Fortbildungsveranstaltung Ärztlicher Kreisverband Traunstein Mittwoch , Uhr Klinikum Traunstein

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1 Fortbildungsveranstaltung Ärztlicher Kreisverband Traunstein Mittwoch , Uhr Klinikum Traunstein Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin Hemmung (ARNI) als neue Therapieoption in der Herzinsuffizienztherapie Prof. Dr. Stefan Kääb Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München Medizinische Klinik und Poliklinik I LMU

2 Programm: 19:00 Uhr Einführung (Kääb) 19:10 Uhr Neues zu Entresto (Kolb-Bushart, Braig) 19:30 Uhr ARNI wer profitiert? (Kääb) 20:00 Uhr gemeinsame Diskussion (Dr. Volk, alle Teilnehmer) ca. 20:30 Uhr Zusammenfassung (Kääb, Kolb-Bushart, Braig)

3 Decline in Deaths from Cardiovascular Disease in Relation to Scientific Advances 2014 PARADIGM ARNI in CHF Nabel EG, Braunwald E. N Engl J Med 2012;366:54-63.

4 Herzinsuffizienz ist ein großes und weiter zunehmendes Problem im öffentlichen Gesundheitswesen PRÄVALENZ 1 INZIDENZ 2 3 ZUNAHME 4 (neue Fälle pro Einwohner und Jahr) ~2 % der europäischen Bevölkerung (~ 15 Millionen) leiden an einer HF 1 Nahezu jeder Fünfte in der Altersgruppe der 70- bis 80- Jährigen hat eine HF Steigende Prävalenz von Risiko- Faktoren 4,5 1. Dickstein, et al. Eur Heart J 2008:29: Go et al. Circulation 2013:127:e6-e Allender et al. Coronary Heart Disease Statistics BrHF HF PRÄVALENZ Alternde Bevölkerung 4 4. Hunt et al. J Am Coll Cardiol 2009:53:e Kearney et al. Lancet 2005: 365: Verbessertes Überleben nach MI 4

5 Die Hälfte der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz verstirbt innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung Levy D et al. Long-term trends in the incidence of and survival with heart failure. N Engl J Med 2002;347(18): (USA) Roger VL et al. Trends in heart failure incidence and survival in a community-based population. JAMA 2004;292: (USA) Engelfriet PM et al. To die with or from heart failure: a difference that counts. Is heart failure underrepresented in national mortality statistics? Eur J Heart Fail 2011;13(4): (Niederlande) Zarrinkoub R et al. The epidemiology of heart failure, based on data for 2.1 million inhabitants in Sweden. Eur J Heart Fail 2013;15(9): (Schweden) Gerber Y et al. A Contemporary Appraisal of the Heart Failure Epidemic in Olmsted County, Minnesota, 2000 to JAMA Intern Med 2015; 175(6): ] (USA) 1-Jahres-Sterberate: 20,2% (95%CI, 18,7%-21,8%) 5-Jahres-Sterberate: 52,6% (95%CI, 50,6%-54,5%) Gesamtmortalität in PARADIGM Studie über eine Beobachtungszeit von 27 Monaten (Median): 20% (unter 2x10 mg Enalapril)

6 Ponikowski P, et al. Eur J Heart Fail. 2016

7 ESC Guidelines 2016: Neue Terminologie Ponikowski P, et al. Eur J Heart Fail. 2016

8 ESC Guidelines 2016: Vereinfachter Diagnosealgorithmus Ponikowski P, et al. Eur J Heart Fail. 2016

9 ESC Guidelines 2016: Therapiealgorithmus Ponikowski P, et al. Eur J Heart Fail. 2016

10 To do and not to do messages from the 2016 ESC guidelines Ponikowski P, et al. Eur J Heart Fail. 2016

11 To do and not to do messages from the 2016 ESC guidelines Ponikowski P, et al. Eur J Heart Fail. 2016

12 Positive Bewertung Sacubitril/Valsartan durch den GBA am

13 Fortbildungsveranstaltung Ärztlicher Kreisverband Traunstein Mittwoch , Uhr Klinikum Traunstein Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin Hemmung (ARNI) als neue Therapieoption in der Herzinsuffizienztherapie Wer profitiert davon? Prof. Dr. Stefan Kääb Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München Medizinische Klinik und Poliklinik I LMU

