HELIOS Kliniken GmbH. Antithrombotische Therapie 2013 Chance und Risiko, ein Überblick. HELIOS William Harvey Klinik Bad Nauheim. Dr.

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Tobias Kraus
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1 HELIOS Kliniken GmbH Antithrombotische Therapie 2013 Chance und Risiko, ein Überblick HELIOS William Harvey Klinik Bad Nauheim Dr. Karlfried Kainer

2 ..dies ist alles nur geklaut! Aber es gilt der alte Leitsatz der Leistungssport-Kader: Von den Besten lernen, heißt siegen lernen Die Abbildungen und Informationen sind entnommen aus Vortragsfolien der Kongresse der GTH, DGA und dem Frankfurter Gerinnungssymposium sowie aus den Zeitschriften Der Internist, Medizinische Klinik, Hämostaseologie, DMW und nicht zuletzt dem Lehrbuch Hämostaseologie Hrsg. Pötzsch/Madlener.

Abbildungen und Informationen sind entnommen aus Vortragsfolien der Kongresse der GTH, DGA und dem

3 Merke: Die Hämostase ist der Start der Wundheilung

4 Zellbasiertes Modell der Gerinnung :

7 Substanz bzw. -Gruppe: unfraktioniertes Heparin (UFH) Wirkungsmechanismus: Verstärkt AT III Wirkung Prodrug: nein Bioverfügbarkeit: 30% T (max): bei Bolus 2 min. Halbwertszeit: s.c. 2h / i.v. 60min Dosierung: Prophylaxe 2 X 7500 IE therapeutisch nach aptt Elimination: RES Interaktionen: XLM -Bindungen Cave Rückverteilungsphänomene Antidot : Protamin

Prodrug: nein Bioverfügbarkeit: 30% T (max): bei Bolus 2 min. Halbwertszeit: s.c.

8 Substanz bzw. -Gruppe: niedermolekulares Heparin (NMH) Wirkungsmechanismus: Verstärkt AT III Wirkung Prodrug: nein Bioverfügbarkeit: 98% T (max): 2 h Halbwertszeit: 4-6 h Dosierung: spezifisch für jedes NMH Elimination: renal (je nach mittlerem MG) Interaktionen: nein Antidot : eingeschränkt Protamin

III Wirkung Prodrug: nein Bioverfügbarkeit: 98% T (max): 2 h Halbwertszeit:

9 weitere Heparinwirkungen: antiinflamatorisch antimetastatisch antiangiogenetisch komplementhemmend

11 Wichtig, jedes NMH wird spezifisch dosiert! Differential-Therapie der NMH: Tinzaparin (Innohep ) Dalteparin (Fragmin ) auch noch bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30ml), Therapeutische Dosis 1x/d ist auch für i.v. Gabe gut untersucht, (war ursprünglich für i. v. Zulassung vorgesehen) Monitoring über den anti Xa-Spiegel

bei deutlich eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 30ml), Therapeutische Dosis 1x/d

12 Substanz bzw. -Gruppe: Fondaparinux (Arixtra ) Wirkungsmechanismus: Prodrug: Bioverfügbarkeit: T (max): Halbwertszeit: Dosierung: Elimination: Interaktionen: Antidot : AT III nein 97% Bindung an AT III 2 h h Prophylaxe 2,5 mg 1X/d s.c. Therapie 7,5 mg (5 bzw. 10) 1X/d s.c. renal keine nein (ultima Ratio: rfiia)

13 Substanz bzw. -Gruppe: Danaparoid (Orgaran ) Wirkungsmechanismus: AT III (Heparinoid) Prodrug: nein Bioverfügbarkeit: 100% T (max): sofort bei i.v.; s.c. 2-4h Halbwertszeit: s.c. 24h/ i.v. 7h Dosierung: 3 X 750 E. /d s.c E/ 24h Elimination: 30-50% renal Interaktionen: kein Glas bei Infusion! Antidot : nein (ultima Ratio: rfiia) Besonderheiten: Nischenindikation bei HIT II in der SS bzw. bei persistierenden HIT-AK

14 Substanz bzw. -Gruppe: Argatroban (Argatra ) Wirkungsmechanismus: Prodrug: Bioverfügbarkeit: T (max): Halbwertszeit: Dosierung: Elimination: Interaktionen: Antidot : synthetischer direkter reversibler Thrombininhibitor nein 50-60% Plasmaproteinbindung 15 min. (ohne Bolus) min. 1-5 µg/kg KG i.v. hepatisch keine nein (ultima Ratio: rfiia)

