und SU zugelassen) gewichtsneutral Hypoglykämiegefahr in Kombination mit SU günstiges NW-Profil in präklinischen Studien: positive Effekte auf Betazellfunktion und -masse

38 DPP-4-I. Nachteile Keine Endpunktstudien noch keine Langzeiterfahrung

40 Inkretin-Mimetika Peptide, die den Rezeptor für GLP-1 aktivieren Exenatide Zulassung in Kombination mit Metformin und/oder SU initial 2 x 5 µg/die, Steigerung nach 4 Wochen auf 2 x 10 µg/die innerhalb von 60 min vor der Mahlzeit

41 Exenatide NW Bis zu 50 % d. Pat. GI-NW: mild bis moderat: Übelkeit, Brechreiz, Erbrechen, Diarrhoe 3,0-6,6 % schwerwiegenden Übelkeit 45 % Antikörper-Bildung akute Pankreatitis (bei entsprechender Risikokonstellation: Gallensteine, Alkohol usw.). Ursächlicher Zusammenhang kann nicht als gesichert gelten

42 Exenatide KI Überempfindlichkeit gegenüber Wirkstoff oder sonstigen Bestandteilen DMT1 diabetische Ketoazidose DMT2 mit Betazellversagen Vorsicht bei gastrointestinalen Erkrankungen, die mit verzögerter Magen-Darm-Motilität einhergehen Kombination mit Insulin, SU-A, AGI wird wg. fehlender Erfahrung nicht empfohlen

43 Exenatide KI > 75 Jahre (begrenzte klinische Erfahrung) < 18 Jahren (keine Erfahrung) GFR ml/min: Dosis-Eskalation von 5 µg auf 10 µg konservativ GFR < 30 ml/min: kein Exenatide Leberinsuffizienz: keine Dosisanpassung erforderlich

44 Exenatide Vorteile Glukosekontrolle ohne Hypoglykämie-Risiko (bei Meiden der Kombination mit SU) Gewichtsabnahme Blutdrucksenkung in präklinischen Studien positive Effekte auf Betazellfunktion und -masse

45 Exenatide Nachteile Gastrointestinale Nebenwirkungen unzureichende Erfahrung in der Langzeitanwendung Antikörperbildung mit fraglicher Wirkungsabschwächung mögliche Interaktion mit anderen Arzneimitteln auf Grund einer verzögerten Magenentleerung Hypoglykämiegefahr bei Kombination mit SU

47 OAD + Insulin Es existieren keine evidenzbasierten Endpunktstudien, die belegen, dass eine bestimmte Insulintherapieform einer anderen gegenüber überlegen ist Therapieentscheidung für jeden Pat. individuell fällen BOT: Basalinsulin-unterstützte orale Therapie SIT: supplementäre Insulintherapie

50 Insulin Korrektur eines Insulinmangels, Glukoseaufnahme in periphere Gewebe gefördert, Glukosetoxizität vermindert, hepatische Glukoseproduktion supprimiert signifikante Reduktion mikrovaskulärer Endpunkte stärkste blutzuckersenkende Medikament Monotherapie bei schwangeren DMT2-Patientinnen und GDM, wenn diätetische Behandlung nicht ausreicht

51 Insulin Selbstkontrolle Injektionsort: NPH-Insuline: Oberschenkel alle anderen: Bauch CT (Mischinsulin 2 x tgl.) ICT (Basis-Bolus-Therapie) Kombination mit Metformin oder Pioglitazon CSII

52 Insulin NW Hypoglykämie Gewichtszunahme Allergie: durch Insulin oder Zusatzstoffe; echte Insulinallergien sind bei Verwendung von Human- Insulinen und Insulin Analoga sehr selten

53 ACCORD - ADVANCE - VADT Wie streng sollte die Stoffwechselkontrolle beim Typ 2 Diabetiker sein? Was sagen die neueren Studien?

