Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms. Hannes Kaufmann Onkologie, KA Rudolfstiftung Wien

Transkript

1 Adjuvante Therapie des Mammakarzinoms Hannes Kaufmann Onkologie, KA Rudolfstiftung Wien

2 Krebsneuerkrankungen in Österreich: Männer Frauen

3 Krebssterberate in Österreich: Männer Frauen

4 Risikofaktoren hohes Risiko Alter Mamma- oder Ovarialkarzinom bei Verwandten 1 benigne Brustdrüsenerkrankungen mit atypischer Hyperplasie vorangegangenes Mammakarzinom westliche Kultur Mutationen: BRCA1, BRCA2, Li-Fraumeni Syndrom Strahlenexposition

5 Risikofaktoren moderates Risiko frühe Menarche, späte Menopause Nullipariät, Erstgebärend >30. LJ hoher sozioökonomischer Status Alkoholkonsum Obesitas (postmenopausal) postmenopausale Östrogenersatztherapie anamnestisch N. uteri, N. ovarii, N. coli benigne Brusterkrankungen mit Hyperplasie ohne Atypien orale Kontrazeptiva >10a Weichteilsarkome b. eigenen Kindern

6 Hereditärer Brust- and Eierstockkrebs Sporadisch 5-10% Andere Gene 16% BRCA2 32 % STK11-, ATM-, PTEN-, CHEK2-Gen BRCA1 52%

7 BRCA-1 u. BRCA-2 Mutationen erhöhen das Risiko früh an Brustkrebs zu erkranken Im Alter 40 Im Alter 50 Im Alter 70 normales Risiko 0.5% 1-2% 7% Mutationsträger 1 0%-20% 33%-50% 56%-87%

8 BRCA-1u.-2 Mutationen erhöhen das Risiko für Ovarialkarzinom Alter 70 Normales Risiko: 1% Hereditäres Risiko: ~44% (BRCA1) ~18% (BRCA2)

9 Indikation zur genetischen Testung Nur eine betroffene Person in einer Familie Brustkrebs mit Erstmanifestation bis zum Alter von 35 Jahren beidseitiger Brustkrebs mit Erstmanifestation bis zum Alter von 50 Jahren sowohl Brustkrebs als auch Eierstockkrebs, altersunabhängig Mehrere betroffene Personen in einer Familie zwei Frauen mit Brustkrebs, davon eine mit Erstmanifestation bis zum Alter von 50 Jahren eine Frau mit Brustkrebs und eine Frau mit Eierstockkrebs zwei Frauen mit Eierstockkrebs drei oder mehr Frauen mit Brustkrebs ein Mann mit Brustkrebs und eine Frau mit Brust- oder Eierstockkrebs

10 Staging Anamnese und körperliche Untersuchung Metastasierungsmuster: Knochen 25% Lunge 15% Pleura 12% Leber 8% ZNS 5% Ovar 3% Knochenszintigraphie Thoraxröntgen Oberbauchsonographie 60%

11 Algorithmus für die Primärtherapie

12 Anteil klassischer Prognosefaktoren in Abhängigkeit von der pt-kategorie für die Jahrgangskohorten

13 Prognoseabschätzung Therapieplanung T Status Art und Zeitpunkt der lokalen Therapie N Status Entscheidung über systemische Therapie M Status kurative oder palliative Therapie Grading/Ki-67 Prognose/Therapie Hormonrezeptoren Prognose, Hormontherapie HER-2/neu Prognose, Herceptin Alter Prognose Prä/Postmenopause Prognose, ggf. Art d. endokrinen Therapie Komorbidität Art d. systemischen Therapie

14 Risken und Nutzen adjuvanter Therapie 100 Therapieoptimierung Kein Vorteil Tod trotz Therapie 80 % Überleben Prediktive Faktoren erkennen adjuvante Therapie Kontrolle Vorteil Kein Vorteil Überleben ohne Therapie Jahre

15 Risken und Nutzen adjuvanter Therapie 100 Kein Vorteil Tod trotz Therapie 80 % Überleben adjuvante Therapie Kontrolle Vorteil Kein Vorteil Überleben ohne Therapie Jahre

