Basiswissen Skript 2013

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1 Leitliniengerechte Behandlung am Beispiel des Metabolischen Syndroms Basiswissen Skript 2013 von Dr. Hans-Jörg Hellmuth

2 Inhalt Definition EBM evidence based medicine mit Beispiel Bewertung oraler Antidiabetika Definition Leitlinie: Diabetes mell. Typ II-Therapie (DDG 2008/10) ; neue NVL Diabetes ; neu: SGLT 2-Hemmung, Wirkweise Definition Richtlinie Definition Disease Management und DMP Definition und Epidemiologie Metabolisches Syndrom Unterschiede und damit Definition der Glukosetoleranzstörung und des Diabetes mellitus Typ II Therapie-Umsetzung: Motivation von Metabolikern Hypoglykämien, die unterschätzte Gefahr LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 2

3 evidence based medicine EBM ist: der gezielte, gewissenhafte und vorurteilsfreie Gebrauch der derzeit am besten gesicherten wissenschaftlichen Erkenntnisse zur Entscheidungsfindung in der Behandlung individueller Patienten. am besten gesichert ( best evidence ) bezieht sich auf qualitative (Studiendesign, Methodik) und quantitative (Studien-/Fallzahl) Qualitätskriterien. LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 3

4 Level medizinischer Evidenz Ia Ib IIa IIb III IV Mehrere randomisierte, kontrollierte Studien beziehungsweise deren Metaanalyse Einzelne randomisierte, kontrollierte Studie Gut geplante nichtrandomisierte, kontrollierte Studie Gut geplante experimentelle Studie Gut geplante nichtexperimentelle Studie, Vergleichsstudie, Korrelations- oder Fall-Kontroll-Studie Nicht evidenzbasierte Expertenmeinung LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 4

5 EBM als ärztliche Haltung erfordert Kenntnis aktueller Leitlinien Fortbildung Zugang zu aktuellen Forschungsergebnissen kritisches Hinterfragen der eigenen Meinung Berücksichtigung der best evidence bei konkreten Entscheidungen ggf. bewußte Abweichung, wenn besondere Umstände es erfordern LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 5

6 EBM: Bewertung oraler Antidiabetika Wirkstoff Senkung des BZ bzw. HbA 1c Risikoreduktion sog. klinischer Endpunkte Kombinations- Therapie geprüft Metformin belegt (Ia) belegt bei Adipositas (Ia) Glibenclamid belegt (Ia) Mikrovask..: belegt (Ia) Makrovask.: kein Effekt Metformin + SH: Mortalität retrospektiv erhöht (III) Glimepirid etc. belegt (Ib) nicht geprüft nicht geprüft Acarbose belegt (Ia) für postprand. BZ nicht geprüft nicht geprüft Gliptine (DPP4-Hemmer) belegt (Ia) belegt + Metformin: Synergie (HbA 1c ) Glinide belegt (Ib) belegt Nicht mehr Glitazone belegt (Ia) nicht geprüft (nur in Einzelfällen) verordnungsfähig LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 6

7 Leitlinien (siehe: Definition: auf der Grundlage wissenschaftlicher Evidenz entwickelte systematische Darstellungen und Empfehlungen mit dem Zweck, Ärzte und Patienten bei der Behandlung (Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge) unter spezifischen medizinischen Umständen zu unterstützen. Veröffentlichung durch die medizinischen Fachgesellschaften Grundlage für Qualitätssicherung und Disease Management regelmäßige Aktualisierung enthalten Empfehlungen, aber keine verbindlichen Vorgaben LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 7

