Das Immunsystem Aufbau, Funktion, Störungen. PD Dr. med. Thomas J. Strasmann

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1 Strasmann s Anatomie und Physiologie, mit ausgewählten Kapiteln Pathologie Das system Aufbau, Funktion, Störungen PD Dr. med. Thomas J. Strasmann

2 Das system Organe, Zellen, Stoffe Zellen des systems: (1) neutrophile Granulozyten (2) Makrophagen (3) dendritische Zellen (4) natürliche Killerzellen (5) M-Zellen im Darm (6) Langerhanszellen der Oberhaut (7) B-Lymphozyten (1) Plasmazellen (2) Gedächtniszellen (8) T-Lymphozyten (1) T-Helferzellen (2) T-Regulatorzellen (3) T-Killerzellen (4) T-Gedächtsniszellen angeborenes system % erworbenes system Organe des systems: a) Lymphe und Lymphgefässe b) Knochenmark c) Thymus d) Lymphknoten e) Milz f) mucosa associated lymphatic tissue MALT: z.b. Mandeln g) gut associated lymphatic tissue GALT: z.b. Peyer schen Plaques und Wurmfortsatz Stoffe des systems: I. Antikörper II. Komplementsystem III. MHC IV. Zytokine I. Interleukine II. Interferone III. TNF und andere Seite 2 Das system ist auch gegenwärtig ein stürmisch erforschtes Gebiet. Heute werden erste echte therapeutika gegen Volkskrankheiten eingesetzt. Durch Hygiene und Impfen steigt unsere Lebenserwartung. Das system mit seinen Organen, Zellen und Stoffen gibt es zudem noch in alter und neuer Auflage.

3 Organe des systems: a) Lymphe und Lymphgefässe Seite 3 1: Fibrozyt; 2: Makrophage; 3: Plasmazelle; 4: Monozyt; 5: Lymphozyt; 6: Granulozyt; 7: Mastzelle; 8: Endothelzelle; 9: Perizyt; kollagene Fasern; 11: einzelne kollagene Fibrille; 12: elastische Fasernetze; 13: argyrophile Retikuläre Mikrofibrille; 14: kleiner Nerv Lymphe wird quasi aus dem Blut filtriert und umspült als interstitielle Flüssigkeit die Zellen unseres Körpers. Wandernde zellen durchstreifen den Interzellular- Raum. Die Lymphe tritt mit ihren wenigen Zellen in die Lymphkapillaren ein, worin sie mit nur 5-30μm/sec oder max. 30cm/Stunde langsam Richtung Herz abfliesst.

4 Organe des systems: a) Lymphe und Lymphgefässe Seite 4 Lymphkapillaren vereinigen sich zu dünnwandigen Lymphgefässen, die nur schwer zu finden sind. Ductus thoracicus und Cisterna chyli wurden aber schon im 17. Jhdt entdeckt. Fast die gesamte Lymphe des Körpers tritt im linken Venenwinkel zurück ins Blut, nur der rechte Arm und die rechte Kopfseite drainieren nach rechts.

5 Organe des systems: d) Lymphknoten Seite 5 Wie Filter sind Lymphknoten im Lymphstrom verteilt. Ihr Grundgerüst besteht aus fibroblastischen Retikulumzellen. Antigen-präsentierende Zellen (Makrophagen und dendritische / interdigitierende Zellen) siedeln sich an. Über die HEV betreten Lymphozyten den Lk, vermehren sich und bilden Lymphfollikel mit B- und T-Zonen.

6 Organe des systems: b) Knochenmark Primäre, lebenswichtige lymphatische Organe Knochenmark - Bildungsort aller Blut- und zellen - Reifungsort der B-Lymphozyten Thymus - Reifungsort der T-Lymphozyten Sekundäre, eher verzichtbare, lymphatische Organe im Lymphstrom: die Lymphknoten im Blutstrom: die Milz im Luftstrom: die Mandeln (Mukosa assoziiert ) im Nahrungsstrom: Gut associated lymphatic tissue Galt, z.b. die Peyer schen Plaques und der Wurmfortsatz Knochenmark Seite 6 Wir unterscheiden lebenswichtige, primäre organe von denen, die wie Filterstationen in Ströme eingelassen sind. Das Knochenmark bildet alle Zellen des Blutes und auch alle Zellen des systems. Da hier auch die B-Lymphozyten reifen, ist das Knochenmark vom übrigen Körper immunologisch abgeschieden.