54 UK Prospective Diabetes Study Ergebnisse Diabetes ist eine fortschreitende Erkrankung Im Laufe der Jahre wird der HbA 1c schlechter Eine Verbesserung des HbA 1c um nur 0,9% verbessert die Prognose signifikant Mikrovaskuläre Endpunkte: 25% Risikoreduktion (p-wert 0,0099) UKPDS HbA 1c (%) 8,5 UKPDS; The Lancet 1998; 352: , BMJ 1998; 317: ,5 7 6,5 6 9 HbA 1c - Verlauf Liberale Blutzucker- Einstellung Jahre nach Randomisierung Scharfe Blutzucker-Einstellung 6,2% Obergrenze Normbereich

55 Neue Studien ACCORD Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes ADVANCE Action in Diabetes and Vascular Diseases VADT Veterans Affairs Diabetes Trial

56 ACCORD Patienten aus Nordamerika mittlerer HbA1c 8,2% Durchschnittsalter 62 Jahre durchschnittliche Diabetesdauer 10 Jahre bei 35 % kardiovaskuläre Vorerkrankung bekannt Randomisiert in 2 Gruppen: intensiviert - Zielwert HbA1c 6,0% Kontrolle - Zielwert HbA1c 7,0-7,9% erreicht wurden: intensiviert - HbA1c 6,4% Kontrolle - HbA1c 7,5% The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:

57 Median Glycated Hemoglobin Levels at Each Study Visit The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:

58 Medikation Alle bekannten OAD in beliebiger Kombination erlaubt bei Nichterreichen der Zielwerte Kombination mit bis zu drei verschiedenen Insulinen The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:

59 ACCORD Studie Primärer kombinierter Endpunkt: Makrovaskuläre Ereignisse: Tod kardiovaskulärer Ursache Nicht-tödlicher Myokardinfarkt Nicht-tödlicher Schlaganfall

60 Kaplan-Meier Curves for the Primary Outcome and Death from Any Cause The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:

61 Hazard Ratios for the Primary Outcome and Death from Any Cause in Prespecified Subgroups The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. N Engl J Med 2008;358:

62 Schlussfolgerung der ACCORD- Studie Verglichen mit der Standardtherapie führte eine intensivierte Therapie mit dem Ziel, über 3,5 Jahre den HbA1c zu normalisieren, zu einer erhöhten Mortalität, und verringert nicht signifikant größere kardiovaskuläre Ereignisse. Diese Ergebnisse identifizieren einen zuvor nicht bekannten negativen Effekt der intensiven blutzuckersenkenden Therapie bei Hochriskopatienten mit Typ 2 Diabetes.

63 ADVANCE Patienten aus Europa und Asien mittlerer HbA1c 7,2% Durchschnittsalter 66 Jahre durchschnittliche Diabetesdauer 8 Jahre bei 32 % kardiovaskuläre Vorerkrankung bekannt Randomisiert in 2 Gruppen: intensiviert - Zielwert HbA1c <6,5% Kontrolle - Zielwert HbA1c 7,5% erreicht wurden: intensiviert - HbA1c 6,5% Kontrolle - HbA1c 7,3% The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:

64 Glucose Control at Baseline and during Follow-up, According to Glucose-Control Strategy The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:

65 Medikation Zunächst Sulfonylharnstoff (Gliclacid) dann Kombination mit anderen OAD bei Nichterreichen der Therapieziele Beginn mit Basalinsulin oder intensivierter Insulintherapie The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:

66 ADVANCE Studie Primärer kombinierter Endpunkt: Makrovaskuläre Ereignisse: Tod kardiovaskulärer Ursache nicht-tödlicher Myokardinfarkt nicht tödlicher Schlaganfall Mikrovaskuläre Ereignisse: Auftreten oder Verschlechterung einer diabetischen Nephropathie Auftreten oder Verschlechterung einer diabetischen Retinopathie

67 Cumulative Incidences of Events, According to Glucose- Control Strategy The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:

68 Relative Effects of Glucose-Control Strategy on All Prespecified Primary and Secondary Outcomes The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med 2008;358:

69 Schlussfolgerung der ADVANCE- Studie Eine intensivierte blutzuckersenkende Therapie (Glicazid und ggf. anderen Medikamenten), die den HbA1c auf 6,5 % absenkt, führte zu einer relativen Riskoreduktion von 10 % bezüglich des kombinierten Endpunktes von größeren makrovasculären und mikrovasculären Ereignissen, primär wegen einer rel. Risikoreduktion von 21 % bezüglich der Entstehung einer Nephropathie.

