Systemische Therapie des Colorektalen-karzinoms. Carsten Grüllich Abteilung Medizinische Onkologie Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)

Transkript

1 Systemische Therapie des Colorektalen-karzinoms Carsten Grüllich Abteilung Medizinische Onkologie Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)

2 Systemische Therapie des Rektumkarzinoms Fluorouracil 1998 Irinotecan 1998 Oxaliplatin 2004 Cetuximab (Erbitux) 2005 Capecitabin (Xeloda) 2006 Bevacizumab (Avastin) 2009 Panitumumab (Vectibix) 2013 Aflibercept (Zaltrap) 2013 Regorafenib (Stivarga) Mono- Doublets/Triplets Antikörper Fusionsprotein Chemotherapie 5-FU/FA Capecitabin (Oxaliplatin) Irinotecan Infusionales 5-FU FOLFOX FOLFIRI Orales 5-FU Capox (Capiri) Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Aflibercept Kinaseinhibitor Regorafenib

3 Gesamtüberleben beim nicht-resektablen kolorektalen Karzinom (Stadium IV) in klinischen Studien Saltz NEJM 2000 Douillard Lancet 2000 Saltz NEJM 2000 Douillard Lancet 2000 Goldberg JCO 2004 Hurwitz NEJM 2004 Tournigand JCO 2004 Köhne ASCO GI 2010 Supportive Care FU Bolus 5-FU Infusion Van Cutsem/Hoff JCO 2000 Irinotecan/5-FU Bolus Irinotecan/5-FU Infusion Doulliard Oxaliplatin/5-FU Lancet 2000 Infusion 12,6 14,1 14,8 17,4 19,5 Irinotecan/5-FU Bolus/Bevacizumab 20,3 Irinotecan/5-FU Inf. gefolgt von Oxaliplatin/5-FU 21,5 Irinotecan/Oxaliplatin + 5-FU Inf. +Cetuximab 23,5 Gesamtüberleben (Monate) FOLFIRI + Cetuximab bei All-RAS-Wildtyp : 33 Monate* *Heinemann et al., ESMO 2013

4 Zielgerichtete Ansätze in der systemischen Therapie des Rektumkarzinoms Antikörper gegen 1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR): Cetuximab Erbitux Panitumumab Vectibix 2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): Bevacizumab Avastin 3. VEGF-»Trap» Aflibercept - Zaltrap Multikinaseinhibitor 1. Regorafenib (Stivarga )

5 Wirkmechanismus von Anti-EGFR-Antikörpern Signalkaskade Chemotherapie Radiation Bestrahlung Proliferation Metastasierung Zellreparatur Angiogenese Baselga, Eur J Cancer 2001

6 Chemotherapie + Cetuximab CRYSTAL & OPUS-Studien Metaanalyse Gesamtüberleben Köhne et al., ASCO GI 2010

7 EGFR-Signaltransduktion Ligand Anti-EGFR Antikörper EGF-Rezeptor KRAS PIP2 PTEN PIP3 PI3K MEK Schutz vor Apoptose AKT mtor Nucleus ERK Zellproliferation

8 Erweiterte RAS-Mutationsanalyse KRAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON wt % 4.9% NRAS EXON 1 EXON 2 EXON 3 EXON % 2% 0% BRAF EXON 11 EXON % 10% Adpatiert von Heinemann et al., ESMO 2013

9 FIRE3: Cetuximab bei All-RAS-Wildtype Heinemann et al., ESMO 2013

10 Zielgerichtete Ansätze in der systemischen Therapie des Rektumkarzinoms Antikörper gegen 1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR): Cetuximab Erbitux Panitumumab Vectibix 2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): Bevacizumab Avastin 3. VEGF-»Trap» Aflibercept - Zaltrap Multikinaseinhibitor 1. Regorafenib (Stivarga )

11 Der angiogene Switch bei der Tumorentwicklung Kleiner Tumor (1-2 mm) avaskulär ruhend Größerer Tumor vaskularisiert Metastasierungspotential Angiogenic Switch führt zur Überexpression pro-angiogener Faktoren VEGF

12 Wege zur Hemmung von VEGF-Signalling Sanofi Oncology

13 Irinotecan/5-FU/LV Bevacizumab in der Erstlinientherapie Patienten (n) Ansprechrate (%) Zeit zur Progression (Monate) Überleben (Monate) IFL/Placebo ,1 15,6 vs. + 4,7 Monate IFL/Bevacizumab ,4 20,3 p=0,004 p=0,001 p<0,001 Hurwitz et al., N Engl J Med 2004

14 Erstlinientherapie mit Bevacizumab AVEX-Studie Pat. >70J n=280 OS: 20,7 vs. 16,8 Mo Cunningham et al., Lancet Oncol 2013

15 Target: VEGF-Signaling Aflibercept Mod. nach Wang TF et al., Clin Med Insights Oncol 2012

16 Zielgerichtete Ansätze in der systemischen Therapie des Rektumkarzinoms Antikörper gegen 1. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR): Cetuximab Erbitux Panitumumab Vectibix 2. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF): Bevacizumab Avastin 3. VEGF-»Trap» Aflibercept - Zaltrap Multikinaseinhibitor 1. Regorafenib (Stivarga )

17 Regorafenib ein Multityrosinkinaseinhibitor Regorafenib KIT, PDGFR, RET PDGFR-ß, FGFR VEGFR1 3, TIE2 Proliferationshemmung Inhibition Stroma- Signalling Inhibition Angiogenese Mod. nach Grothey et al., ASCO GI 2012

18 Survival distribution function Regorafenib nach Versagen Standardtherapie CORRECT Phase III Regorafenib Median 6.4 mo 5.0 mo 95% CI Hazard ratio: 0.77 (95% CI: ) 1-sided p-value: Placebo Placebo N=255 Regorafenib N= Days from randomization Mod. nach Grothey et al., ASCO GI 2012

19 Kolorektales Karzinom - Stadium IV Gruppe 0 Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 R0-resektabel Leber- und/oder Lungenmetastasen Potentiell resektabel Nicht resektabel Schneller Progress und/oder Tumor-bedingte Symptome Klinischer Zustand erlaubt intensive Systemtherapie Nicht resektabel und/oder langsamer Progress/wenig Symptome und/oder ausgeprägte Komorbidität Schmoll et al., Lancet 2007, Annals of Oncol 2012

20 Langzeitüberleben nach sekundärer Metastasenresektion Adam et al., JCO 2009

21 FOLFOXIRI + Bevacizumab Phase II nicht-randomisiert Masi et al., Lancet Oncol 2010

22 Fallbsp. 52J,, ED lymphatisch metastasiertes Sigmakarzinom 01/2012, K-RAS-WT, keine Lungen/Leberfiliae Primär palliative Chemotherapie mit FOLFIRI + Cetuximab 8 Zyklen

23 Neue Therapien

24 Therapeutic Dual Inhibition of HER2 Pathway<br />in Metastatic Colorectal Cancer <br />The HERACLES Trial * Presented By Salvatore Siena at 2015 ASCO Annual Meeting

25 Responses by HER2 IHC Score Presented By Salvatore Siena at 2015 ASCO Annual Meeting

26 Neue Immuntherapien in der Onkologie

27 T-cell Aktivierung und Regulation T cell Costimulation Recognition MHC I Peptide b2m mrna Tumorantigen Tumor Pardoll Nature Rev Cancer 12, 2012

28 B7-CTLA-4 and PD-1-PD-L1 Checkpoint Blockade Ribas et al., N Engl J Med 366, 2012

29 Mismatch Repair Deficiency Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

30 Mutations per tumor Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

31 PD-1 Pathway and Pembrolizumab Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

32 Slide 12 Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

33 Slide 17 Presented By Dung Le at 2015 ASCO Annual Meeting

34 National Center for Tumor Diseases NCT Heidelberg