Diagnose und Prognose: Kurzfassung 4

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1 Diagnose und Prognose: Kurzfassung 4 Ziele der 4. Vorlesung Inhaltliche Verbindung zwischen inhaltlicher Statistisches Konzept / Problemstellung Problemstellung und statistischem statistische Methode Konzept/Methode Information über Prospektive Kohortenstudie: Beobachtung Kohortenstudie Verlauf einer Erkrankung der Patienten im Zeitverlauf Prognostische Aussagen Prognose als Überlebenswahrscheinlichkeit Vergleich von Ereigniszeiten treffen Schätzen von Überlebensraten mit Analyse von Ereigniszeiten Kaplan-Meier Methode Zensierung Kaplan-Meier Schätzer Prognostische Faktoren Vergleich von Survivalfunktionen mit Log-Rank est absichern dem Log-Rank est Prognostische Aussagen Einflu s prognostischer Faktoren kann Cox-Regression in komplexeren mit Hilfe von Regressionsmodellen Situationen untersucht werden Statistischer est (am Beispiel für den Vergleich zweier Ereignisraten) Ein statistischer est ist eine Entscheidungsregel, ob eine vorgegebene Hypothese über die betrachtete Grundgesamtheit anhand der Beobachtungen aus einer Stichprobe verworfen werden muss oder nicht verworfen werden kann; die Irrtums-(Fehler)-Wahrscheinlichkeit wird vorab festgelegt. 1. Schritt: Formulierung von Hypothesen Nullhypothese H 0 : Alternativhypthese H 1 : Der prognostische Faktor hat keine Auswirkungen auf die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten des Ereignisses. p 1 = p 2 ( kein Unterschied ). Der prognostische Faktor hat Auswirkungen auf die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten des Ereignisses. p 1 p 2 ( Unterschied ). 2. Schritt: Festlegung von Irrtumswahrscheinlichkeiten Entscheidungsmatrix es liegt tatsächlich vor Entscheidung für H 0 (kein Unterschied) H 1 (Unterschied) H 0 richtige Entscheidung falsch negative Entscheidung (kein Unterschied) (1 α) Fehler 2. Art (β) H 1 falsch positive Entscheidung richtige Entscheidung (Unterschied) Fehler 1. Art (α) (1 β) Anforderungen: Die Wahrscheinlichkeit für einen Fehler 1. Art soll kleiner als ein vorgegebener Wert α (Signifikanzniveau) und die Wahrscheinlichkeit für einen Fehler 2. Art (β) möglichst niedrig sein. Stand: 27. März

2 Festlegen eines Signifikanzniveaus (etwa α = 5%) Verwendung einer geeigneten Prüfgrö se, die zu einem möglichst mächtigen (d.h. 1 β groß!) statistischen est führt. (1 β) wird auch Power des statistischen ests genannt. 3. Schritt: Berechnung einer Prüfgröße (eststatistik) = ˆp 1 ˆp 2 SE(ˆp 1 ˆp 2 ) mit ˆp 1 = a a + b und ˆp 2 = c c + d Unter der Nullhypothese H 0 : p 1 = p 2 = p vereinfacht sich die Formel zur Berechnung des Standardfehlers SE(ˆp 1 ˆp 2 ) zu SE(ˆp 1 ˆp 2 ) = ˆp(1 ˆp) ˆp(1 ˆp) + (a + b) (c + d) mit ˆp = (a + c) n 4. Schritt: Entscheidungsregel Falls kritischer Wert k Entscheidung ( Nullhypothese wird est ist signifikant für H 1 verworfen ) Falls < kritischer Wert k Beibehaltung ( Nullhypothese kann est ist nicht signifikant von H 0 nicht verworfen werden ) Der kritische Wert k wird so gewählt, dass die Wahrscheinlichkeit für den Fehler 1. Art kleiner oder gleich dem vorgegebenen Signifikanzniveau ist (z.b. k = 1, 96 für α = 5%.) p-wert ( Überschreitungswahrscheinlichkeit ): gibt bei einem statistischen est die Wahrscheinlichkeit an, mit der sich unter der Nullhypothese für die Prüfgröße Werte größer oder gleich dem beobachteten Wert einstellen können. Ist der p-wert kleiner als das festgelegte Signifikanzniveau, wird die Nullhypothese verworfen (Entscheidung für H 1 ). Dualität von statistischem est und Konfidenzintervall Einen statistischen est zum Signifikanzniveau α kann man auch in der Weise durchführen, indem man prüft, ob der unter der Nullhypothese angenommene Wert einer statistischen Ma szahl im jeweiligen (1 α)-konfidenzintervall enthalten ist. Analyse von Überlebenszeiten Einbeziehung von zensierten Beobachtungen Schätzung von Überlebenswahrscheinlichkeiten nach Kaplan-Meier Logrank-est zum Vergleich von Überlebenskurven Cox-Modell als Multivariables Regressionsmodell für Überlebenszeiten analog zur logistischen Regression für dichotome Daten Stand: 27. März