70 Schlussfolgerung der ADVANCE- Studie Die intensivierte Therapie reduzierte das Risiko einer Nephropathie, aber nicht das Risiko makrovaskulärer Ereignisse Es gab keinen signifikanten Unterschiede in der Gesamtmortalität zwischen den beiden Gruppen Diese Ergebnisse, zusammen mit denen der ACCORD Studie, werfen komplexe Fragen über die Rolle einer intensiven Blutzuckerkontrolle bei Typ 2 Diabetes auf.

71 VADT 1791 US-Veteranen mittlerer HbA1c 9,4% Durchschnittsalter 60,4 Jahre Diabetesdauer 11,5 Jahre bei 40 % kardiovaskuläre Vorerkrankung bekannt Randomisiert in 2 Gruppen: intensiviert - Zielwert HbA1c 6,0% Kontrolle - Zielwert HbA1c 9,0% erreicht wurden: intensiviert - HbA1c 6,9% Kontrolle - HbA1c 8,4% Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:

72 Changes in Median Glycated Hemoglobin Levels from Baseline through 78 Months Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:

73 Medikation Rosiglitazon + Metformin bei BMI > 27 kg/m² Rosiglitazon + Glimepirid bei BMI < 27 kg/m² bei Nichterreichen der Zielwerte weitere Kombination mit OAD oder Insulin möglich Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:

74 VADT Studie Primärer kombinierter Endpunkt: Erstes Auftreten eines makrovaskulären Ereignis: Myokardinfarkt Schlaganfall Tod kardiovaskulärer Ursache Kongestives Herzversagen OP wegen einer kardivaskulären Erkrankung Inoperable KHK Amputation bei pavk

75 Kaplan-Meier Curves for the Time until the First Occurrence of a Primary or Secondary Outcome Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:

76 Schlussfolgerung VADT Studie Intensivierte Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit schlecht eingestelltem Typ 2 Diabetes hat keinen signifikanten Einfluss auf die Rate größerer kardiovaskulärer Ereignisse, Tod oder mikrovaskuläre Komplikationen

77 Abnehmende Mortalität: außer in ACCORD Intensiv versus Standard UKPDS ACCORD ADVANCE VADT HBA1c % 7,0 vs. 7,9 6,4 vs. 7,5 6,4 vs. 7,0 6,9 vs. 8,4 Kardiovask. Mortalität Nichttödlicher Infarkt Nichttödlicher Schlaganfall Schwere Hypo %/Jahr Gesamtmortalität Gewichtszunahme kg 1,79 vs. 1,89 5,0 vs. 4,0 8,9 vs. 9,6 n.a. 1,04 vs. 1,15 2,6 vs. 1,8 4,5 vs. 5,2 2,1 vs. 1,7 1,47 vs. 1,74 3,6 vs. 4,6 2,7 vs. 2,8 6,1 vs. 6,3 0,56 vs. 0,50 1,3 vs. 1,2 3,8 vs. 3,8 n.a. 1,0 vs. 0,7 3,1 vs.1,0 2,7 vs. 1,5 21,1 vs. 9,7 3,1 mehr 3,5 vs. 0,4 28%>10kg 0,0 vs BMI +2/+1

78 Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Hoher Anteil von Patienten mit Rosiglitazon in der ACCORD- und VADT- Studie? - ACCORD 90 bzw. 58 % mit Rosiglitazon - VADT Rosiglitazon plus Metfomin oder Glimepirid, ggf. zusätzlich Insulin

79 Original Article Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes Steven E. Nissen, M.D., and Kathy Wolski, M.P.H. Rosiglitazone was associated with a significant increase in the risk of myocardial infarction and with an increase in the risk of death from cardiovascular causes that had borderline significance N Engl J Med Volume 356(24): June 14, 2007

80 Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? ACCORD: Polypharmakotherapie ADVANCE: gleichzeitig wurde randomisiert Perindopril und Indapamid vs. Placebo getestet

81 Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Keine Berücksichtigung von lifestyle oder diätetischen Maßnahmen?