8 Leitlinien im Alltag S1: von einer Expertengruppe im informellen Konsens erarbeitet S2k: eine formale Konsensfindung hat stattgefunden S2e: eine systematische Evidenz -Recherche hat stattgefunden S3: Leitlinie mit zusätzlichen/allen Elementen einer systematischen Entwicklung (Logik-, Entscheidungs- und Outcome -Analyse, Bewertung der klinischen Relevanz wissenschaftlicher Studien und regelmäßige Überprüfung) Die methodische Qualität einer S3-Leitlinie ist dementsprechend höher einzuschätzen als die einer S2- oder S1-Leitlinie. Die überwiegende Mehrheit (knapp 70 %) aller Leitlinien der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften sind S1- Leitlinien. LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 8

9 Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 Update der Evidenzbasierten Leitlinie der Deutschen Diabetes- Gesellschaft (Erstveröffentlichung der Leitlinie: 5/ 2003 (Aktualisierung der Leitlinie: 10 / 2008); Diabetologie 2009; 4: 32 64) NVL (Nationale Versorgungs-Leitlinie)Therapie des Typ-2-Diabetes, August Leitlinien/Evidenzbasierte_Leitlinien/NVL_Typ_2_Diabetes_DAEB_ 2013.pdf LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 9

10 Nicht mehr zugelassen! <- Nicht mehr zugelassen! 2008/2010 <- Nicht mehr zugelassen! LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 10

11 Menschen mit Typ 2 Diabetes Hyperglykämie Fettstoffwechselstörung Arterielle Hypertonie Rauchen Adipositas Maßnahmen auf Grundlage der vereinbarten individuellen Therapieziele Erste Stufe: Basistherapie (gilt zusätzlich auch für Therapiestufen 2-4) Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung 1 - HbA1c-Zielkorridor: 6,5% bis 7,5% Individuelles HbA1c-Ziel² nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Zweite Stufe: Pharmakologische Monotherapie Alternative Optionen nach DEGAM/AkdÄ: bei Metformin-Unverträglichkeit: Mit Nutzennachweis in klin Endpunktstudien 3 Humaninsulin Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) 5 Ohne Nutzennachweis in klin. Endpunktstudien 3 (in alphabetischer Reihenfolge) DPP-IV Inhibitor, Glukosidasehemmer, weitere Sulfonylharnstoffe / Glinid NVL Therapie des Typ-2-Diabetes, DEGAM/AkdÄ DDG/DGIM 1. Wahl Metformin Alternative Optionen nach DDG / DGIM bei Metformin-Unverträglichkeit/ - Kontraindikationen 3 : DPP-IV Inhibitor Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT2 Inhibitor Sulfonylharnstoff 4,5 / Glinid 4,5 Glukosidasehemmer** Pioglitazon**

12 Dritte Stufe: Insulin allein oder pharmakologische Zweifachkombination DEGAM / AkdÄ: 3A: Insulin (bei Adipösen plus Metformin) oder Vorteil: method. zuverlässige Endpunktstudien - Nachteil: Hypoglykämie, Gewichtszunahme 3B: Metformin plus Glibenclamid oder Vorteil: orale Gabe - Nachteil: höhere CVD-Mortalität in method. nicht sehr guten Studien, Hypoglykämie, Gewichtszunahme 3C: Meformin plus DPP-IV Inhibitor Vorteil: orale Gabe, kaum Hypo., gewichtsneutral - Nachteil: keine Daten z. klin. Endpunkten Wegen der unterschiedlichen Vor- und Nachteile muss für jeden Patienten entschieden werden, welches der 3 Schemata individuell angemessen ist. DDG / DGIM: (in alphabetischer Reihenfolge 6 ): DPP-IV Inhibitor GLP-1 Rezeptoragonist Glukosidasehemmer Insulin (häufig Verzögerungsinsulin) SGLT2 Inhibitor Sulfonylharnstoff*,4,5 / Glinid*,4,5 Pioglitazon** Individuelles HbA1c-Ziel² nach 3 bis 6 Monaten nicht erreicht Vierte Stufe: Intensivierte Insulin- und Kombinationstherapieformen DEGAM / AkdÄ: Insulin (SIT oder CT oder ICT) bei Adipösen plus Metformin DDG / DGIM: Zusätzlich zu oralen Antidiabetika (insbesondere Metformin, evtl. DPP-IV-Inhibitoren, SGLT2 Inhibitoren) Verzögerungsinsulin oder Verzögerungsinsulin & GLP-1 Rezeptoragonist (Zulassungsstatus beachten!) Präprandial kurzwirkendes Insulin (SIT) oder Konventionelle Insulintherapie (CT) oder Intensivierte Insulintherapie (ICT, CSII) oder NVL Therapie des Typ-2-Diabetes,