(max): Halbwertszeit: Dosierung: Elimination: Interaktionen: Antidot : synthetischer

15 Substanz bzw. -Gruppe: Bivalirudin (Angiox ) Wirkungsmechanismus: Prodrug: Bioverfügbarkeit: 100% T (max): Halbwertszeit: Dosierung: Elimination: Interaktionen: Antidot : bifunktioneller direkter reversibler synthetischerthrombinhemmer wirksamer Metabolit sofort 25 min. Bolus 0,74mg/kgKG, dann 1,75 mg/kgkg/h 80% proteolytisch keine wegen HWZ nicht nötig

(max): Halbwertszeit: Dosierung: Elimination: Interaktionen: Antidot : bifunktioneller

16 Substanz bzw. -Gruppe: Vitamin K-Antagonisten (Marcumar ) Wirkungsmechanismus: Hemmung F II,VII, IX, X Prodrug: nein Bioverfügbarkeit: >95% T (max): h Halbwertszeit: 40 h Dosierung: nach INR Elimination: Leber Interaktionen: multipel Antidot : Vit. K; PPSB, (FFP)

17 Kalzyphylaxie (syn.: urämisch-kalzifizierende Arteriolopathie, abgekürzt UCA; metastatische Kalzifizierung)

18 Matrix-Gla-Protein (MGP) Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKORC1)

19 Substanz bzw. -Gruppe: Dabigatran (Pradaxa ) Wirkungsmechanismus: direkte Thrombinhemmung (F II) Prodrug: ja Bioverfügbarkeit: 6,5 % T (max): 1-2 h Halbwertszeit: 9-17 h Dosierung: 2 X mg/d p.o. (Prophylaxe 1 X 220 mg/d p.o.) Elimination: 85% renal Interaktionen: P-Gp-Hemmer Antidot : nein (ultima Ratio: rfiia) Besonderheiten: 30 % verminderte Resorption bei PPH

ja Bioverfügbarkeit: 6,5 % T (max): 1-2 h Halbwertszeit: 9-17 h Dosierung: 2 X 110-150 mg/d

20 Fallstrick bei Dabigatran: Absetzen vor geplanter OP in Abhängigkeit von Blutungsrisiko und GFR! Start Post-OP 1-4h nach OP mit ½ Dosis

21 Substanz bzw. -Gruppe: Rivaroxaban (Xarelto ) Wirkungsmechanismus: direkte FXa-Hemmung Prodrug: nein Bioverfügbarkeit: % T (max): 2-4 h Halbwertszeit: 5-13 h Dosierung: VHf 1 X 20 mg p.o. VTE Start 2 X 15 mg p.o. / 1 X 20 mg p.o. Prophylaxe 1 X 10 mg p.o. Elimination: 66% renal Interaktionen: CYP3A4; P-Gp-Hemmer Antidot : nein (50IE PPSB/kg KG?) (ultima Ratio: rfiia)

22 Substanz bzw. -Gruppe: Apixaban (Eliquis ) Wirkungsmechanismus: direkte FXa-Hemmung Prodrug: nein Bioverfügbarkeit: 50 % T (max): ca. 1-3 h Halbwertszeit: 8-15 h Dosierung: Prophylaxe 2 X 2,5 mg p.o. VHf 2 X 5 mg p.o. (GFR<30 2 X 2,5mg) Elimination: 25 % renal Interaktionen: CYP3A4, P-Gp-Hemmer Antidot : nein (ultima Ratio: rfiia)

23 Beginn der Therapie nach OP mit den neuen oralen Antithrombotika: Dabigatran 1-4h nach OP mit ½ Tagesdosis Rivaroxaban 6-8 h nach OP Apixaban h nach OP

24 Merke: Keine Gabe der DOAK s ohne Kenntnis der GFR des Pat. Gerinnungstherapie ohne Kenntnis der aktuellen Nierenfunktion des Pat. ist wie Slalomlaufen mit verbundenen Augen (Herr K. )

