S3 Leitlinie KRK 2008 Adjuvante/palliative Therapie, was ist neu?

Transkript

1 S3 Leitlinie KRK 2008 Adjuvante/palliative Therapie, was ist neu? A. Reinacher-Schick Medizinische Klinik, Knappschaftskrankenhaus, Ruhr-Universität Bochum Das kolorektale Karzinom (KRK) ist mit über Neuerkrankungen pro Jahr und noch immer ca Todesfällen pro Jahr eines der häufigsten Tumoren in Deutschland für Männer und Frauen gleichermaßen. Die im Jahre 2004 neu aufgelegte S3-Leitlinie KRK bildet die Grundlage für Diagnostik- und Therapiestandards der von der Deutschen Krebsgesellschaft akkreditierten Darmzentren und hat so eine breite Implementierung in der Praxis erfahren. Bereits im Jahre 2004 wurde in Erwartung eines raschen Fortschrittes in verschiedenen Teilbereichen des KRK Managements die Aktualisierung dieser S3-Leitlinie für die Themenkomplexe IV Endoskopie: Durchführung und Polypenmanagement, VI Adjuvante und neoadjuvante Therapie sowie VII Therapeutisches Vorgehen bei Metastasierung und in der palliativen Situation beschlossen. Unter Mitarbeit der Fachgesellschaften, die in die Versorgung von Patienten mit Darmkrebs eingebunden sind, wurde diese Aktualisierung durchgeführt. Experten der jeweiligen Fachdisziplinen haben zunächst im Delphi- Verfahren mögliche Änderungen und Erweiterungen der bestehenden Empfehlungen vorbereitet und diese dann während der Konsensuskonferenz im letzten Jahr diskutiert, abgestimmt und verabschiedet. Nach abschließender Konsensfindung zu den aktuellsten Empfehlungen im nachfolgenden Umlaufverfahren wurde die Zustimmung der beteiligten Fachgesellschaften eingeholt. Die Publikation des Volltextes der aktualisierten Themenkomplexe IV, VI und VII ist für August 2008 vorgesehen. Die Onlineversion der kompletten Leitlinie soll dann auf der Seite der AWMF und der DGVS verfügbar sein. Die aktuellen Empfehlungen des Themenkomplexes IV (Polypenmanagement) werden im Referat KRK Screening und Polypenmanagement Update 2008 dargestellt (Session II: Kolorektales Karzinom I, Dr. Chr. Pox).

2 Adjuvante und neoadjuvante Therapie des KRK Themenkomplex VI Koordinatoren: Prof. R. Porschen, Bremen; Prof. R. Sauer, Erlangen In der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms ergeben sich vor allem im Stadium II Neuerungen: Aufgrund der aktuellen Publikation der QUASAR-Studie (The Quasar Group, Lancet 2007), die einen absoluten Überlebensvorteil von ca. 3% im Stadium II ohne Risikofaktoren durch eine sechsmonatige Therapie mit 5-FU/Folinsäure gefunden hat, kann eine adjuvante Chemotherapie mit 5-FU/Folinsäure bei diesen Patienten durchgeführt werden. Wegen mancher methodischer Mängel der Studie und der bislang negativen Metaanalysen, wurde für diese Empfehlung nur ein Empfehlungsgrad 0 gewählt trotz Evidenzgrad Ib ( Kann -Empfehlung). Für das Stadium II mit Risikofaktoren sollte eine adjuvante Therapie erwogen werden (Empfehlungsgrad B, zuvor C kann erwogen werden. Die Risikofaktoren wurden hierbei ergänzt um zu geringe Anzahl untersuchter Lymphknoten, wobei im Hintergrundtext als Mindestzahl die anzahl 12 erwähnt wird (siehe auch Themenkomplex Chirurgie). Im Hintergrundtext wird ferner erwähnt, dass die zusätzliche Applikation von Oxaliplatin im Stadium II keinen Stellenwert habe, da ein Überlebensvorteil nicht nachgewiesen ist (DeGramont, ASCO 2007). In der Subgruppe der Hochrisiko-Stadium II Patienten war das krankheitsfreie Überleben mit einem deutlichen Trend, jedoch nicht signifikant verbessert. Bolusregime wie das Mayo-Protokoll, aber auch das FLOX-Protokoll sollten aufgrund der höheren Toxizität nicht mehr verwendet werden. Beim Rektumkarzinom des oberen Drittels wird in der aktualisierten Leitlinienversion die Möglichkeit gegeben, eine adjuvante Therapie wie beim Kolonkarzinom oder eine perioperative Radio(chemo-)therapie wie beim Rektumkarzinom durchzuführen (Empfehlungsgrad 0). Der Leitlinientext unterscheidet ferner nun zwischen Stadium II/III Tumoren, bei denen ein Downsizing angestrebt wird (T4-Tumore, nicht ausreichender Sicherheitsabstand im Dünnschicht-MRT zur mesorektalen Faszie Abstand 1mm oder weniger - oder erwünschter Sphinkterhalt bei Tumoren im unteren Drittel) und T3 und/oder N+-Tumoren, bei denen kein Downsizing angestrebt wird. Bei der ersten Patientengruppe soll einer kombinierten Radiochemotherapie (Sauer, NEJM 2004) vor einer Kurzzeitbestrahlung der Vorzug gegeben werden (Empfehlungsgrad A). In der

