Therapie des hämolytisch- urämischen Syndroms (HUS)

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1 Therapie des hämolytisch- urämischen Syndroms (HUS) Johannes Mann München München, Oktober 2011

2 Hämolytisch urämisches Syndrom (HUS) Klinische Trias: Mikroangiopath. hämolyt. Anämie Thrombocytopenie Akutes Nierenversagen Neurologische Symptome ( TTP) Hypertonie

3 HUS: Typisch vs Atypisch Typisch: Bei Diarrhoe > 90% der HUS Fälle Diarrhoe ausgelöst durch Verotoxin-produzierende Bakterien (E.coli O157:H7) Akutes Ereignis Kaum Rezidive Häufig Kinder Geringe Mortalität und chron. Dialyse Nicht-typisch: ohne Diarrhoe < 10% der HUS Fälle sporadisch, auch familiär Häufig bedingt durch Complementverbrauch Langsamer Beginn Viele Rezidive Selten Kinder Mortalität um 15%, chron Dialyse bei um 50%

4 Differentialdiagnose der Mikroangiopathien Symptome TTP HUS Eklampsie HELLP DIC ZNS +++ +/- +/- +/- +/- Niere +/ /- Leber +/- +/- +/ /- Fieber +/- +/ /- Hypertonus +/- +/ /- - Hämolyse Thrombozytopenie / Koagulopathie - - +/- +/- +++ G Wolf, 2011

5 G Wolf, 2011 Fragmentozyten im Blutausstrich

6 Nierenbeteiligung: Histologie Normal HUS aaaaaaaaaaa G Wolf, 2011

7 HUS, ahus, TTP: Pathophysiologie Stimuli für vaskuläre Schädigung Bakterielle Shigatoxine/Endotoxine Virus (HIV) Antikörper & Immunkomplexe Pharmaka Kongenitale Prädisposition Reduzierte C3 Spiegel Reduzierte Faktor H Aktivität Verminderte vwf Proteaseaktivität vw Gen Mutationen? Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften Leukozytenadhärenz an das Endothel Komplementverbrauch Erhöhte vaskuläre Scherkräfte Pathologische vwf Spaltung G Wolf, 2011 Thrombotische Mikroangiopathie

8 Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff Stimuli für vaskuläre Schädigung Bakterielle Shigatoxine/Endotoxine Kongenitale Prädisposition Verminderte vwf Proteaseaktivität Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften Leukozytenadhärenz an das Endothel Komplementverbrauch Erhöhte vaskuläre Scherkräfte Pathologische vwf Spaltung G Wolf, 2011 Thrombotische Mikroangiopathie

9 Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff Stimuli für vaskuläre Schädigung Bakterielle Shigatoxine/Endotoxine e Entfernung per Plasmapherese oder Immunadsorption Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften Leukozytenadhärenz an das Endothel Komplementverbrauch Erhöhte vaskuläre Scherkräfte Pathologische vwf Spaltung Kongenitale Prädisposition Verminderte vwf Proteaseaktivität Zufuhr von vwf Protease per Gabe von Plasma Hemmung des Komplementsystems durch Eculizumab G Wolf, 2011 Thrombotische Mikroangiopathie

10 Shigellen Verlauf unter Plasmapherese: 2.BT -Beginn Plasmapherese 4.BT Leukozyten/nl BT Thrombozyten/nl Hb (g/dl) 13,9 11,4 8,1 CRP mg/l Kreatinin mg/dl 2,9 Anurie, HD Anurie, HD Bilirubin mg/dl 2,1 2,0 2,0 Haptoglobin mg/dl <8 <8 <8

11 Abteilung für Nephrologie HUS Verlauf bei EHEC Epidemie 2011: mit und ohne Plasmapherese (PE) Kreatinin Thromboz. LDH Renders, 2011

12 Abteilung Neurologische für Nephrologie Störungen besser nach Immunadsorption N= 63 Patienten mit HUS N= 12/63 mit Intensivtherapie, Dialyse, Beatmung und schweren neurolog. Ausfällen: 2x Immunadsorption bei allen 12 aaa Greinacher et al, Lancet, 24. September 2011

13 Verlauf unter Eculizumab 5.BT Eculizumab 6.BT 8 BT 15.BT Leukozyten/nl normal Thrombozyten/nl normal normal Hb (g/dl) 8,1 7,7 8,6 8,8 CRP mg/l Kreatinin mg/dl Anurie, HD Anurie, HD Anurie, HD normal Bilirubin mg/dl 2,0 2,0 normal normal Haptoglobin mg/dl <8 44 normal normal

