Dosierung parenteraler ß-Laktame: Welche klinischen Vorteile bieten höhere Dosen und die kontinuierliche Infusion?

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1 Dosierung parenteraler ß-Laktame: Welche klinischen Vorteile bieten höhere Dosen und die kontinuierliche Infusion? Katja de With Medizinische Universitätsklinik Freiburg

2 Entwicklung antibiotikaresistenter Bakterien Stationär erworben S. aureus Ambulant erworben Gram-neg. Stämme Enterococcus sp. Shigella sp. N. gonorrhoeae H. influenzae M. catarrhalis S. pneumoniae Cohen; Science 1992; 257:1050

3 E.coli - Empfindlichkeit (I) (PEG-Studie 1990 bis 2001)

4 E.coli - Empfindlichkeit (II) (PEG-Studie 1998 vs. 2001) Ampicillin MHK <

5 Können höhere ß-Laktam-Dosierung bzw. kontinuierliche ß-Laktam-Infusionen eine bessere therapeutische Wirksamkeit bzw. eine Resistenzrisikominimierung ermöglichen? Katja de With Medizinische Universitätsklinik Freiburg

6 Pharmakodynamik der ß-Laktame (I) Post-antibiotischer Effekt Absterbekinetik! konzentrationsunabhängig Craig; CID 1998; 26:1-12

7 Pharmakodynamik der ß-Laktame (II) Peak/MHK-Ratio AUC/MHK-Ratio MHK! T>MHK Craig; CID 1998; 26:1-12

8 Bedeutung von Dosis und Therapiedauer (I) In-vitro-Versuche mit ß-Laktam-Antibiotika an niedrigbzw. hochresistenten S.pneumoniae-Stämmen : Antibiotika niedrig dosiert gegeben, selektieren Low-Level- Resistance S.pneumoniae Antibiotika in mittlerer Dosierung gegeben, selektieren High- Level-Resistance S.pneumoniae Antibiotika hoch dosiert gegeben, verhindern die Selektion von High-Level-Resistance S.pneumoniae Negri et al; Antimicrob Agents Chemther; 1994;

9 Bedeutung von Dosis und Therapiedauer (II) Guillemot et al. (1998): Betalaktame niedrig dosiert, über einen langen Zeitraum gegeben, können zum Auftreten penicillin-resistenter Pneumokokken führen Schrag et al. (2001): Betalaktame hoch dosiert, über einen kurzen Zeitraum gegeben, können die Entwicklung penicillin-resistenter Pneumokokken verhindern Guillemot; JAMA 1998; 279(5): ; Schrag; JAMA 2001; 286(1): 49-56

10 Bedeutung von Dosis und Therapiedauer (III) Guillemot et al. (1998): N=941 Kinder PRSp-Trägerstatus? ß-Laktam-Einnahme der letzten 30 Tage? Dauer (>5 Tage, 5 Tage) Dosis ( Standard bzw. niedriger als Standard) Ergebnis: Dosis < Standard " MHK > 0,1 µg/ml Dauer > 5 Tage " PRSp- Trägerrate erhöht Schrag et al. (2001): N=795 Kinder 2xtgl. 90 mg/kg KG Amoxi für 5 Tage versus 2xtgl. 40 mg/kg KG Amoxi für 10 Tage PRSp-Trägerstatus nach 0,5,10,28 Tagen Ergebnis: Tag 28: kurze hoch dosierte Gabe korreliert mit niedrigerer PRSp-Trägerrate Guillemot; JAMA 1998; 279(5): ; Schrag; JAMA 2001; 286(1): 49-56

11 Pharmakokinetik parenteraler ß-Laktame ß-Laktame Benzylpenicilline Beispiele Penicillin G t 1/2 (Hersteller) min. Isoxazolylpenicilline Flucloxacillin min. Aminopenicilline Ampicillin, Amoxicillin min. Acylaminopenicilline Piperacillin, Mezlocillin min. Cephalosporine Cefuroxim/Cefotaxim Ceftazidim Cefepim min. 120 min. 120 min. Andere ß-Laktame Ceftriaxon Meropenem, Ertapenem 6-8 Std. 60 min., 4Std.

12 Relativity of resistance in penicillin-intermediate and penicillin-resistant S. pneumoniae Penicillin concentration (µg/ml) million units/24 hours (by continuous infusion after loading dose) Highly-R str. (MIC 4.0 µg/ml) 1 Int-R strains (MIC 1.0 µg/ml) 0.1 Susc strains (MIC 0.06 µg/ml) million units 2.5 million units 1 million units units Time (hours) Bryan et al. Chest 1997; 112:

13 Stabilität parenteraler ß-Laktame ß-Laktame Beispiele Stabilität zubereiteter Lösungen bei max. 25 C, (Hersteller) Stabilität von 24 h - Dauerinfusionen bei C, (Lit.) Benzylpenicilline Penicillin G max. 6 Std. instabil Isoxazolylpenicilline Flucloxacillin 24 Std. keine Daten Aminopenicilline Ampicillin 4 Std. keine Daten Acylaminopenicilline Piperacillin Mezlocillin 24 Std. 24 Std. stabil keine Daten Cefuroxim 5 Std. (Lichtschutz) keine Daten Cefotaxim max. 12 Std. keine Daten Cephalosporine Ceftazidim 24 Std. stabil Cefepim 24 Std. stabil/instabil Ceftriaxon 24 Std. entfällt Andere ß-Laktame Meropenem, Ertapenem 8 Std. 6 Std. keine Daten keine Daten

14 Ceftazidim-Dauerinfusionen Kontinuierliche Infusion mit 6g über 24 Std. + initialer Bolus von 12 mg/kg KG 12%-ige Lsg. stabil über 24 Std. bei RT (Wirkstoffverlust <10%) Mittlere Serumkonzentration >40 mg/l (entspricht 5 x MHK) bei T>8 µg/dl (Breakpoint für Resistenz) von fast 100% Physikalische Inkompatibilitäten mit Vancomycin, Erythromycin, Clarithromycin, Propofol, Midazolam, Nicardipin, Dobutamin, Phenytoin Chemische Inkompatibilitäten mit Theophyllin, N- Acetylcystein

15 F A Z I T Beta LActam Continuous Infusion Therapy