3 zweiten Patientengruppe kann entweder eine kombinierte Radiochemotherapie oder eine Kurzzeitbestrahlung mit 5x5 Gy angewendet werden. Bei Patienten im UICC- Stadium II und III, die keine neoadjuvante Radiochemotherapie oder Kurzzeit- Radiotherapie erhalten haben, soll eine adjuvante Radiochemotherapie erfolgen. Die Bestrahlung kann hierbei entweder zeitgleich zum 1. und 2. Chemotherapiezyklus oder aber zeitgleich zum 3. und 4. Chemotherapiezyklus erfolgen. Neu aufgenommen wurde eine gesonderte Empfehlung zur postoperativen/adjuvanten Therapie nach neoadjuvanter Radio(chemo)therapie. Eine adjuvante Therapie ist auch bei kompletter Remission oder UICC Stadium I und II indiziert. Diese Therapie sollte entweder als 5-FU Monotherapie oder als Kombination aus 5-FU/Folinsäure durchgeführt werden. Therapeutisches Vorgehen bei Metastasierung und in der palliativen Situation Themenkomplex VII Koordinatoren: Prof. U. Graeven, Mönchengladbach, Prof. H.-J. Schmoll, Halle Eine sehr durchgreifende Umstrukturierung hat der Themenkomplex VII der S3-Leitlinie mit dem Thema Therapeutisches Vorgehen bei Metastasierung und in der palliativen Situation erfahren. Die Empfehlungen werden in der aktuellen Version abhängig von der klinischen Situation des Patienten gegeben. Man unterscheidet drei Patientengruppen: 1. Patienten mit primär resektablen Leber- und/oder Lungenmetastasen 2. Patienten mit einer Indikation für eine intensivierte systemische Therapie: 2.1. Patienten mit Leber- und/oder Lungenmetastasen, potentiell resektabel nach Ansprechen auf neoadjuvante Therapie und klinisch operable Patienten 2.2. Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder raschem Progress 3. Patienten mit der Möglichkeit für eine weniger intensive Therapie Die Diskussion zur perioperativen Therapie bei primär resektablen Lebermetastasen (Gruppe 1) war kontrovers. Für diese klinische Situation gilt nun, dass eine