16 Mammakarzinom eine heterogene Erkrankung 70 Gene-Expressions Profil Van`t Veer L J, Nature 2002

17 Molekulare Subtypen des Mammakarzinoms und Definition von Surrogatparametern Molekularer Subtyp Subgruppe Definition Luminal A Luminal B HER-2 enriched Basal like (Tripple negativ HER2 negativ HER2 positiv ER und / oder PgR positiv HER2 negativ Ki67 niedrig ER und / oder PgR positiv HER2 negativ Ki67 hoch ER und / oder PgR positiv HER2 überexprimiert oder amplifiziert Ki67 niedrig oder hoch HER2 überexprimiert oder amplifiziert ER und PgR negativ ER und PgR negativ HER2 negativ Weitgehend überlappend mit Basal like)

18 St. Gallen 2011 (adjuvant) Trastuzumab

19 Systemische Therapiemöglichkeiten Neoadjuvant Adjuvant Palliativ

20 PRO und CONTRA Neoadjuvante Therapie: Möglichkeit das Ansprechen zu erfassen; Downstaging erlaubt bessere Chirurgie; Adjuvante Therapie: Keine Verzögerung der Lokaltherapie Lokale Symptome mit Chirurgie beseitigt Brusterhalten Therapieoptionen Frühe Therapie von Mikro- Metastasen Verbessert survival bei pcr Chemotherapie nur dort wo notwendig (pathologisches Staging) kein Overtreatment; Keine Verschlechterung der chirurgischen Situation durch vorherige Chemotherapie;

21 Indikationen für neoadjuvante Therapie? G3 Hormonrezeptor negativ Her-2-neu positiv junges Alter, keine schweren Komorbiditäten Histologie (ductal vs. loboläres Wachstumsmuster) inflammatorisches Karzinom großes Karzinom schlechte Operabilität, keine BET möglich

22 Mammakarzinom Patientinnen Überblick (global) früh: 81% 100% Mammakarzinom fortgeschritten: 19% Prämenopausal 26% Postmenopausal 74% ER 46% ER+ 54% ER 27% ER+ 73% Decision Resources Epidemiology Data & Primary MR.

23 Algorithmus für die adjuvante endokrine Systemtherapie Quelle: DGHO-Leitlinien

24 Endokrine Therapie Angriffspunkte GNRH LHRH-Analoga (FSH + LH) Oestrogene Progesterone Prämenopausal Ovary Tamoxifen LHRH (Hypothalamus) Hypophyse Prä- /postmenopausal Nebenniere Androgene Oestrogene Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) Progesterone AI Periphere Umwandlung (Enzym: Aromatase)

25 Effektivität der endokrinen Therapie mit Tam. EBCTCG, Lancet 2005, 365:

26 Studien mit Aromatasehemmern Early adjuvant setting 0 5 years 5 10 years Extended adjuvant setting ATAC ABCSG-8 ARNO / ITA ABCSG-6A Tamoxifen Anastrozole Letrozole Placebo Exemestane BIG 1-98 (BIG FEMTA) MA-17 IES TEAM NSABP B33 EXEM 027

27 Early (upfront) trials Surgery ATAC 0 5 years Tamoxifen Anastrozole Letrozole Exemestane TEAM BIG 1-98

28 ATAC

29 Zeit bis zum Wiederauftreten HR+ Patientinnen Patienten (%) Tamoxifen (T) Anastrozol (A) HR= % CI: ( ), p= Absolute Differenz 2.7% 12.5% 9.8% Absolute Differenz 4.3% 24.0% 19.7% Follow up Zeit (Jahre) Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010;11:

30 Endpunkte - Zusammenfassung HR+ Patientinnen zu Gunsten Anastrozol (A) zu Gunsten Tamoxifen (T) Hazard ratio P value Krankheitsfreies Überleben Zeit bis zum Wiederauftreten kontralaterales Mamma Ca Zeit bis zum Wiederauftreten von Fernmetastasen Todesfälle nach Rezidiv Gesamte Todesfälle Hazard ratio (A / T) und 95% Confidence Interval (CI) Cuzick J et al. Lancet Oncology 2010;11:

31 ATAC und EBCTCG 1995: 1 : HR +ve Patients >50 Years 100 Estimated % still without recurrence as first event year recurrence-free rate: 92.2% 89.6% 84.6% 70.5% years Control (EBCTCG) Tamoxifen (EBCTCG) Anastrozole (ATAC data) Tamoxifen (ATAC data) 1 EBCTCG. The Lancet 1998; 351:

32 BIG 1-98 Studie Letrozol vs. Tamoxifen Letrozol A und C Tamoxifen B und D Ereignisse nach Switch in Arm C und D wurden nicht berücksichtigt. N=8.010, Follow-up 25,6 Monate Letrozol Tamoxifen 2 Armoption 4 Armoption

33 BIG 1-98 trial: Risk reduction TTR Follow-up (months) Relative p- value At Absolute % yrs 2.6% At 25.8 months Significant reduction in time to recurrence, 28%; p= Significant reduction in distant metastases, 24%; p=0.006 Trend to mortality reduction, 14%; p=0.16 The ATAC Trialist s Group. Lancet 2002; 359: 2131; Cancer 2003; 98: ; Lancet 2005; 365: 60 2.