13 Insulintherapie Indikation Nicht-Erreichen des individuellen Therapiezieles unter Basis- u./o. oraler Kombinationstherapie Stoffwechselentgleisung (Ketonurie, BZ >300) perioperativ Schwangerschaft weitere Voraussetzungen Ernährungsberatung u. strukturierte Schulung zuverlässige Selbstmessung (Cave: Alter/Demenz/Tremor/Sehvermögen/Co-Medikation etc.) im Vergleich zur oralen Monotherapie bietet die primäre Insulintherapie keine Vorteile hinsichtlich der Senkung des HBA 1c oder der Prognose. Die Reduktion mikroangiopathischer Komplikationen ist belegt. Für makroangiopathische Komplikationen ist kein Effekt bewiesen. LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 13

14 Renale SGLT-2 Hemmung ein Insulin-unabhängiger Mechanismus bei Typ-2 Diabetes Insulin-abhängige Mechanismen Insulin-Wirkung Thiazolidindion Metformin Insulin-Ausschüttung Sulfonylharnstoffe GLP-1 R-Agonisten* DPP-4 Hemmer* Glinide Insulin-Ersatz Insulin Fettgewebe, Muskeln und Leber Pankreas Insulin-unabhängige Mechanismen Verzögerte Verdauung und Resorption von Kohlenhydraten α-glukosidasehemmer Dünndarm NEU: Inhibition der renalen Glukose- Rückresorption SGLT-2 Hemmer Niere Verbesserte Glukose- Verwertung Postprandiale Blutglukose Direkte Glukose- Ausscheidung/ Kalorienverlust * Zusätzlich zur verstärkten Insulin-Sekretion, die den wichtigsten Wirkungsmechanismus darstellt, bewirken GLP-1 Rezeptor-Agonisten und DPP-4 Hemmer auch eine verringerte Glukagon-Sekretion. 1. Washburn WN. J Med Chem. 2009;52(7): Bailey CJ. Curr Diab Rep. 2009;9(5): Srinivasan BT et al. Postgrad Med J. 2008;84(996): Rajesh R et al. Int J Pharma Sci Res. 2010;1(2): Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:

15 Dapagliflozin basiert auf einem neuen, Insulin-unabhängigen Ansatz zur Ausscheidung überschüssiger Glukose SGLT2 Dapagliflozin Reduzierte Reabsorption von Glukose Proximaler Tubulus Dapagliflozin SGLT2 Glucose Glukose- Filtration verstärkte Ausscheidung überschüssiger Glukose mit dem Urin (~70 g/tag, entsprechend 280 kcal/tag*) Dapagliflozin hemmt selektiv SGLT2 im proximalen Tubulus der Niere. *Steigerung des Urinvolumens um ca. eine zusätzliche Blasenentleerung pro Tag (~375 ml/tag) in einer 12-wöchigen Studie mit gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2 Diabetes. 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10 18; 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27 35; 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2011;300:C14 21; 4. Forxiga (Dapagliflozin) Fachinformation. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca, Stand November

16 Richtlinien Definition: Handlungsregeln einer gesetzlich, berufs-, standes- oder satzungsrechtlich legitimierten Institution, die für den Rechtsraum dieser Institution verbindlich sind und deren Nichtbeachtung definierte Sanktionen nach sich ziehen kann. Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen: verbindliche Vorgaben für die Behandlung gesetzlich Versicherter z.b. Arzneimittel-, Mutterschafts-, Arbeitsunfähigkeitsrichtlinien Bundesärztekammer: Vorgaben insbesondere für ethische Grenzfragen z.b. Hirntod-, Transplantations-, Pränataldiagnostikrichtlinien Qualitätssicherung z.b. für Labordiagnostik, ambulante und endoskopische OP LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 16

