Virus-induzierte Immunsuppression

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1 Molekulare Mechanismen der Pathogenese bei Infektionskrankheiten Virus-induzierte Immunsuppression Ralf Bartenschlager Abteilung Molekulare Virologie, Hygiene Institut INF345, 1. OG

2 Virusinfektion und Immunsuppression Virale Infektion bei Immundefekt Primäre Immundefekte B-Zell-Defekte T-Zell/Komb.Defekte Sekundäre Immundefekte -Iatrogen (Tumortherapie, Transplantation) -durch Grunderkrankung (Malignome, Nierenversagen) Virus-induzierte Immunsuppression HIV, HTLV Masern

3 Masernvirus-induzierte Immunsuppression 1908 (von Pirquet): Personen mit Masern reagieren nicht/schlecht auf Tuberkulintest erstes Pathogen mit immunsuppressiver Wirkung 8 7 mm Induration Stimulation Index Unb. Masern Wochen nach Hautausschlag 0 Unb. Masern 1 2 Wochen nach Hautausschlag

4 Einige Mechanismen der Immunsuppression bei Viren Mechanismus Virus Grad der Immunsuppression Spezifität für infizierendes Virus Toleranzinduktion nach Infektion des Fetus 1 Rötelnvirus gering Ja Virokine und Viroceptoren 2 Pockenvirus, Herpesvirus gering Nein Blockade der Zytokinvermittelten Abwehr Masernvirus moderat Nein Infektion von Zellen des Immunsystems HIV, LCMV ausgeprägt Nein 1 Congenitales Rötelnsyndrom; Ig-switching gestört; Toleranz gegen virale Proteine; geminderte zelluläre Immunantwort 2 Virokin = virales Homolog eines Zytokins (z.b. IL-6); Viroceptor = virales Homolog eines Zytokinrezeptors

5 Masernvirus Paramyxovirus (Negativ-Strang RNA) Replikation in aktivierten Lymphozyten Rezeptoren: CD46 (dominant Labor- und Impfstämme) CD150 (Impf- und Wildstämme) weitere unbekannte H-Protein: Rezeptorbindung F-Protein: Fusion (Zell-Zellfusion) EM kindly provided by Prof. Schneider-Schaulies, Würzburg

6 Masern Mensch als einziger Wirt Symptome: Enanthem (Koplik-Flecken) Fieber, Laryngitis, Tracheobronchitis makulopapulöses Exanthem Zumeist akute Masern, selten atypische Verlaufsformen Quelle:

7 Masern Masern-Inzidenz pro Einwohner (Stand 1998) weiß: 0, 1-10, , >100, unbekannt führende durch Impfung verhinderbare Todesursache bei Kindern (weltweit 6% aller Todesfälle bei Kindern unter 5 Jahren!)

8 Masernvirus-assoziierte Mortalität kindly provided by Prof. Schneider-Schaulies, Würzburg weltweit Millionen Infektionen/Jahr ca. 1 Mio. Todesfälle, vorwiegend bei Kindern in Entwicklungsländern opportunistische Infektion als Folge der Immunsuppression

9 Masernvirus-induzierte Immunsuppression in vivo: high susceptibility to secondary infections and reactivation of persistent infections (for up to 3 months) loss of DTH recall responses (tuberculin) ex vivo: MV infected PBMCs at very low frequency (at best 0,2%) Infected cells: early in infection B, T and monocytes, late in infection only monocytes lymphocytosis (up to 50% reduction of total WBC counts) mainly the T cell compartment affected with CD4/CD8 ratio constant cytokine imbalance (early switch to a pronounced Th2 response) inability of PBLs to expand in response to polyclonal and antigenspecific stimulation kindly provided by Prof. Schneider-Schaulies, Würzburg

10 Masernvirus Glykoproteine sind essentiell für Hemmung der T-Zellproliferation N P M F H L MV (ED) N P M VSV-G L MGV Mixed lymphocyte reaction 30 kindly provided by Prof. Schneider-Schaulies, Würzburg stimulation index 15 MGV ED 0 DC number

11 Mechanismen der Masernvirus-induzierten Immunsuppression Infizierte Zelle (MV-Partikel) IL-2R F 1/2 /H Komplex MV-Rezeptor F 1/2 /H Komplex JAK 1/3 PI3K Akt IL-2 Rezeptor STAT 3/5 Akt STAT Dimerisierung Kerntranslokation Keine IL-2 Reaktivität Hemmung der Proliferation und G1-Arrest Überexpression früher Aktivierungmarker Zytokinfreisetzung Zellaktivierung Eintritt in S-Phase Proliferation Schneider-Schaulies and ter Meulen, 2001

12 Mechanismen der Masernvirus-induzierten Immunsuppression Hemmung der IL-2 vermittelten T-Zellproliferation Induktion von Syncytien Induktion von Apoptose Zahl infizierter Lymphozyten zu gering Down-regulation von CD46 Komplement-vermittelte Lyse Induktion der DC-Reifung und Änderung der Zytokinproduktion Zerstörung von Thymozyten Störung der T-Zellreifung

13 Erworbene Immunschwäche Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) Juni 1981: CDC Morbidity and Mortality Weekly Report 5 Fälle von Pneumocystis carinii-pneumonie in Los Angeles In der Folge: Häufung von Kaposi-Sarkomen Disseminierte Candida- und Cytomegalovirus-Infektionen Chronische perianale HSV-Ulzera Gemeinsamkeiten T-Zell-Dysfunktion Homosexuelle Männer und Drogenabhängige Epidemie: 800 Fälle in 30 Staaten bis Ende 1982 parenteral übertragbare Erkrankung => Infektiöses Immundefizienzsyndrom

14 Verlauf der HIV-Infektion Klinische Latenz Flint et al., Molecular Virology, 2004

15 Zentrale Stellung der CD4 + T-Zellen für die erworbene Immunität

16 Störungen der zellulären Immunantwort bei HIV-Infektion CD4 + -Zellen: Zytolyse (virus- und CTL-induziert) Störung der Proliferation (IL-2; IL-2 Rezeptor) Verminderte Antigen-spezifische Antwort CD4-Oberflächenexpression lösliches HIV-env bindet an CD4 und blockiert sterisch CTLs (CD8 + ): Reduktion der Zellzahl Fehlende CD4 + Helferzellen Infektion und Lyse der Vorläuferzellen Spätphase der Infektion Monozyten/MO: Nur zum kleinen Teil infiziert Gestörte Chemotaxis, Fc-Rezeptorfunktion, Komplement-vermittelte Elimination vermutlich durch lösliches, virales Antigen B-Zellen: Polyklonale Aktivierung (lösl. virales Antigen) Autoantikörper NK-Zellen: Geringe Zytotoxizität (fehlende Helferzellen; Zytotoxizität ist IL-2 abhängig)

17 Klinischer Verlauf der HIV-Infektion CD4-Zellen pro µl > 500/μl > 250/μl < 250/μl < 100/μl Lymphknotenschwellung PcP Kaposi-Sarkom Orale Haarleukoplakie Candida-Infektionen Herpes zoster Tuberkulose Wasting Toxoplasmose CMV-Retinitis atypische Mykobakterien Lymphome Jahre

18 AIDS: Opportunistische Infektionen Kaposi-Sarkom Humanes Herpesvirus 8 CMV-Retinitis Cytomegalovirus Interstitielle Pneumonie: Pneumocystis carinii Orale Leukoplakie Epstein-Barr-Virus Orale Candidose Candida albicans