82 Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Vermehrte Gewichtszunahme in den intensiviert behandelten Gruppe der ACCORD-Studie 27,8 % Gewichtszunahme > 10 kg

83 Wie könnten sich die schlechten Ergebnisse erklären lassen? Vermehrte Hypoglykämien bei der intensivierten Therapie?

84 Schwere Hypoglykämien ACCORD 3,1 % vs. 1 % ADVANCE 0,7 % vs. 0,4%

85 VADT Hypoglycemic Episodes Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:

86 Hypoglykämie -> Symphatikusaktivierung -> Arrhythmien -> kardiovasculärer Tod?

87 UKPDS-PTM N Engl J Med 2008; 359.

88 UK Prospective Diabetes Study 10 Year PTM 20-year Interventional Trial from 1977 to ,102 patients with newly-diagnosed type 2 diabetes recruited between 1977 and 1991 Median follow-up 10.0 years, range 6 to 20 years Results presented at the 1998 EASD Barcelona meeting 10-year Post-Trial Monitoring from 1997 to 2007 Annual follow-up of the survivor cohort Clinic-based for first five years Questionnaire-based for last five years Median overall follow-up 17.0 years, range 16 to 30 years UKPDS N Engl J Med 2008;359

89 Post-Trial Changes in HbA 1c UKPDS results presented Mean (95%CI) UKPDS N Engl J Med 2008;359

90 Post-Trial Changes in HbA 1c UKPDS results presented Mean (95%CI) UKPDS N Engl J Med 2008;359

91 Legacy Effect of Earlier Glucose Control After median 8.5 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: Microvascular disease RRR: 25% 24% P: Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: All-cause mortality RRR: 6% 13% P: UKPDS N Engl J Med 2008;359 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

92 Legacy Effect of Earlier Metformin Therapy After median 8.8 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint Any diabetes related endpoint RRR: 32% 21% P: Microvascular disease RRR: 29% 16% P: Myocardial infarction RRR: 39% 33% P: All-cause mortality RRR: 36% 27% P: UKPDS N Engl J Med 2008;359 RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

93 Schlussfolgerungen UKPDS-PTM: eine frühzeitige, intensive Intervention zeigt im Langzeitverlauf einen positiven Effekt sowohl auf die mikrovaskulären als auch auf die makrovaskulären Endpunkte; ADVANCE: unter Vermeidung von NW (Hypoglykämie, Gewichtszunahme) sollte ein HbA1c < 6,5 % angestrebt werden sign. Reduktion Neuauftreten bzw. Progression der Nephropathie um relativ 21 % (NNT 91 für 5 Jahre)

94 Schlussfolgerungen ACCORD: unter den Bedingungen dieser Studie (!) kann das Absenken des HbA1c unter 6,5% die MI- Mortalität erhöhen

95 Absenkung des HbA1c auf 6,5 % nur dann, wenn Hypoglykämien (insbesondere schwere) weitgehend vermeiden werden der therapeutische Effekt nicht mit einer wesentlichen Gewichtszunahme einhergeht wenig untersuchte Mehrfachkombinationen von oralen Antidiabetika (d.h. in der Regel mehr als zwei), und insbesondere die Beibehaltung solcher Mehrfachkombinationen bei zusätzlicher Gabe von Insulin, vermieden werden

96 Die Vermeidung von Nebenwirkungen (Hypoglykämien, wesentliche Gewichtszunahme) hat eine hohe Priorität, auch mit der Konsequenz, dass der HbA1c-Zielwert bei 7,0 % belassen werden sollte, wenn ein Zielwert von < 6,5 % nur mit o. g. Nebenwirkungen erreicht werden kann

97 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!