4 postoperative/adjuvante Therapie nach Resektion von Lebermetastasen erwogen werden kann (Empfehlungsgrad B, Evidenzstärke 2) (Portier, JCO 2006). Eine neoadjuvante Therapie kann bei primär resektablen Metastasen nur in begründeten Ausnahmefällen erwogen werden (Empfehlungsgrad 0, Evidenzstärke 3). Diese Empfehlung wurde vor allem aufgrund der formal negativen Nordlingerstudie so zurückhaltend formuliert (Nordlinger et al, Lancet 2008). Bezüglich der Bildgebung wurde erstmals das PET in die S3-Leitlinie mit aufgenommen. Ein PET-CT wird vor Resektion von Lebermetastasen bei Patienten mit einem FONG-Score > 2 empfohlen. Für die Gruppe 2 (Indikation für eine intensivierte Therapie) gilt: 2.1. Bei primär irresektablen Lebermetastasen soll eine systemische Therapie begonnen werden, die die jeweils effektivste verfügbare systemische Kombinationstherapie (auch unter Hinzunahme von zielgerichteten Substanzen) umfassen soll (Empfehlungsgrad A, Evidenzgrad 4). Therapieprotokolle werden hier nicht gesondert hervorgehoben. Die Evidenzgrade für die jeweiligen Protokolle sind in einer begleitenden Tabelle niedergelegt. Wichtig ist, regelmäßig eine mögliche sekundäre Resektabilität zu evaluieren und die Hepatotoxizität der Chemotherapieprotokolle mit in die OP-Planung einzubeziehen. Eine Resektion soll somit so früh als möglich durchgeführt werden Eine intensivierte Therapie sollte auch eingesetzt werden bei Patienten, die tumorbedingte Symptome, Organkomplikationen oder einen raschen Progress aufweisen (Gruppe 2.1) (Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad 5). 3. Im Gegensatz dazu kann bei Patienten ohne Option für eine Resektion nach Metastasenrückbildung ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität (Gruppe 3) eine Monotherapie mit einem Fluoropyrimidin als Erstlinientherapie verabreicht werden. An allgemeinen Empfehlungen wurde ferner formuliert, dass bei einer Indikation für eine systemische Chemotherapie der Primärtumor belassen werden kann und dass die Patienten grundsätzlich im Laufe ihrer Therapie Zugang zu allen verfügbaren Medikamenten haben sollen.

5 Im Teil Therapieprotokolle wird neu erwähnt, dass bei einer 5-FU Monotherapie die orale der intravenösen Applikation der Vorzug gegeben werden sollte. Keines der Kombinationsprotokolle wird gegenüber einem anderen für eine bestimmte Indikation hervorgehoben. Die Datenlage ist dafür nicht ausreichend. Ebenso wenig ausreichend sind die Ergebnisse bislang dafür, ein vollständiges Absetzen einer einmal begonnenen medikamentösen Therapie zu empfehlen. Lediglich die gängige Praxis, ein Medikament (z.b. Oxaliplatin) bei Toxizität abzusetzen und die Fluoropyrimidintherapie fortzusetzen, wird erwähnt. In der Zweit- und Drittlinientherapie sollte außer den Fluoropyrimidinen und Irinotecan in Kombination mit Cetuximab nach Versagen einer Irinotecanhaltigen Therapie kein Mediament nach dokumentiertem Progress weiter appliziert werden. Dies gilt auch für Cetuximab und Bevacizumab. Panitumumab wird in der Drittlinientherapie nach seinem Zulassungsstatus nur bei k-ras Wildtyp exprimierenden Tumoren empfohlen. Auch Cetuximab wird künftig in der Erstlinientherapie des KRK nur bei Patienten mit Wildtyp k-ras Tumoren zugelassen. Abschließend kann eine Peritonektomie und hypertherme abdominale Perfusion bei nicht ausreichender Studienlage derzeit nicht empfohlen werden (Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke 4). Literatur: 1. de Gramont A., C. B., M. Navarro, J. Tabernero, et al. Oxaliplatin/5FU/LV in adjuvant colon cancer: Updated efficacy results of the MOSAIC trial, including survival, with a median follow-up of six years. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: Nordlinger B., Sorbye H., Glimelius, B. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: Portier, G., D. Elias, et al. (2006). "Multicenter randomized trial of adjuvant fluorouracil and folinic acid compared with surgery alone after resection of

6 colorectal liver metastases: FFCD ACHBTH AURC 9002 trial." J Clin Oncol 24(31): Sauer, R., H. Becker, et al. (2004). "Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer." N Engl J Med 351(17): Schmiegel, W., Pox, Chr., Adler, G. et al. S3-Leitlinienkonferenz kolorektales Karzinom Z Gastroenterol 2004;42: The Quasar Group. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study Lancet 2007; 370: