Mehrwert medizinisch-genetischer Analytik für den Onkologen und dessen Patienten/Innen
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- Arwed Wolf
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1 Berner Kolloquien für Labormedizin BKL 22. Oktober 2013 Mehrwert medizinisch-genetischer Analytik für den Onkologen und dessen Patienten/Innen 15th February 2008 Prof. Dr. phil. nat. Sabina Gallati
2 Krebs ist immer genetisch bedingt, aber nicht immer erblich
3 komplex / polygen 15-20% Krebsentstehung hereditär / monogen 5-10% sporadisch 70-80%
4 Beispiele hereditärer Krebssyndrome Syndrom Primärtumor Genlocus Gen Ataxia teleangiectatica Lymphom 11q22.3 ATM Cowden Syndrom Multiple Hamartome 10q23.31 PTEN Familiäre adenomatöse Polypose Kolorektale Adenome / Karzinome 5q21, 1p34.1 APC, MYH Familiäres diffuses Magenkarzinom Magenkarzinom 16q22.1 CDH1 Familiäres Melanom Melanom 9p21 CDKN(p16) Gorlin Syndrom Naevoides Basal-Zell-Karzinom 9q NBCCS Mamma-Karzinom Mamma-, Ovarial-, Prostata-Karzinom 17q21, 13q12-q13 BRCA1, BRCA2 Hereditäres Kolorektalkarzinom ohne Polypose (HNPCC) Karzinome in Kolon, Ovar, Magen, Dünndarm, Gallenwege, Harnleiter 2p16, 3p21, 2p16, 7q11.2, 2q31-q33, 1q43 hmsh2, hmlh1, hmsh6, hpms2, hpms1, Exo1 Hereditäres Prostatakarzinom Prostatakarzinom 1q24-25, Xq27-28 HPC1, HPCX Li-Fraumeni Syndrom Leukämie, Sarkome, Hirntumor, Brust-Ca 17p13 Tp53 Multiple endokrine Neoplasien Endokrine Tumoren, medulläres Schilddrüsenkarzinom 11q, 10q11.2 MEN-1, RET Retinoblastom Retinoblastom, Ewing-Sarkom, Leukämie 13q14 RB Von Hippel Lindau S. Nierenzellkarzinom, Phäochromozytom 3p25-p26 VHL
5 April 2013: Frau G., geb Mamma-PE rechts: intraduktales Papillom ohne Hinweis für in situ-ca oder invasives CA Empfehlung Halbjährlich Mamma-Sonographie Jährlich MRI der Mammae Jährlich Vaginal-Sonographie Mutter mit 57J an Brustkrebs verstorben Zuweisung in die genetische Beratung mit Frage nach Brustkrebs-Erkrankungsrisiko für Frau B. sowie für ihre beiden Kinder
6 Familienanamnese von Frau G. D: 77. Lj. D: 65. Lj. 70. Lj. an Myocardinfarkt D: 53. Lj. 43. Lj. Diagnose 46. Lj. 57. Lj. Zwei Generationen betroffen 1 Familienangehörige 1. Grades (D 50. Lj.) und 3 Familienangehörige 2. Grades (1 D 50. Lj.) betroffen
7 Fragen Gentest bei der Index-Patientin empfohlen? Hätte man bei der Mutter schon einen Gentest machen sollen? Wäre das für die Töchter ein Vorteil gewesen? Worauf ist bei einer Beratung zu achten? Vorteile Nachteile präventive Möglichkeiten weitere Kontrollen? Ist eine genetische Beratung in jedem Fall angezeigt?
8 Kriterien für BRCA1- / BRCA2-Mutationsanalytik PA für Brustkrebs 50J oder für Brustkrebs bilateral oder für Brust- und Eierstockkrebs Zwei oder mehr betroffene Familienangehörige 1. Grades (1 50J) FA für Brustkrebs in mehr als einer Generation Zwei oder mehr Familienangehörige (1. und 2. Grades) mit entweder Brust oder Eierstockkrebs Ein Familienmitglied 1. Grades mit bilateralem Brustkrebs Eine Familienangehörige (1. oder 2. Grades) mit Brust- und Eierstockkrebs unabhängig vom Diagnose-Alter Ein männlicher Familienangehöriger mit Brustkrebs Bereits nachgewiesene BRCA1- oder BRCA2-Mutation in der Familie Jüdische (Ashkenazi) Abstammung
9 Gentest ja oder nein? Nur 5-10% der Brustkrebs- und Eierstockkrebs-Erkrankungen werden vererbt FA der Ratsuchenden suggestiv für hereditäre Brustkrebserkrankung und erhöhtes Risiko für eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation Zuverlässige Aussage bezüglich Erkrankungsrisiko der Ratsuchenden nur möglich, falls in der Familie eine Mutation nachgewiesen wurde bzw. nachweisbar ist Aber: nur in ca. 25% dieser Familien ist eine BRCA1- bzw. BRCA2-Mutation detektierbar Kein Gentest ohne umfassende genetische Beratung!
10 Gesetz für genetische Untersuchungen am Menschen (GUMG) seit 01. April 2007 in Kraft Ueber jede genetische Untersuchung, prae- und postnatal, muss umsichtig und nicht-direktiv aufgeklärt werden. Die Beratungsgespräche sind zu dokumentieren. Für präsymptomatische, prädiktive und pränatale genetische Untersuchungen sowie für Untersuchungen zur Familienplanung muss die Zustimmung schriftlich erteilt werden. Jede Person hat das Recht, die Kenntnisnahme von Informationen über ihr Erbgut zu verweigern (Recht auf Nichtwissen). Wer zytogenetische oder molekulargenetische Untersuchungen durchführen will, benötigt eine Bewilligung der zuständigen Bundesstelle. Genetische Untersuchungen dürfen bei Personen nur durchgeführt werden, wenn sie einem medizinischen Zweck dienen und das Selbstbestimmungsrecht gewahrt wird. Bei einer urteilsunfähigen Person (z.b. Kinder) darf eine genetische Untersuchung nur durchgeführt werden, wenn sie zum Schutz ihrer Gesundheit notwendig ist.
11 Ist eine genetische Beratung in jedem Fall angezeigt? Bei Frage nach erhöhtem Erkrankungsrisiko bzw. Hinweis auf eine familiäre Belastung ist eine genetische Beratung angezeigt. Bei Indikation / Wunsch für einen Gentest muss (GUMG) vorher eine genetische Beratung erfolgen (mind. 2 Gespräche gemäss internationalen Richtlinien). Grundsätzlich ist in der Schweiz jeder Arzt befugt, eine genetische Beratung durchzuführen. Bei komplexen und prädiktiven/präsymptomatischen Fragestellungen ist eine Zuweisung zu genetischen Fachspezialisten angezeigt. Eine genetische Beratung ist eine Pflichtleistung und muss von den Krankenkassen übernommen werden.
12 Bedeutung der genetischen Beratung Klärung der Frage, ob Krebsfälle in einer Familie eine hereditäre Ursache haben oder haben könnten. Einschätzung/Berechnung des persönlichen Risikos der Ratsuchenden an Krebs zu erkranken. Beurteilung des Erkrankungsrisikos für Nachkommen. Informationen über Bedeutung, Vor- und Nachteile eines Gentests, sowie über die Risiken der Internetangebote. Informationen über Massnahmen zur Vorsorge und Früherkennung. Beratung bezüglich Umgang mit einem allenfalls erhöhten Krebsrisiko und Möglichkeit psychotherapeutischer Betreuung.
13 Bedeutung des BRCA1-/BRCA2-Gentests bei positivem Befund Erklärung für die Ursache der familiären Krebserkrankungen, aber psychische Belastung. Signifikant erhöhtes Risiko, an Brust- und/oder Eierstockkrebs oder anderen Krebsarten (z.b. Eileiter-, Pankreas-, Prostata-Krebs) zu erkranken. BRCA1-Erkrankungsrisiko bis zum 70. Lj.: 57% (F) und 1.2% (M) (Brustkrebs) bzw. 40% (Eierstockkrebs) > Chen S et al. J Clin Oncol 2006 BRCA2-Erkrankungsrisiko bis zum 70. Lj.: 49% (F) und 6-7% (M) (Brustkrebs) bzw. 18% (Eierstockkrebs) > Chen S & Parmigiani G J Clin Oncol 2007 Keine Aussage über Manifestation, Zeitpunkt und Schweregrad der Erkrankung möglich. Alle Nachkommen von Mutationsträgern haben ein Risiko von 50%, die Mutation zu erben. Präventive Massnahmen können rechtzeitig eingeleitet werden.
14 Bedeutung des BRCA1-/BRCA2-Gentests bei negativem Befund Angehörige einer Familie mit bekannter Mutation: kein erhöhtes Erkrankungsrisiko, kein Risiko, die familiäre Mutation weiter zu vererben. Erkrankte Person mit positiver FA: Ursache unbekannt, keine zuverlässige Aussage bezüglich Erkrankungsrisiko für weitere Familienangehörige möglich: Entweder Mutation im BRCA1- / BRCA2-Gen mit der angewandten Methode nicht nachweisbar Oder Mutation in einem anderen, nicht untersuchten Gen Asymptomatische Person mit positiver FA: ebenfalls keine zuverlässige Aussage bezüglich Erkrankungsrisiko möglich: Entweder treffen obgenannte Möglichkeiten zu Oder die untersuchte Person ist nicht Träger der familiären Mutation
15 Familie G. Frau G. will ihren Trägerstatus nicht wissen (Recht auf Nicht-Wissen!) Ihre Kinder müssen zu gegebenem Zeitpunkt über ihr Trägerrisiko aufgeklärt werden Die Schwester von Frau G. möchte einen Gentest machen lassen > nur möglich falls in der Familie eine Mutation identifizierbar ist Eine der beiden betroffenen Tanten ist bereit, einen Gentest durchführen zu lassen > Kostenübernahme?
16 Julian Z. geb Im Alter von 8 Monaten Diagnose eines Adrenokortikalen Karzinoms (ACC) der rechten Nebenniere Im Alter von 12 Monaten Diagnose eines Hirntumors (whs zweiter Primärtumor) Exitus im Alter von 13 Monaten
17 10 / 70j: Prostata-Ca Stammbaum von Familie Z. 1996: Basaliom (Gesicht); 1998: Mischtumor Parotis, Urothelkarzinom (Rezidive) 2000: Prostata-Ca; 2007: V. a. Leukämie ohne Abklärungen > Exitus 08 geb geb : Prostata-Ca 06 / geb : Prostata-Ca geb : Mamma-Ca Bisher keine Karzinome 02 01
18 Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) Hohes Risiko für ein grosses Spektrum an malignen Tumorerkrankungen Typischste mit LFS assoziierte Tumoren: Weichteil- und Osteosarkome, Brustkrebs, Leukämien, Lymphome, Hirntumoren und adrenokortikale Karzinome Hohe Penetranz: Risiko für eine Krebserkrankung mit 30 J = 50% Risiko für eine Krebserkrankung mit 60 J = 90% Zwei Formen Klassisches Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) Li-Fraumeni-like Syndrom (LFL) > ACC, Hirntumor im Kindesalter Ursache: Keimbahnmutationen im TP53-Gen > Gentest?
19 Indikationen für eine TP53-Analytik Patienten, welche die klinischen Kriterien für LFS bzw. LFL erfüllen Jede Frau, welche sehr früh ein Mamma-Ca entwickelt und bei welcher keine BRCA1- oder BRCA2-Mutation nachweisbar ist Jeder Patient mit einem ACC, ungeachtet seiner FA Jeder Patient mit einem Choroid-Plexuskarzinom, ungeachtet seiner FA Prädispositions-Abklärung bei asymptomatischen Familienangehörigen Pränatal- und Präimplantationsdiagnostik
20 TP53-Gen 17p13.1
21 Genotyp-Phänotyp-Assoziationen Missense-Mutationen sind assoziiert mit einem früheren Auftreten einer Krebserkrankung Das Risiko für einen Hirntumor scheint erhöht zu sein, wenn die Mutation in der DNA-bindenden Domäne liegt Krebserkrankungen treten häufiger und früher auf in Familien mit LFS und LFL und einer nachgewiesenen TP53-Mutation
22 Familie Z. Genetische Abklärungen bei weiteren Familienangehörigen möglich Mutter und Onkel wünschen Gentest: Mutter positiv Onkel negativ > kein erhöhtes Risiko für dessen Kinder Indikation für Gentest beim Bruder von Julian gegeben Grossonkel, sowie dessen Kinder wünschen keine genetische Untersuchung
23 Herr H., geb Herbst 2013: Oesophago-Gastro-Duodenoskopie Indikation: täglich epigastrisches Brennen, saures Aufstossen Obere Endoskopie zum Ausschluss von Reflux Biopsien zum Ausschluss von Helicobacter pylori Zufallsbefund: wenig differenziertes siegelringzelliges Karzinom mit schwacher E- Cadherin-Positivität Notfallmässige Zuweisung in genetische Beratung
24 Genetische Beratung und Abklärung FA hinsichtlich gastro-intestinaler Probleme sowie Tumoroder Krebserkrankungen vollkommen bland Aufgrund der E-Cadherin-Positivität und des sehr jungen Manifestationsalters (22J) V. a. hereditäres diffuses Magenkarzinom Mutationsanalytik im CDH1-Gen: c.1137g>a Bestätigung der Verdachtsdiagnose Gastrektomie ist Therapie erster Wahl Eltern und Bruder haben Risiko, Mutationsträger zu sein Nachkommen haben ein Risiko von 50%, die Mutation zu erben
25 Bedeutung genetischer Untersuchungen bei Tumorerkrankungen Bestätigung / Sicherung der klinischen Diagnose. Präsymptomatische Diagnosestellung > Früherkennung. Gezielte und begründete Vorsorgeuntersuchungen und Vorsorgemassnahmen. Ausschluss eines erhöhten Erkrankungsrisikos.
26 Take home message Bei Frage nach erhöhtem Krebs-Erkrankungsrisiko: FA ms und vs (Alter bei Diagnosestellung, mehr als 1 Primärtumor, unterschiedliche Krebserkrankungen etc.) Stammbaum über mind. drei Generationen Genetische Beratung bei Indexpatienten und Familienangehörigen grundsätzlich empfohlen, vor einem Gentest gesetzlich vorgeschrieben. Genügend Bedenkzeit einräumen. Gentest möglichst bei Betroffenen durchführen zur Identifikation der familiären Mutation. Bei Kindern ist Gentest nur indiziert, wenn ein Erkrankungsrisiko im Kindesalter besteht, ansonsten zuwarten, bis sie selber entscheiden können, ob sie ihren Trägerstatus wissen wollen. Identifikation einer Mutation erlaubt u. U. prognostische Aussagen (Krankheitsbeginn, Tumorart, Schweregrad des Verlaufs) oder bestimmt die Wahl der Therapie > personalisierte Therapie.
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