14 To do and not to do messages from the 2016 ESC guidelines Ponikowski P, et al. Eur J Heart Fail. 2016

15 Medikamentöse Standard-Therapie bei HF-REF Symptome + Mortalität ACE-Hemmer Betablocker Aldosteronantagonisten

16 SOLVD Datenlage verschiedener Herzinsuffizienz-Therapeutika Reduktion der Gesamtmortalität in der Herzinsuffizienz MERIT-HF EMPHASIS-HF SHIFT (1991) (2000) (2011) (2013) Enalapril p=0,0039 n= % Metoprolol p= n = % Eplerenon p=0.008 n= % Ivabradin p=0,0109 n= % Patienten: NYHA I-IV EF 35% Patienten: NYHA II-IV EF 40% Patienten: NYHA II EF 35% Patienten: NYHA II-IV EF 35% Herzfrequenz 75/Min. Vortherapie mit u.a. Diuretika (85%) Digitalis (68%) Vortherapie mit u.a. Diuretika (90%) Digitalis (63%) RAAS-Blocker (95%) Vortherapie mit u.a. Diuretika (85%) Digitalis (27%) RAAS-Blocker(93%) Betablocker (87%) Vortherapie mit u.a. Diuretika (84%) Digitalis (24%) RAAS-Blocker (90%) Betablocker (88%) MRA (62%)

17 Überaktivierung von RAAS und SNS ist bei HFrEF Pathomechanismus und Basis bisheriger Behandlungsstrategien SNS β-blocker NPRs NPs Vasodilatation Blutdruck Sympathikotonus Natriurese/Diurese Vasopressin Aldosteron Fibrose Hypertrophie Natriuretisches Peptidsystem HFrEF- SYMPTOME & PROGRESSION Adrenalin Noradrenalin RAAS Ang II α 1, β 1, β 2 Rezeptoren Vasokonstriktion RAAS-Aktivität Vasopressin Herzfrequenz Kontraktilität AT 1 R Vasokonstriktion Blutdruck Sympathikotonus Aldosteron Hypertrophie Fibrose RAAS-Hemmer (ACEI, ARB, MRA) Die kritische Bedeutung des RAAS wird durch die günstigen Wirkungen von ACEI, ARB und MRA gestützt Nutzen von β-blockern weist darauf hin, dass das SNS ebenfalls eine Schlüsselrolle spielt mod. Nach McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:

18 Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial (PARADIGM-HF) PARADIGM-HF: Studiendesign Randomisierung n=8442 Doppelblinde Behandlungsphase Einfach blinde aktive Run-in-Phase LCZ mg BID Enalapril 10 mg BID* LCZ mg BID LCZ mg BID Enalapril 10 mg BID 2 Wochen 1-2 Wochen 2-4 Wochen Follow-up median 27 Monate Zusätzlich zur HFrEF-Standardtherapie (ausgenommen ACEI und ARB) McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

19 Häufigste Gründe für Studienabbruch in der aktiven Run-In-Phase: Renale Dysfunktion, Hypotension und Hyperkaliämie Gründe für Studienabbrüche in der aktiven Run-In-Phase Enalapril Run-In-Phase (N=1.102) n (%) Sacubitril/Valsartan Run-In-Phase (N=977) n (%) Unerwünschtes Ereignis 591 (53,7%) 547 (56,1%) Husten 49/591 (8,3%) 15/547 (2,7%) Hyperkaliämie 174/591 (29,4%) 123/547 (22,5%) Hypotension 146/591 (24,7%) 163/547 (29,8%) Renale Dysfunktion 181/591 (30,6%) 173/547 (31,6%) Angioödem 15 (1,4%) 10 (1,0%) Andere 102/591 (17,3%) 131/547 (23,9%) Laborwertanomalien 55 (5,0%) 49 (5,0%) Andere Anomalien 11 (1,0%) 9 (0,9%) Rückzug der Einwilligung 171 (15,5%) 100 (10,3%) Protokollverstöße 79 (7,2%) 91 (9,3%) Desai et al. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1):21 (P213)

20 Enalapril, der Komparator von LCZ696, hat als einziger ACEI eine sign. Senkung der Mortalität von HFrEF-Patienten gezeigt Studie SOLVD-T NYHA I IV, LVEF 35%, Standardtherapie 50 Placebo Enalapril * 2,5 20 mg täglich n=1285 Randomisierung Placebo * n=1284 Primärer Endpunkt: Gesamtmortalität bei Follow-up Gesamtmortalität (%) Enalapril Verringerung des relativen Risikos um 16 % über 48 Monate p=0, Monate SOLVD-T belegte den Nutzen von Enalapril bei HFrEF NYHA-Klasse I IV Enalapril * verringerte bei dieser großen Bandbreite von Patienten mit HFrEF das Mortalitätsrisiko gegenüber Placebo signifikant SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:

21 PARADIGM-HF: Haupteinschlusskriterien Chronische Herzinsuffizienz NYHA II IV mit LVEF 40 %* BNP (bzw. NT-proBNP)-Spiegel wie folgt: 150 (bzw. 600 pg/ml), oder 100 (bzw. 400 pg/ml) und HFrEF-bedingte Hospitalisierung innerhalb der letzten 12 Monate 4-wöchige stabile Behandlung mit einem ACEI oder einem ARB # sowie einem β-blocker Ein Aldosteronantagonist sollte für alle Patienten in Betracht gezogen werden (Behandlung mit einer stabilen Dosierung über 4 Wochen, falls verabreicht) *Das Einschlusskriterium bezüglich der Auswurffraktion wurde in einer Prüfplanänderung auf 35 % gesenkt # Dosierung entsprechend Enalapril 10 mg/tag McMurray JJV, et al. Eur J Heart Fail 2013

22 PARADIGM-HF: Hauptausschlusskriterien Angioödem in der Anamnese egfr < 30 ml/min/1,73 m 2 bei Screening, am Ende der Enalapril-Run-in-Phase oder bei Randomisierung, oder ein Rückgang der egfr um > 35 % zwischen Screening und Ende der Enalapril-Run-in-Phase oder zwischen Screening und Randomisierung Serum-Kalium > 5,2 mmol/l bei Screening ODER > 5,4 mmol/l am Ende der Enalapril-Run-in-Phase oder am Ende der LCZ696-Run-in-Phase Erforderliche Behandlung sowohl mit ACEI als auch mit ARB Symptomatische Hypotonie, SBP < 100 mmhg bei Screening ODER SBP < 95 mmhg am Ende der Enalapril-Run-in-Phase oder bei Randomisierung Aktuell akute dekompensierte Herzinsuffizienz Schwere Lungenerkrankung in der Anamnese Akutes Koronarsyndrom, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Herz-OP, Karotis-OP oder andere größere CV Eingriffe, PCI oder Karotis- Angioplastie innerhalb von drei Monaten vor dem Screening McMurray JJV, et al. Eur J Heart Fail 2013

23 PARADIGM-HF: Zusammenfassung der Baselinemerkmale Merkmal* LCZ696 (n=4187) Enalapril (n=4212) Alter in Jahren 63,8 ± 11,5 63,8 ± 11,3 Frauen, n (%) 879 (21,0) 953 (22,6) Ischämische Kardiomyopathie, n (%) 2506 (59,9) 2530 (60,1) LV Auswurffraktion, % 29,6 ± 6,1 29,4 ± 6,3 Funktionale Klasse nach NYHA, n (%) II III 2998 (71,6) 969 (23,1) 2921 (69,3) 1049 (24,9) SBP, mmhg 122 ± ± 15 Herzfrequenz, Schläge/min 72 ± ± 12 NT pro-bnp, pg/ml (IQR) 1631 ( ) 1594 ( ) BNP, pg/ml (IQR) 255 ( ) 251 ( ) Diabetes in der Vorgeschichte, n (%) 1451 (34,7) 1456 (34,6) Behandlungen bei Randomisierung, n (%) Diuretika 3363 (80,3) 3375 (80,1) Digitalis 1223 (29,2) 1316 (31,2) β-blocker 3899 (93,1) 3912 (92,9) Mineralokortikoid-Antagonisten 2271 (54,2) 2400 (57,0) ICD 623 (14,9) 620 (14,7) CRT 292 (7,0) 282 (6,7) *im Mittel ± Standardabweichung, sofern nicht angegeben McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

24 Primärer Endpunkt: CV-bedingter Tod oder erste stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz (20 % Reduktion vs. Enalapril 20 mg) Kumulative Wahrscheinlichkeit 1,0 0,6 0,4 0,2 Enalapril LCZ696 Hazard Ratio = 0,80 [95% CI: 0,73-0,87) p<0,001 [p=0, ] Tage seit der Randomisierung Anz. mit Risiko LCZ Enalapril McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

25 Komponenten des primären Endpunkts: CV-bedingter Tod (20 % Reduktion vs. Enalapril 20 mg) 1,0 Kumulative Wahrscheinlichkeit 0,6 0,4 0,2 Enalapril LCZ696 Hazard Ratio = 0,80 [95% CI: 0,71-0,89) p<0, Tage seit der Randomisierung Anz. mit Risiko LCZ Enalapril McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