3 Schematische Darstellung eines typischen Ablaufs einer klinischen Studie: Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie Ereigniszeitpunkt Zeitpunkt des letzten Kontakts (zensierte Beobachtung) Zeit bis zum Ereignis bekannt A Zensierung aus administrativen Gründen (Studienende) L Zensierung aus anderen Gründen (Lost to Follow Up) Rekrutierungsperiode ( ) 2000 Nachbeobachtung ( ) A L A 2003 Studienende Kalenderzeit Schätzung von Überlebenswahrscheinlichkeit S(t) (Kaplan-Meier-Schätzer) Survival Funtion S(t) S(t) = Wahrscheinlichkeit bis zum Zeitpunkt t zu überleben. Ein Beispieldatensatz Überlebeszeit (in Monaten) Status 5 tot 7 tot 10 tot 12 zensiert 13 tot 17 zensiert 20 zensiert Kaplan Meier Kurve Bei jedem Ereignis (od) fällt die Kaplan-Meier-Kurve um 1/n. Zensierte Beobachtungen werden auf alle zuküngtigen Ereignisse verteilt. Dadurch wird der Abfall der Kurve bei einem Ereignis entsprechend größer. Die Kaplan-Meier Kurve erlaubt zu jedem Zeitpunkt t die geschätzte Wahrscheinlichkeit des Überlebens bis zum Zeitpunkt t abzulesen. Z.B können wir ablesen, dass die geschätzte Wahrscheinlichkeit 8 Monate zu überleben 71% beträgt. Stand: 27. März

4 100% 75% 50% 25% 0% months Vergleich von zwei Überlebenszeitverteilungen (Logrank-est) Betrachte 2 Gruppen von Patienten (A und B) S A (t) und S B (t) wahre Überlebensfunktionen von Gruppe A bzw. B estproblem: H 0 : Die Überlebensfunktionen sind gleich gegen H 1 : Die Überlebensfunktionen unterscheiden sich. mathematisch: H 0 : S A (t) = S B (t) für alle t vs. H 1 : S A (t) S B (t) für alle t Cox Regression (für zensierte Überlebenszeiten) Hazard Ratio (von FaktorX j ) = um wieviel steigt die Wahrscheinlichkeit an einem beliebigen Zeitpunkt t zu sterben, (gegeben man hat bis zum Zeitpunkt t überlebt), wenn wirx j um 1 erhöhen? ypische Beispiele: HR(herapie A vs.herapie B)=0.8 Risiko zu sterben ist unter herapie A um den Faktor 0.8 kleiner HR(Alter)=1.02 Risiko zu sterben wächst mit jedem Jahr um 1.02 prognostische und prädiktive Faktoren prognostische Faktoren: Erlauben, die Prognose (Überlebenswahrscheinlichkeit) eines Patienten zu bestimmen. prädiktive Faktoren: Erlauben, einen herapiererfolg vorherzusagen. Lernziele der Vorlesung Stand: 27. März

5 1. Prognostische Fragestellungen werden typischerweise in prospektiven Kohortenstudien untersucht. Dabei werden Patienten im Zeitverlauf bis zum Eintreten eines interessierenden Ereignisses beobachtet. 2. Prognose kann als Wahrscheinlichkeit angegeben werden, dass das interessierende Ereignis zu einem Zeitpunkt eingetreten ist: Statistischer est zum Vergleich von Ereignisraten. 3. Die spezielle Datenstruktur (Zensierungen) erfordert eine spezielle Methodik (Kaplan- Meier Schätzung). 4. Methoden für komplexere Fragestellungen: Log-Rank est, Cox Modell. 5. Die Interaktion prognostischer Faktoren mit einer herapie kann in prospektiv geplanten Analysen untersucht werden. 6. Der Einfluss prognostischer Faktoren kann in Regressionsmodellen untersucht werden. Im Cox-Modell können die Parameter als Relative Risiken (Hazard Ratios) interpretiert werden. abelle der Verteilungsfunktion der Standardnormalverteilung z Φ(z) Φ( z) Stand: 27. März