7 Die Zellen des systems: (3) dendritische Zellen Blut Knochenmark Dendritische Zellen aus dem Knochenmark Seite 7 Nicht alle Blutzellen sind auch zellen, und manche zelle tritt nicht im Blut auf. Dendritischen Zellen sind genau solche: Sie besiedeln die primären und sekundären lymphatischen Organe, sie kommunizieren mit Makrophagen und Lymphozyten und dirigieren die Granulozyten an den Ort der Kampfgeschehens

8 Organe des systems : f) mucosa associated lymphatic tissue MALT Rachenmandel und zwei Seitenstränge zwei Gaumenmandeln Zungengrundmandel alle = Waldeyer scher oder lymphatischer Rachenring Seite 8 In den Mandeln hat das system die Gelegenheit, die fremden Bestandteile der Atemluft kennen zu lernen. In den tiefen Falten der Schleimhaut ( Krypten ) bleiben diese im Schleim fixiert liegen, und zellen erkunden die fremde Welt. Bei einer eitrigen Mandelentzündung schlagen die neutrophilen Granulo s zu.

9 Zellen des systems: (1) neutrophile Granulozyten Seite 9 Neutrophile Granulozyten erkennen körperfremde Oberflächen ( Pamps : pathogen associated molecular patterns, mit Toll- und Nod-like receptors). Sie können mit Enzymen fast alles töten, was sie phagozytieren. Sterben sie, entsteht Eiter. Sie gehören zum angeborenen system, das wir von den Ahnen geerbt haben.

10 angeborenes system % erworbenes system Traditionelle Einteilung: angeborenes und erworbenes system angeborenes (oder unspezifisches) system - phylogenetisch sehr alt - erkennt konservative Oberflächen von Pathogenen ( pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) - Reaktion immer gleich aber sehr schnell erworbenes (oder spezifisches) system - phylogenetisch neuer - erfindet und erkennt körperfremde Oberflächen - Reaktion langsam, aber nimmt mit Antigenexposition zu - es ist adaptiv, es lernt Seite 10 Das Konzept angeborenes vs. erworbenes system ist in der Wirklichkeit oft unscharf. Im Laufe der Evolution überlebten die, die zufällig einen Schutz hatten (klonale Selektion). Das adaptive System aber selektiert nur Zell-Klone, es lernt lebenslang, und so sind wir nicht mehr Opfer, sondern bauen neuen Schutz auf.

11 Organe des systems: e) Milz Zellen des systems : (7,1) Plasmazelle Seite 11 Die Milz, wie ein Filter im Blutstrom, lässt etwa 10% ihres ungerinnbar gemachten Blutes langsam durch den Interzellularraum sickern. Dendritische Zellen und die T- und B-Lymphozyten beobachten die Antigenität des Blutes. B-Lympho s werden zu Plasmazellen und produzieren Antikörper, wenn ihre Antigene vorhanden sind.

12 Das system Organe, Zellen, Stoffe Zellen des systems: (1) neutrophile Granulozyten (2) Makrophagen (3) dendritische Zellen (4) natürliche Killerzellen (5) M-Zellen im Darm (6) Langerhanszellen der Oberhaut (7) B-Lymphozyten (1) Plasmazellen (2) Gedächtniszellen (8) T-Lymphozyten (1) T-Helferzellen (2) T-Regulatorzellen (3) T-Killerzellen (4) T-Gedächtsniszellen angeborenes system % erworbenes system Organe des systems: a) Lymphe und Lymphgefässe b) Knochenmark c) Thymus d) Lymphknoten e) Milz f) mucosa associated lymphatic tissue MALT: z.b. Mandeln g) gut associated lymphatic tissue GALT: z.b. Peyer schen Plaques und Wurmfortsatz Stoffe des systems: I. Antikörper II. Komplementsystem III. MHC IV. Zytokine I. Interleukine II. Interferone III. TNF und andere Seite 12 Antigene sind alles, was eine spezifische antwort hervorruft. Antigen muss nicht pathogen (Krankheits-erzeugend) sein. Das Präsentieren des Antigens ist eine wesentliche Aufgabe der "Antigen-presenting cells" APCs, zu denen ausser Makrophagen, dentritischen und M-Zellen auch die Langerhannszellen zählen.

13 Stoffe des systems: I. Antikörper B-Lymphozyten vermitteln die humorale antwort Seite 13 Unser Körper bildet Antikörper. B-Lymphozyten "erfinden" solche Antibodies, die gegen körperfremde Oberflächen gerichtet sind. Man findet sie auch im Blut. Sie vermitteln die humorale ität. Das sehr variable Fa/b-Fragment ist gegen das Antigen gerichtet, das sich der B-Lymphozyt im Knochenmark "ausgedacht" hat.