26 Komponenten des primären Endpunkts: Erste stationäre Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz 1,0 (21 % Reduktion vs. Enalapril 20 mg) Kumulative Wahrscheinlichkeit 0,6 0,4 0,2 Enalapril LCZ696 Hazard Ratio = 0,79 [95% CI: 0,71-0,89) p < 0, Tage seit der Randomisierung Anz. mit Risiko LCZ Enalapril McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

27 Gesamtmortalität (16 % Reduktion vs. Enalapril 20 mg) 1,0 Kumulative Wahrscheinlichkeit 0,6 0,4 0,2 Enalapril LCZ696 Hazard Ratio = 0,84 [95% CI: 0,76-0,93) p < 0, Tage seit der Randomisierung Anz. mit Risiko LCZ Enalapril McMurray et al. N Engl J Med 2014;371(11):

28 Clinical Outcomes in PARADIGM-HF trial McMurray JJV, Eur J Heart Fail 2015

29 PARADIGM-HF trial CV causes accounted for 81% of all deaths Unknown; 4% Other CV death, 2% Non-CV death, 15% Presumed CV death, 10% Sudden death, 36% 45% of CV deaths 26% of CV deaths Fatal stroke, 4% Fatal MI; 4% Worsening HF; 21% Presumed sudden death, 3% Desai et al. Eur Heart J 2015;36(30):1990-7

30 Zusammenfassung Reduktion Todesursachen Number of deaths HR=0.84 (95% CI: ) p= HR*=0.80 (95% CI: ) p< HR=0.80 (95% CI: ) p= LCZ696 (N=4,187) Enalapril (N=4,212) HR=0.79 (95% CI: ) p= All causes CV causes Sudden cardiac death Cause of death Worsening heart failure The majority (>80%) of deaths in PARADIGM-HF had a CV cause The mortality benefit of LCZ696 is related to the observed reduction in sudden cardiac death and death due to worsening heart failure Desai et al. Eur Heart J 2015;36(30):1990-7

31 Überlegenheit von Sacubitril/Valsartan vs. Enalapril: Unabhängig vom glykämischen Status Patienten mit Diabetes oder Prädiabetes hatten ein höheres Risiko für kardiovaskuläre Sterblichkeit oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz im Vergleich zu Patienten ohne Diabetes und einem HbA1c < 6,0%. Die Reduktion des primären Endpunktes für Sacubitril/Valsartan versus Enalapril war vom glykämischen Status unabhängig. Behandlungseffekt von Sacubitril/Valsartan auf den prim. Endpunkt i.abh. vom glykämischen Status HR (95% CI) Diabetes* (n=4.013) $ 0,87 (0,77-0,98) Prädiabetes** Normoglykämie*** Alle Patienten (n=2.103) (n=2.158) (n=8.274) 0,76 (0,63-0,91) 0,68 (0,56-0,83) 0,80 (0,73-0,87) 0,5 0,7 0,9 1,1 1,3 1,5 Vorteil für Sacubitril/Valsartan Vorteil für Enalapril * Diabetes-Anamnese oder HbA1c 6,5% ; ** Keine Diabetes-Anamnese und HbA1c=6,0-6,4% ; *** Keine Diabetes-Anamnese und HbA1c<6,0% $ Sowohl Patienten mit Diabetes-Anamnese (n=2.907) als auch Patienten mit undiagnostiziertem Diabetes (n=1.106) Kristensen et al. Eur Heart J 2015; 36(Suppl 1):875(P5031)

32 Eingeschränkte Nutzenbewertung für Patienten mit Diabetes mellitus GBA Nutzenbewertung 6/2016

33 PARADIGM Studie: Outcome in Abhängigkeit von Diabetes Mellitus Søren L. Kristensen et al. Circ Heart Fail. 2016;9:e002560

34 PARADIGM Studie: Outcome in Abhängigkeit von Diabetes Mellitus Søren L. Kristensen et al. Circ Heart Fail. 2016;9:e002560

35 PARADIGM Studie: Outcome in Abhängigkeit von Diabetes Mellitus Søren L. Kristensen et al. Circ Heart Fail. 2016;9:e002560

36 Dosisreduktion ist mit einem schlechteren Outcome verbunden Bei Dosisreduktion bleibt Sacubitril/Valsartan einer Therapie mit Enalapril überlegen Vardeny O, et al. Eur J Heart Fail. 2016