14 Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff Stimuli für vaskuläre Schädigung Bakterielle Shigatoxine/Endotoxinemplex e Entfernung per Plasmapherese oder Immunadsorption G Wolf, 2011 Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften Leukozytenadhärenz an das Endothel Komplementverbrauch Erhöhte vaskuläre Scherkräfte Pathologische vwf Spaltung Kongenitale Prädisposition Verminderte vwf Proteaseaktivität Thrombotische Mikroangiopathie Zufuhr von vwf Protease per Gabe von Plasma Hemmung des Komplementsystems

15 Eculizumab: Humanized Monoclonal Antibody against Terminal Complement Protein C5

16 Eculizumab in Plasma Resistant ahus 37 yrs female, CFH mutation/deficiency, ESRD, 1st graft lost due to plasma resistant recurrence. 6 wks post 2nd Tx: HUS recurrence Follow up: 16 months, relapse free Nürnberger et al., NEJM 360(5):

17 Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff Stimuli für vaskuläre Schädigung Bakterielle Shigatoxine/Endotoxine Antikörper & Immunkomplexe Entfernung per Plasmapherese oder Immunadsorption G Wolf, 2011 Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften Leukozytenadhärenz an das Endothel Komplementverbrauch Erhöhte vaskuläre Scherkräfte Pathologische vwf Spaltung Kongenitale Prädisposition Verminderte vwf Proteaseaktivität Thrombotische Mikroangiopathie Zufuhr von vwf Protease per Gabe von Plasma Hemmung des Komplementsystems

18 vwf Polymere und Thrombenbildung Thrombozyten UL-vWF Spaltung der UL-vWF durch ADAMTS-13 Endothel Shear Keine Bindung von Thromboyzten an kleinere vwf Einheiten möglich Bei fehlender ADAMTS-13 Aktivität Bindung vonthrombozyten an UL-vWF G Wolf, 2011

19 Verminderte Aktivität der vwf spaltenden Protease bei TTP aber nicht beim HUS TTP HUS u.a. Furlan et al. N Engl J Med 339:1578 (1998) G Wolf, 2011 Tsai and Lian, N Engl J Med 339:1585 (1998)

20 Abteilung für Nephrologie Zusammenfassung Plasmapherese ist wahrscheinlich nicht sinnvoll beim typischen HUS, das mit Diarrhoe-Erkrankungen assoziiert ist. Plasmapherese Therapie der Wahl bei der TTP Blockade des Complementsystems mit Eculizumab wahrscheinlich Therapie der Wahl bei atypischen HUS und möglicherweise beim typischen HUS Immunadsorption möglicherweise eine Option bei HUS mit neurologischer Beteiligung.

21 Abteilung für Nephrologie E N D E

22 Differential Diagnosis for ahus Thrombocytopenia Platelet count <150,000 Or >25% Decrease from Baseline Microangiopathic Hemolytic Anemia Elevated LDH or Decreased Haptoglobin or Schistocytes Renal Impairment Abnormal Creatinine /egfr or Abnormal Urinalysis Neurological Symptoms Confusion or Seizure or Stroke/CVA <50 yo Evaluate ADAMTS13 Activity and Shiga-toxin Presence (+/- GI Symptoms) HUS ahus TTP aaaaaaaaaaaaaaaaaaa Confidential For Internal Use Only 22

23 Mikroangiopathien: Therapeutischer Angriff Stimuli für vaskuläre Schädigung Bakterielle Shigatoxine/Endotoxine Kongenitale Prädisposition Verminderte vwf Proteaseaktivität Verlust der antithrombogenen Endotheleigenschaften Leukozytenadhärenz an das Endothel Komplementverbrauch Erhöhte vaskuläre Scherkräfte Pathologische vwf Spaltung G Wolf, 2011 Thrombotische Mikroangiopathie

24 Klinische Zeichen einer thrombotischen Mikroangiopathie (HUS, TTP) Thrombozytopenie Hämolytische Anämie, Coombs negativ Erhöht: Bilirubin, LDH (Hämolyse, aber auch aus geschädigten Organstromgebieten) Erniedrigt: Haptoglobin Fragmentozyten im Blutausstrich Zeichen einer Organschädigung

25 Abteilung für Nephrologie