14 Stoffe des system: II. Komplement Seite 14 aus Kaufmann 2014 Eine Art Vorstufe zu den hochspezifischen Antikörpern hat das angeborene system: Das Komplement-System. Diese Stoffe, die als Enzyme sich gegenseitig aktivieren, werden von der Leber gebildet. 3 Wege führen zur Abwehr von Bakterien. Die eingeleitete Entzündungsreaktion ist bei vielen Krankheiten von Bedeutung.

15 Zellen des system : (4) natürliche Killerzellen, und (2) Makrophagen Seite 15 Während das Komplementsystem auf Bausteine von Bakterien-Wänden anspringt, erkennt die Natürliche Killerzelle besonders Virus-befallene Zellen. Sie tötet diese Zellen mit Perforinen, die ein nichtschliessbares Loch bilden. Makrophagen und andere Fresszellen fressen und töten, was ihnen fremd oder falsch erscheint.

16 Organe des systems: g) gut associated lymphatic tissue GALT Zellen des systems: (5) M-Zellen des Darmes Appendix vermiformis, Querschnitt Peyer sche Plaques im terminalen Ileum High endithelial venule aus Kuby et al. aus Rink et al. Seite 16 Lymphfollikel in der Dünndarm,-Schleimhaut Eine besondere Rolle spielt das system des Darmrohres: An der "Flora" reift unser system. In der Schleimhaut besonders von Dünn- und Dickdarm sind zahlreiche Lymphfollikel. Spezialisierte Epithelzellen nehmen Bakterien und andere Antigene auf und präsenteren sie den Makrophagen und Lymphozyten im Follikel.

17 Stoffe des systems: III. MHC MHC-I = das habe ich selbst hergestellt MHC-II = das habe ich aufgenommen MHC = major histocompatibility complex. Dazu gehört auch das HLA-System (HLA = humanes leukocyte-antigen), wie z.b. "HLA B27", ein häufig bei Morbus Bechterew zu findender Marker. CD = Cluster of differentiation: Eine grosse Gruppe verschiedener Marker bzw. Rezeptoren, die zur Unterscheidung von Lymphozten dienen. z.b. sind CD4-Lymphozyten die T-Helferzellen, CD8- Lympho s dagegen sind die T-Killerzellen. aus: Kaufmann "Basiswissen ologie" Springer 2014 Seite 17 MHC sind Zell-Erkennungs-Moleküle, deren Gene so variabel sind, dass weltweit etwa nur 7 MHC-identische Menschen leben. Lymphozyten, besonders T-Lympho s können MHC-Moleküle und die von Zellen darauf präsentierten Partikel lesen: MHC I auf allen Körperzellen, MHC II besonders auf Antigen-präsentierenden Zellen.

18 Organe des systems: c) Thymus Zellen des systems: (8) T-Lymphozyten aus: Rink et al. "ologie für Einsteiger" Spektrum 2012 Seite 18 T-Lymphozyten differenzieren sich zu T-Helferzellen, T-Regulatorzellen, T-Killerzellen, T-Gedächtniszellen Im Thymus findet die klonale Selektion der T-Lymphozyten statt: kompetente T-Lymphozyten erkennen körperfremde Partikel auf MHC-Molekülen. Sollten sie auch körpereigene Partikel erkennen, beginnt damit eine Autoimmunkrankheit. Die T-Lymphozyten wandern von Zelle zu Zelle und vermitteln die "zelluläre ität".

19 Beispiel: Hepatitis A-Infektion T-Lymphozyten differenzieren sich zu T-Helferzellen, T-Regulatorzellen, T-Killerzellen, T-Gedächtniszellen Hepatitis A -Viren sind kleine RNS-Viren Muscheln sind ein Virus-Reservoir Skleren-Ikterus wash it, peel it, cook it, - or forget it Seite 19 Ein Makrophagen entdeckt, dass Leberzellen auf MHC1 Molekülen merkwürdige Viruspartikel zeigen. Er alarmiert die zufällig vorbei kommende T-Helferzelle (CD4). Diese erkennt die Gefahr, teilt und differenziert sich, auch zu T-Killerzellen (CD8), die nun die infizierten Leberzellen töten: Eine vollständige Heilung ist die Regel!

20 Antikörper entstehen auch T-Lymphozyten stossen die antwort an B-Lymphozyten vermitteln die humorale antwort Seite 20 Die "humorale antwort" wird von den T-Helferzellen ebenso angestossen wie die zytotoxische Aktion der T-Killerzellen, welche die "zelluläre antwort" darstellt. Je mehr Gedächtnszellen gebildet werden, desto besser kann beim nächsten Mal abgewehrt werden: Deshalb impfen wir mehrmals, wir "boostern".