34 Zeitpunkt der Progression Mammakarzinom Rezidiv Mammakarzinom Tod 15% 17% 9% 18% % 54% % 64% Tamoxifen Kontrolle 20 Tamoxifen Kontrolle Jahre Oxford Overview 2000 adapted with permission Jahre

35 > 5 Jahre post Menopause Surgery 0 5 years Tamoxifen Anastrozole Letrozole Placebo Exemestane 5 10 years MA-17 NSABP 33 ABCSG-6a

36 MA-17:DFS - all patients % Surviving disease-free 100 No. at risk (Letrozole) No. at risk (Placebo) Months from randomization p = Goss et al. J Natl Cancer Inst 2005;97: Letrozole Placebo Letrozole reduced risk of recurrence by 42%

37

38

39 Breast cancer recurrence in node negative and in node positive patients with extended adjuvant tamoxifen (>5 years) versus adjuvant tamoxifen (5 years) based on primary analysis of individual trials. Al Mubarak M, Tibau A, Templeton AJ, Cescon DW, et al. (2014) Extended Adjuvant Tamoxifen for Early Breast Cancer: A Meta Analysis. PLoS ONE 9(2): e doi: /journal.pone

40 (neo) adjuvante Zytostatika Anthrazykline: Epirubicin, Doxorubicin Alkylantien: Cyclophosphamid (Endoxan ) Taxane: Docetaxel (Taxotere ), Paclitaxel (Taxol ) Antimetabolite: Methotrexat, 5-Fluorouracil, Regimes: z.b., FEC, AC T, TEC, TC, CMF... +/- Trastuzumab (Herceptin )

41 4 Studien die Trastuzumab für 1 Jahr als Standard etablierten HERA (ex-usa) 1 BCIRG 006 (global) 2 IHC / FISH N = 5102 Observation 1 year 2 years FISH N = year 1 year NCCTG N9831 (USA) 3 NSABP B-31 (USA) 3 IHC / FISH N = year IHC / FISH N = year 1 year Chemotherapy +/- RT Doxorubicin + cyclophosphamide Docetaxel Docetaxel + carboplatin Herceptin Paclitaxel EBC, early breast cancer; IHC 1. Gianni L, et al Slamon D, et al Perez EA, et al. 2011

42 1-Jahr Herceptin-Therapie reduziert die Mortalität um ca. ein Drittel OS benefit Median follow-up, years HERA CTx H 1 year 4 B-31 / N9831 AC PH 3 BCIRG 006 AC TH 3 TCarboH 3 FinHer VH / TH CEF n= Favours 1 Favours no 2 Herceptin HR Herceptin Gianni et al 2009; Joensuu et al 2009; Slamon et al 2006; Perez et al 2007; Smith et al 2007

43 NeoSphere: study design Patients with operable or locally advanced /inflammatory* HER2 positive BC Chemo naïve & primary tumors >2cm (N=417) TH (n=107) docetaxel + trastuzumab THP (n=107) docetaxel + trastuzumab + pertuzumab HP (n=107) trastuzumab + pertuzumab S U R G E R Y FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 17 FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 17 docetaxel q3w x 4 FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 17 TP (n=96) docetaxel + pertuzumab FEC q3w x 3 trastuzumab q3w cycles 5 21 Study dosing: q3w x 4 BC, breast cancer; FEC, 5 fluorouracil, epirubicin and cyclophosphamide *Locally advanced=t2 3, N2 3, M0 or T4a c, any N, M0; operable=t2 3, N0 1, M0; inflammatory = T4d, any N, M0 H, trastuzumab; P, pertuzumab; T, docetaxel 3

44 NeoSphere: pcr and hormone receptors status 70 pcr, % 95% CI ER or PR pos ER and PR neg TH THP HP TP

45