37 Zusammenfassung der Ergebnisse Wirksamkeit Primärer Endpunkt 20 % Senkung von CV-bedingter Mortalität oder der stationären Aufnahme aufgrund von Herzinsuffizienz unter LCZ696 gegenüber Enalapril 20 % Senkung der CV-bedingten Mortalität 21 % Senkung der stationären Aufnahmen aufgrund von Herzinsuffizienz Sekundäre Endpunkte 16 % Senkung der Gesamtmortalität unter LCZ696 gegenüber Enalapril LCZ696 ist Enalapril in Bezug auf die Linderung der Symptomatik und der Verringerung körperlicher Einschränkungen aufgrund von Herzinsuffizienz (gemäß KCCQ-Score) überlegen Kein signifikanter Unterschied bezüglich der Inzidenz neu auftretenden Vorhofflimmerns zwischen den Behandlungsgruppen Kein signifikanter Unterschied bezüglich der im Prüfplan definierten Verschlechterung der Nierenfunktion zwischen den Behandlungsgruppen

38 Zusammenfassung der Ergebnisse Sicherheit Die Überlegenheit von LCZ696 gegenüber Enalapril war nicht mit wichtigen Sicherheitsbedenken verbunden In der LCZ696-Gruppe setzten weniger Patienten die Studienmedikation aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab als in der Enalapril-Gruppe Behandlungsabbrüche aufgrund Hypotonie-bedingter Nebenwirkungen waren in der LCZ696-Gruppe trotz einer höheren Rate an symptomatischer Hypotonie nicht häufiger In der LCZ696-Gruppe traten Verschlechterung der Nierenfunktion, Hyperkaliämie oder Husten seltener auf als in der Enalapril-Gruppe Die LCZ696-Gruppe wies einen höheren Anteil von Patienten mit nicht schwerwiegendem Angioödem auf; allerdings war LCZ696 nicht mit einem Anstieg schwerwiegender Angioödeme assoziiert

39 Dosierungen: Sacubitril / Valsartan 24/26 mg 49/51 mg 97/103 mg Empfohlene Startdosis Zieldosis n. 2-4 Wo

40 Therapiebausteine der Herzinsuffizienz Baroreceptor stimulation Valve repair Digitalis CCM Revasculaization Ivabradine modified from McMurray JJV, Eur J Heart Fail 2015

41 Welche Patienten kommen für eine Therapie mit dualer Angiotensin- Rezeptor-Neprilysin Hemmung (ARNI) in Betracht? Patienten, welche in der großen Zulassungsstudie untersucht wurden Einschlusskriterien: Chronische Herzinsuffizienz NYHA II IV mit LVEF 40 % (bzw. 35%) BNP (bzw. NT-proBNP)-Spiegel wie folgt: 150 (bzw. 600 pg/ml), oder 100 (bzw. 400 pg/ml) und HFrEF-bedingte Hospitalisierung innerhalb der letzten 12 Monate 4-wöchige stabile Behandlung mit einem ACEI oder einem ARB sowie einem β-blocker Ein Aldosteronantagonist sollte für alle Patienten in Betracht gezogen werden (Behandlung mit einer stabilen Dosierung über 4 Wochen, falls verabreicht) Ausschlusskriterien (Auswahl): Angioödem in der Anamnese egfr < 30 ml/min/1,73 m 2 Serum-Kalium > 5,2 mmol/l bei Screening Symptomatische Hypotonie, SBP < 100 mmhg bei Screening aktuell akute dekompensierte Herzinsuffizienz Schwere Lungenerkrankung in der Anamnese

42 Differenzierte Behandlungsstrategien bei Herzinsuffizienz Differenzierte Betrachtung der Ursachen und der Pathophysiologie Differenzierte Klassifikation und Diagnostik Differenzierte medikamentöse Therapie Differenzierter Einsatz invasiver Therapieverfahren Differenziertes Betreuungskonzept!

43 Interdisziplinäre Stufentherapie Hausarzt & Internist Herz- Chirurg Patient Interventionalist & Elektrophysiologe Herzinsuffizienz Spezialist Interdisziplinäre Herzinsuffizienz-Ambulanz der LMU Tel.: Innenstadt:

44 Herzinsuffizienz Spezialist Patient Hausarzt Education Herz- Internist Interventionalist Patienten- chirurg management Kääb 04/15

45 Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!