21 Antikörper bei Hepatitis A und B Hepatitis-B-Virus Antigene : HBs-AG (Surface oder Hüllen-AG) HBe-AG (Abbau von HBs-AG) HBc-AG (Core) das ganze Virus heisst auch Dane-Partikel Hepatitis B über Blut und Blutprodukte Hepatitis A über Stuhl Seite 21 Bevor der Hepatitis-A-Infizierte sich krank fühlt oder eine Gelbsucht zeigt, erscheinen die Viren im Stuhl. Bei der HB ist das Blut mit Krankheitsbeginn hoch infektiös, aber nur 60% sind ikterisch. Im Gegensatz zur HA hat die HB gefährliche Folge- Krankheiten (Zirrhose, Leberzellkrebs) und eine HB-Impfung ist sehr zu empfehlen.

22 Impfung Seite 22 Der moderne rekombinante Hepatitis-B-Impfstoff (von Hefe hergestellte Virushülle) wird sehr gut vertragen. Kleinere Antigene werden mit Adjuvantien kombiniert, so werden sie vom system besser erkannt. Bei der Passivimpfung werden nur Antikörper gegeben, bei der Aktivimpfung aber ist unser system selbst aktiv.

23 Risikoabwägung am Beispiel der Masern-Impfung Masern Erreger Infektionsweg typische klinische Zeichen Komplikationen SSPE Morbilli-Virus Tröpfchen-Infektion von Mensch zu Mensch kleinfleckiges Exanthem Komplikationen allgemein: Kleinkinder 1 : Jugendliche u. Erwachsene 1 : 500 Akut: Leukopenie, Verminderte Interferon- Produktion, Mittelohr-Entzündung, Pneumonie, Enzephalitis Spätfolge (1 : ): Subakute-sklerotisierende Pan- Enzephalitis SSPE (immer tödlich!) aus: Heininger Handbuch Kinderimpfung Seite 23 Sind ausreichend Menschen geimpft, sind auch jene geschützt, die nicht geimpft werden können (Kranke, Schwangere). Nach einer Impfung kann die reaktion oft als anstrengend erlebt werden. So wie die Muskeln trainieren, um Stürzen vorzubeugen, so trainiert das system den Ernstfall - mit Hilfe der Impfung.

24 Das system Organe, Zellen, Stoffe Zellen des systems: (1) neutrophile Granulozyten (2) Makrophagen (3) dendritische Zellen (4) natürliche Killerzellen (5) M-Zellen im Darm (6) Langerhanszellen der Oberhaut (7) B-Lymphozyten (1) Plasmazellen (2) Gedächtniszellen (8) T-Lymphozyten (1) T-Helferzellen Th1, Th2, Th17 (2) T-Regulatorzellen (3) T-Killerzellen (4) T-Gedächtsniszellen angeborenes system % erworbenes system Organe des systems: a) Lymphe und Lymphgefässe b) Knochenmark c) Thymus d) Lymphknoten e) Milz f) mucosa associated lymphatic tissue MALT: z.b. Mandeln g) gut associated lymphatic tissue GALT: z.b. Peyer schen Plaques und Wurmfortsatz Stoffe des systems: I. Antikörper II. Komplementsystem III. MHC IV. Zytokine I. Interleukine z.b. IL-17 II. Interferone z.b. IFN-γ III. TNF und andere Seite 24 Die T-Helferzellen sind über die Stoffe, die sie abgeben, weiter differenzierbar. Auch interagieren T-Helferzellen mit anderen zellen und auch mit Körperzellen. So sind die T-Helferzellen und ihre Subgruppen heute von zentraler Bedeutung für das Verständnis von Krankheiten und Störungen des systems.

25 Pathologie: HIV und AIDS Zellen des systems: (8, 1) Helferzellen 0 Seite 25 0 aus: Pezzutto "Taschenatlas der ologie" Thieme Das HI-Virus befällt zunächst T-Helferzellen, die infolge der Virusproduktion ihre eigentlichen Aufgaben nicht mehr erfüllen. Dadurch "fährt" das system nicht richtig "hoch" und die zelluläre und humorale ität ist nur schwach. Tumore und Infektionen entstehen leicht und bringen letztlich den Tod. Kondome schützen.