25 Stand der Zulassungen der neuen oralen Antikoagulantien ( ) Dabigatran (Pradaxa ): Prophylaxe einer VTE bei elektiver Hüft und Knie TEP (220mg 1x/d oral) Schlaganfallprophylaxe bei nichtvalvulären VHf (2x110 bzw.150 mg oral) Dosisreduktion bei eingeschränkter GFR! Rivaroxaban (Xarelto ): Prophylaxe einer VTE bei elektiver Hüft und Knie TEP (10 mg 1x/d oral) Schlaganfallprophylaxe bei nichtvalvulären VHf (1x20 mg oral) Behandlung/Rezidivprophylaxe der VTE (akute LE z. Z. nicht empfohlen!) (Start 2x15 mg, nach 21 Tagen 1x 20 mg oral) Dosisreduktion bei schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR<30) Apixaban (ELIQUIS ): Prophylaxe einer VTE bei elektiver Hüft und Knie TEP (2,5 mg 2x/d oral) Schlaganfallprophylaxe bei nichtvalvulären VHf (2 X 5 mg bzw.2 X 2,5 mg) Dosisreduktion bei schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR<30)

26 Zum Schluß in Synopsis ein Ausblick auf den Stellenwert der neuen OAC. Der Ansatz über die FXa-Hemmung scheint erfolgversprechender zu sein, da mit dieser schon früh die Thrombin-Generierung gehemmt wird was eine verringerte Aktivierung der Thrombozyten zur Folge hat. Die Anzahl der ZNS-Blutungen scheint geringer zu sein, die der GI-Blutungen höher als bei den VKA.

27 Tipp s zum Umgang mit den NOAC s bzw. DOAC s (früher Neu nun Direkt): Kein Routinelabor! (mögliche Ausnahmen folgen auf nächster Folie) Wenn Frage nach Restwirkung: Thrombinzeit (TZ) bei Pradaxa anti Xa-Level bei Rivaroxaban/Apixaban Wichtig: Zeitpunkt der Einnahme der Substanz ggf. Aktiv-Kohle indiziert Bei Versuch der Elimination von Pradaxa durch Dialyse, Rebound-Effekt beachten! Kein Bridging bei DOAC s Bleiben Sie in den zugelassenen Indikationen!!!

29 Auswirkung auf die Routinelaborwerte der Gerinnungsdiagnostik:

30 Abhängigkeit der Serumspiegel vom Abstand zum Einnahmezeitpunkt:

31 schon vorbei vom Markt genommen: Refludan (Lepirudin) Exanta (Ximelagatran) nicht konstant verfügbar: Revasc (Desirudin) z. Z. Lieferengpass beseitigt: Orgaran (Danaparoid)

32 Anhang Bad Nauheimer Vorschlag zum Umgang mit den DOAK s : 1. Vor geplanten Eingriffen keine DOAK s 2. Absetzen vor OP Dabigatran 6 Tage vor OP (z. B. GFR!) 3. Absetzen vor OP Rivaroxaban/Apixaban 2 Tage vor OP Merke: Bei TAH mit ASS Dosisreduktion der DOAK s, z. Z. noch keine Empfehlung einer Triple Therapie mit DOAK s, wenn unbedingt nötig, Prasugrel bzw. Ticagrelor auf Clopidogrel umsetzen!

34 HELIOS Kliniken GmbH Kompetenz in Medizin Weiterführende Infos unter: Antithrombotische Therapie 2013 (Weimar) HELIOS William Harvey Klinik Bad Nauheim

35 Anleitung für eine sog. aptt-gesteuerte Therapie mit UFH: Bolus: 70 E/kg KG Perfusor: 14 E/kg KG/h bei nicht aktivierter Gerinnung und vermutlich normalem AT III 16 E/kg KG/h bei aktivierter Gerinnung (z. B. PTA) 18 E/kg KG/h bei aktivierter Gerinnung und vermindertem AT III (z. B. 3 Etagen Thrombose) aptt-kontrolle nach 2h: wenn appt subtherapeutisch, Heparindosis um 200E/h erhöhen, erneute aptt Kontrolle nach 2h wenn aptt für Zielbereich zu hoch, Dosisreduktion um 200E/h wenn aptt deutlich zu hoch ( durchlaufend ), 2h Pause, dann Start mit Dosisreduktion um 200E/h, aptt Kontrolle nach 2h Nach Müller-Berghaus; pers. Mitteilung 1991

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