Radionuklidtherapie neuroendokriner Tumoren mit Y-90/Lu-177 Dotatoc/-tate

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1 Radionuklidtherapie neuroendokriner Tumoren mit Y-90/Lu-177 Dotatoc/-tate

2 Gliederung Diagnostik - Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie/SPECT-CT - Somatostatin-Rezeptor-PET/PET-CT Therapie - Indikationsstellung - Therapievorbereitung - Durchführung der Therapie - Therapiekontrolle Zusammenfassung

3 Neuroendokrine Tumore und Indikationen histologisch gesicherter neuroendokriner Tumor (Phäochromozytom, Neuroblastom, Ganglioneurom, Paragangliom) funktionell aktiver und inaktiver GEP, Karzinoid, Gastrinom, Insulinom, Glucagonom, VIPom... medulläres Schilddrüsenkarzinom Hypophysenadenom Merkel-Zell-Karzinom inoperable Meningeome NSCLC

4 Neuroendokrine Tumore Ursprung im Neuroektoderm Beispiel Karzinoide Inzidenz 1-2 / EW Vor allem 50 bis 70. Lj., = Bei 30 bis 50 Prozent hormonell wirksame Aminderivate (bei Gastrinom -> Zollinger-Ellison-Syndrom, bei Karzinoiden -> Bauchkrämpfe, Durchfälle, Flush, Herzschäden)

5 Diagnostik NET Klinik Tumormarker Histologie Bildgebung abh. von Tumorentität z.b. Chromogranin-A, CgA, NSE, Argentaffin, Synaptophysin, morph. Diagnostik/funkt. Diagnostik morphologisch funktionell Sensitivität Sensitivität Ultraschall % SRS % Endo.-US % SRS + SPECT % CT % PET... MRT % PET-CT...

6 Somatostatin-Rezeptor Szintigraphie Octreoscan - Somatostatin Rezeptor Szintigraphie (SRS) - Selektive Darstellung von SSTR MBq In-111-Octreotid i.v. - Bildakquisition 4h, 24h + 48h p.i. - Möglichkeit des SPECT-CT - Korrelation mit morphologischer Bildgebung - Pat. :63 J, w, hepat. + lymph. metast. funktioneller NET (Rektum)

7 Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie und CT

8 Tc-99m Tektrotyd V D

9 SRS-SPECT/CT-Studie Amthauer et al., Eur Radiol 2005

10 Somatostatin-Rezeptor-PET Ga-68-DOTATOC/-DOTANOC PET -Tracer Somatostatin-Analoga Hohe SSTR-Affinität Peptide kommerziell erhältlich Ge-88/Ga-68-Generator Ga-68: T ½= 68,1 min Tracer verfügbar in 2 h ~ 700 MBq/Elution

11 Somatostatin-Rezeptor-PET: Tracerentwicklung Establishing a novel orthotopic mouse-model of pancreatic neuroendocrine tumors (NET): Imaging by 3T MRI and Animal PET.

12 Tomographische Bildgebung: Funktion vs. Anatomie Komplementäre Charakteristika Potenzielle Synergie

13 SA /06-04 Hepatisch metastasiertes nonfunktionelles NET CUP-Syndrom Wo liegt der Primärtumor?

14 Somatostatin-Rezeptor-PET Ga-68-DOTATOC-PET vs. In-111-DTPA-OC-SPECT 4 Pt. bek. metastasierter NET a) 200 MBq In-111-DTPAOC, SPECT 4,24, 48 h p.i. b) 181 MBq Ga-68-DOTATOC, PET 45, 140 min p.i. Überlegenheit Ga-68-DOTATOC-PET in Detektion kleiner NET-Metastasen bzw. Metastasen mit geringer SSTR 2-Expression Kowalski et al., Mol Imaging Biol., 2003 Ga-68-DOTATOC-PET/CT vs. In-111-DTPA-OC-SPECT/CT 36 Pt. bek. metastasierter NET Überlegenheit Ga-68-DOTATOC-PET 24/36 Pt. Detektion neuer Metastasen Tm/Met. Darstellung: Beginn 20 p.i. Ureteren frei 40 p.i. Sichere Darstellung 60 p.i. ABER: Arzneimittelrechtliche Zulassung noch nicht vorhanden!! Aschoff et al., DeRoKo., 2005

15 Therapiestrategien bei NET Kurative Therapie ist nur durch Resektion (R0) möglich Palliative Therapiestrategien Ziele: Zytoreduktion/Proliferationshemmung Kontrolle von Hypersekretionssyndromen

16 Radiorezeptortherapie - Indikation - Metastasierter NET des GEP oder Bronchialsystems - Histologische Sicherung - Nicht-kurativ resektables Tumorleiden - Progress der Tumorerkrankung unter vorangegangenen konventionellen Standard-Therapieregimen - Progress: Nachweis in zwei aufeinander folgenden bildgebenden Staging-Untersuchungen innerhalb von 6 Monaten (SRS, PET)