26 Pathologie: Hautpilz-Infektion mit Trichophyton Zellen des systems: (6) Langerhanszelle Langerhanszellen 100 µm einige Dendritische Zellen: Makrophagen und Antigen-Presenting-Cells Seite 26 Langerhanszelle von-kupffer sche Sternzelle Mikroglia im ZNS Osteoklasten des Knochens erster Wächter in der Epidermis der Haut im Bindegewebsraum der Leber wichtige Fresszellen zwischen den Neuronen fressen auch gebrochenes Knochenmaterial Bei einer Hautpilzinfektion erkennen die Langerhanszellen die Gefahr und leiten die zelluläre Abwehr ein, indem sie T-Helferzellen aktivieren. Diese wiederum geben INF-γ ab, welches die Phagozytose und Gewebereparatur fördert. Trichophyton rubrum aber wehrt sich leider Interferone allgemein fördern die Tumorabwehr.

27 Pathologie : Mastzell-Aktivierung bei Allergie Zellen des systems: (8, 1) T-Helferzelle aus: Kaufmann 2014 Seite 27 Zelluläre Abwehrprozesse werden gefördert durch TH1-Helferzellen. Humorale mit Antikörperbildung verbundene Abwehrprozesse werden von den TH2-Helferzellen gefördert. Bei Wurmerkrankungen sind eosinophile Granulozyten im Blut vermehrt, bei Allergie sind Mastzellen beteiligt, die wohl aus basophilen Granulo s entstehen.

28 Pathologie: Formen der Überempfindlichkeit Seite 28 Zum Typ I Allergie (Sofortallergie) gehören Asthma, Heuschnupfen, Nesselsucht, Nahrungsmittel- und Arzneimittelallergien. Typ II findet sich bei Autoimmunerkrankungen wie Hashimoto-Thyreoiditis oder Myasthenia gravis. Typ III bei Fremdserum- Unverträglichkeit und Typ IV bei Zöliakie, Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa.

29 Pathologie: Haut-Infektion mit dem Hefepilz Candida albicans Stoffe des systems: IV. I. Interleukine aus: Kaufmann 2014 IL-17 IL-17 Seite 29 Bei einer Candida-Infektion der Haut (als Folge schwacher Abwehrlage etwa beim Diabetes mellitus) treten besondere TH17-Helferzellen mit Granulozyten über IL17 in Kontakt und stossen so Gewebszerstörung und Entzündung an. Auf sich gestellt gewinnt ein solch schwaches system nicht: eine chronische Infektion ist da.

30 Pathologie: chronische Entzündung, Psoriasis, MS Zellen des systems: (8, 2) T-Regulatorzelle MS: Multiple Sklerose Seite 30 Die Th17-Helferzelle spielt wohl auch eine wesentliche Rolle bei chronischen Entzündungen im Alter, bei MS und Psoriasis. Kortison bremst die T-Helferzell-Bildung, therapeutisch werden auch Interleukine und Interferone eingesetzt. Gegenspieler der Th17-Helferzelle ist die T-Regulatorzelle, wichtig für die Toleranzentwicklung.

31 Pathologie: Kreuzreaktion z.b. nach Streptokokken-Infektion Seite 31 β-hämolysierende Streptokokken erzeugen zu 3% eine gefährliche Nachkrankheit, wenn die Antibiotika zu früh abgesetzt werden. Das lernende system braucht Zeit - und je länger irgendwo im Körper Bakterien leben, desto eher entwickelt sich eine immunologische Entgleisung, die lebensgefährlich, auch tödlich enden kann.

32 Pathologie: Osteoporose und chronische Polyarthritis Seite 32 Sinkt im Alter der Östrogenspiegel im Blut, so wird (auch beim Mann) unter Beteiligung des systems die Reifung der Knochen-Fresszellen gefördert. Heute sind monoklonale Antikörper Teil der Therapie. Auch die PCP wird heute mehr und mehr als eine Art Autoimmunerkrankung verstanden und ansatzweise therapiert.

33 Einflüsse auf die Abwehrlage Seite 33 Hygiene und viel Bewegung (Ausdauer und Kraft) sind wohl die stärksten Einflüsse auf unsere Abwehrlage, die wir selbst leicht steuern können. Ausreichend Schlaf und eine rationale, eher zurückhaltende Ernährung ist sicher auch gut fürs system. Alkohol und besonders das Rauchen schwächen die Abwehr nachweisbar.

34 Literaturempfehlung Rink, Kruse, Haase "ologie für Einsteiger" Spektrum, Heidelberg 2012 "Mensch Körper Krankheit" Anatomie,Physiologie, Krankheitsbilder Lehrbuch und Atlas für die Gesundheitsberufe Urban & Fischer letzte Auflage Seite 34 Kaufmann "Basiswissen ologie" Springer, Berlin 2014