17 Disease Management Definition: medizinische Versorgungsform, mit der die Prävention und Behandlung einer Krankheit verbessert und die durch diese Krankheit bedingten Beeinträchtigungen reduziert werden können. Disease Management erfordert verbindliche und aufeinander abgestimmte Behandlungs- und Betreuungsprozesse, die auf der Grundlage medizinischer Evidenz festgelegt werden. Disease Management instutionalisiert die Anwendung aktueller Leitlinien. LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 17

18 Disease Management-Programme (DMP) sollen (nach SGB V) für chronische Krankheiten eingeführt werden, auf die folgende Merkmale zutreffen: hohe Zahl der von der Krankheit betroffenen Versicherten Möglichkeiten zur Verbesserung der Qualität der Versorgung Verfügbarkeit von evidenzbasierten Leitlinien sektorenübergreifender Behandlungsbedarf Beeinflussbarkeit des Krankheitsverlaufs durch Eigeninitiative hoher finanzieller Aufwand der Behandlung LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 18

19 Metabolisches Syndrom [National Cholesterol Education Program (NCEP) 2002, Adult Treatment Panel III] (mind. 3 von 5 Kriterien) abdominelle Adipositas (IDF 2005) Taillenumfang: M >102cm (94), F >88cm (80) erhöhte Triglyceride 150mg/dl erniedrigtes HDL M< 40mg/dl, F< 50mg/dl arterielle Hypertonie 130/85 mmhg gestörte Glukosetoleranz Nüchtern-BZ 100mg/dl LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 19

20 Definition Diabetes und Glucosetoleranzstörung Diabetes mellitus: Hyperglykämie in Folge von Störungen der Insulin-Sekretion und/oder Insulin-Wirkung Typ-2-Diabetes: Insulinresistenz in Verbindung mit eher relativem als absolutem Insulinmangel Diagnosekriterien (WHO): Plasmaglukose > 126 mg% (7 mmol/l) nüchtern ODER > 200 mg% (11 mmol/l) nicht nüchtern ODER 200 mg% (11 mmol/l) 2 Stunden nach oraler Belastung mit 75 g Glucose (ogtt) Gestörte Glukosetoleranz: > 100 mg% nüchtern ODER > 180 mg% nach 1h, > 140 mg% nach 2h im ogtt LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 20

21 Epidemiologie des Diabetes mellitus + Met. Syndrom Diabetes weltweit: 2000: 151 Millionen 2006: 246 Millionen (6,0%) 2025: 380 Millionen ~ 7,3% (2000: 300 Mill.)! Über 90% Diabetes mellitus Typ 2 Die Prävalenz manifester Diabetiker ist altersabhängig: < 50 Jahre: 5-8 % aktuell! Anfang 2000: 1-3% > 65 Jahre: bis 25% aktuell! Anfang 2000: 10% Prävalenz Metabolisches Syndrom: 25-29J.: 16%; -> 50-54J: 50%; -> 65-68J.: 68 % Insgesamt allerdings deutliche Zunahme der jüngeren und jungen Typ2-Diabetiker! LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 21

22 Faktoren der Adipositas Genetik Ernährung (zu hoher Fettkonsum, Snacks, ballaststoffarme Nahrung) Inaktiver Lebensstil (TV-Konsum, Computerspiele, Großstadtleben etc.) Andere Faktoren U.a. niedriges Bildungsniveau der Eltern, Vernachlässigung (KIGGS 2006; Graf, 2007) LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 22

23 Prävalenz von Übergewicht und Adipositas bei Kindern in Deutschland (KIGGS, 2006) ,0 15,0 10 % 8 8,9 9, ,5 7,0 3,3 5,7 0 Adipositas Übergewicht Adipositas Übergewicht Adipositas Übergewicht Adipositas Übergewicht 3-6 Jahre 7-10 Jahre 3-6 Jahre 7-10 Jahre Jungen Mädchen LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 23

24 Therapieziele/Prävention Wiederherstellung u. Erhaltung der Lebensqualität durch Motivation!!! Einbeziehung der Familie!! Symptomreduktion (Bewegungsapparat, Leistung, etc.) Verhinderung bedrohlicher Stoffwechselentgleisungen Risikoreduktion - Makroangiopathie (KHK, Insult, pavk) - Mikroangiopathie (Nephro-, Retino-, Neuropathie) Vermeidung von Folgeerkrankungen (z.b. diab. Fußsyndrom) Steigerung der Eigenkompetenz im Umgang mit der Erkrankung Minimierung der Belastung durch die Therapie bzw. UAW LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 24

25 EBM: Bewertung der Riskofaktoren s. Skript Mikroangiopathie Makroangiopathie Zielwert HbA 1C prospektiv belegt (Level Ia) kontroverse Ergebnisse <7,0 % BZ postprandial eigenständiger Effekt nicht belegt <160mg% Hypertonie prospektiv belegt (Level Ib) prospektiv (Ib) und retrospektiv belegt <130/80 Dyslipoproteinämie eigenständiger Effekt nicht belegt retrospektiv belegt (Level III) LDL <100 Rauchen retrospektiv belegt (Level III) retrospektiv belegt (Level III) Abstinenz LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 25

26 s.skript Quantitative Sekretionsstörs.ung Insulinresistenz ß-Zellsekretion Insulin Betazellversagen Kardiovaskuläre Folgeschäden real Kardiovaskuläre Folgeschäden ang. Normalzustand Gestörte Glukosetoleranz Diabetes Zeit Forst T. et al., DMW (2006) 48: S268-S273

27 Basistherapie Metabolisches Syndrom: Verhaltensänderung Risikoreduktion und Verbesserung der Stoffwechselsituation durch Brennwertreduzierte (Fette, KH), ballaststoffreiche Kost Gewichtsreduktion tägliche moderate körperliche Aktivität (Ziel 150 min./wo.) Raucherentwöhnung Alkoholverzicht erfordert Lebensveränderung ( lifestyle = Diät ) und Motivation! Diät kommt von griechisch δίαιτα (díaita), bedeutet Ordnung und wurde ursprünglich im Sinne von Lebensführung / Lebensweise verwandt LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 27

28 3. Besprechung/Motivation Erfahrungen (+/-) abfragen Weitere Betreuung definieren (Sport-/Entwöhnungsprogramme, Partnereinbeziehung, Kontakte, ) Loben, auch für Willen/ Kleinigkeiten! Fortschritte visualisieren Möglichkeiten eröffnen (Red. Med., Procam-Score, ) Zielsetzungen vereinbaren/dokumentieren Weitere Kontrolltermine ausmachen (Hba1c, Fette, LuFu max. alle 3 Mon) LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 28

29 Hypoglykämien durch Diabetes Medikamente Erhöhtes Risiko: Sulfonylharnstoffe, Insulin/-analoga, (Glinide), alle Kombis damit Kein Risiko: Metformin, (Glitazone), DPP4-H., Inkretinmim., a- Glukosidasehemmer; alle Kombis untereinander Schwere Hypoglykämien: Def: Krampfanfall, Bewußtlosigkeit, Fremdhilfe nötig - schlimmer als KHK für kardiovaskuläre Mortalität (3,116 zu 4,042), Alter (2,09), HbA1c (1,213) - Demenzgefährdung bei 65J.: 1 Hypo 1,26; 2 Hypos 1,89; 3 und mehr Hypos 1,94 LB AM Uni WÜ Metabolisches Syndrom 29