17 Radiorezeptortherapie Y-90-DOTATOC/-TATE - Lu-177-DOTATOC/-TATE - high-energy ß-emitter medium-energy ß-emitter (+γ) - E max 2,25 MeV E max 0,497 MeV - max. Reichweite: 12 mm max. Reichweite: 2,1 mm Vorteile Y-90: Vorteil Lu-177: Energie/Peptidmolekül/Zelle Crossfire im Tumor Volumenabdeckung bei inhomogener SSTR- Verteilung Energie-Absorption in kleineren Tumoren Nephrotoxizität Dosimetrie möglich Forrer et al., J Nucl Med De Jong et al., J Nucl Med. 2005

18 Radiorezeptortherapie Synthesemodul

19 Radiorezeptortherapie Klinisches Beispiel Diagnosen: Gut differenziertes neuroendokrines Karzinom der Leberpforte 06/06 gastrointestinale Blutung als Zufallsbefund. ED Karzinom der Leberpforte bei Verschlußikterus 06-12/06 First-line-Chemotherapie Doxorubicin (50 mg/m² KO, absolut 75 mg Tag 1 und Tag 22), Streptotozin 500 mg/m² KO, 900 mg absolut Tag 1-5, Wdhlg. 6 wöchig 02/07-09/08 Hormonelle Therapie Octriotid (Sandostatin als Monatsdepot 4 wöchentlich, zunächst 20 mg ab 09/07 40 mg) 09/08-03/09 2nd-line-Chemotherapie mit Carboplatin (375 mg Tag 1), Etoposid (226 mg Tag 1-3), Wdhlg. 4wöchig 7 Zyklen bis zum Erfolg: zunächst stable disease, dann erneut Progress

20 Tc-99m Tektrotyd V D

21 Vorbereitung der Therapie Nierensequenzszintigraphie Tc-99m MAG-3 Aktivität 100 MBq i.v. Akquisition 0 40 p.i.

22 Vorbereitung der Therapie Nierensequenzszintigraphie Tc-99m DTPA Aktivität 150 MBq i.v. Akquisition 0 40 p.i.

23 Radiorezeptortherapie Durchführung Prämedikation: 8 mg Zofran i.v. (Antiemetikum, Serotonin-(5-HT3) Antagonist) Y-90-DOTATOC: Nierenschutz mit Aminosäurelösung (2000 ml i.v./lysin u. Arginin) Yttrium-90-DOTATOC oder Lutetium 177 DOTATATE i.v. als Kurzinfusion Gesamtdosis in Abhängigkeit der Dosimetrie 2-3 Monate Intervall/2-3 Zyklen

24 Radiorezeptortherapie Tc-99m Tektrotyd Y-90 DOTATATE

25 Radiorezeptortherapie

26 Dosimetrie Bestimmung der Aktivitätskonzentration in relevanten Organen/Tumoren 1 h p.i. 4 h p.i. 24 h p.i.

27 Dosimetrie Bestimmung der Aktivitätskonzentration in relevanten Organen/Tumoren ROI Messung - GK - Aktivitätsstandard - Referenzregion - Lunge - Herz - Leber - TM (Pankreas) - Milz - Nieren - Blase

28 Dosimetrie Bestimmung der Aktivitätskonzentration in relevanten Organen/Tumoren A u fn ah m e / % 12,00 10,00 8,00 6,00 4,00 2,00 Niere re Niere li Tumor Milz Leber Kumulative Nierendosis muss bei Applikation von 13 GBq Y90-DOTATOC 27 Gy sein (Bundesamt für Strahlenschutz) 0, Zeit / h

29 Radiorezeptortherapie - Individueller Heilversuch oder im Rahmen einer klinischen Studie - Ansprechrate: % - klin. Symptome + initiale Tumorlast - NW: Ü/E (ca. 30 %) SZ (ca. 19 %; Schwellung der Tumore) Nierenversagen (Therapie-Wiederholung) Anämie, Thrombozytopenie, Agranulozytose - Empfehlung der kombinierten Therapie - Mittleres Progress-freies Überleben: Mon.

30 Initialstaging vor Y-90-DOTATOC Therapie Verlaufskontrolle 3 Monate nach Y-90 DOTATOC Therapie

31 Vor Y-90-DOTATOC Therapie 3 Monate nach Y-90-DOTATOC Therapie

32 Vor Y-90-DOTATOC Therapie Monate nach Y-90-DOTATOC Therapie

33 Zusammenfassung Die Radiorezeptortherapie ist eine auch bei fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren wirksame Therapie Patienten, die zur Radiorezeptortherapie überwiesen werden, sind häufig schwer krank (Multimorbidität) und bedürfen einer interdisziplinären Therapie Gravierende Nierenschäden treten offensichtlich bei längeren Therapieintervallen mit niedrigeren Einzelaktivitäten, die mehrfach verabreicht werden, nicht auf Y-90 DOTA-TATE ist nach den bisherigen Erfahrungen bei großen, Lu-177 bei kleinen Metastasen das Therapeutikum der Wahl

34 Vielen Dank!