Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im Darm

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Johannes Cornelius Abel
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1 Eberhard-Karls-Universität UKT Universitätsklinikum Tübingen Immunmodulatorische Wirkung von langkettigen Fettsäuren im Darm Friederike Eisner Eberhard-Karl-Universität Universitätsklinikum Tübingen

2 Gliederung künstliche Ernährung Immunonutrition Einflüsse der Resorption langkettiger FS auf die Immunantwort im GIT Literatur Zusammenfassung Ausblick

3 Enterale vs. Parenterale Ernährung Enteral Parenteral Physiologisch Darmflora Mukosabarriere lokale Immunität im Darm suffiziente Ernährung bei verminderter Resorption if the gut works use it

4 künstliche Ernährungstherapie Frühzeitiger normaler Kostaufbau/ enterale Ernährung auch nach gastrointestinalen Eingriffen Kombinierte Ernährungstherapie wenn Energiebedarf über enterale Ernährung nicht ausreichend gedeckt werden kann (< 60% des Energiebedarfs) KI enterale Ernährung: intestinale Obstruktion oder Ileus, schwerer Schock, intestinale Ischämie A C C ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006

5 Art der enteralen Nahrung i.d.r. hochmolekulare Standardnahrung C Kohlenhydrate Proteine/ Aminosäuren Fette Ballaststoffe Vitamine/ Mineralstoffe Poly- und Oligosaccharide (z.b. Stärke, Maltodextrin) hochmolekulare (intakte) Proteine (z.b. Milcheiweiß) Triglyceride (z.b. LCT, MCT) je nach Indikation entsprechend den jeweiligen Empfehlungen ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006 Dormann A, Stehle P, Radziwill R, Löser C, Paul, C, Keymling M, Lochs H: DGEM-Leitlinien Enterale Ernährung: Grundlagen. Aktuel Ernaehr Med. 28 (Suppl 1):26-35, 2003.

6 Immunmodulierende enterale Ernährung Arginin, Nukleotide, omega-3-fettsäuren große Tumor-OP im Halsbereich große viszeralchirurgischer Tumor-OP schweres Polytrauma milde Sepsis (APACHE II <15) ARDS A A A B B ESPEN-Guidelines on Enteral Nutrition 2006

7 Arachidonsäure C20:4 ω-6 Eicosapentaensäure C20:5 ω-3 Vasokonstriktion Vasodilatation Bronchiokonstriktion Bronchiorelaxation Thrombozytenaggregation Thrombozytenaggregation pro-inflammatorisch anti-inflammatorisch

8 Hypothese Die enterale Resorption langkettiger Fettsäuren wirkt über den cholinergic anti-inflammatory pathway immunmodulatorisch und hemmt die Freisetzung pro-inflammatorischer Cytokine aus Darmwandmakrophagen.

9 CCK-Freisetzung durch Resorption langkettiger FS

10 Interaktionen zwischen Magen-Darm-Trakt und Gehirn

11 Cholinergic anti-inflammatory pathway N. vagus Endotoxin Acetylcholine NFκB NFκB Makrophage Proinflammatorische Cytokine: TNFα, IL-1β, IL-6, IL- 18 u.a.

12 Aktivierung des cholinergic anti-inflammatory pathway durch CCK

13 Tiermodell Kontrollgruppe Glucose- Elektrolytlösung Lipidgruppe Glucose-Elektrolytlsg. + 4% SMOF lipid 15% Fischöl 30% MCT 30% Sojaöl 25% Olivenöl bzw. +2% ClinOleic 80% Olivenöl 20% Sojaöl

14 Sepsisinduktion mit Lipopolysaccharid (LPS) Kontrollgruppe Lipidgruppe

15 LPS induziert Freisetzung von TNFα in die viszerale Lymphe TNFα in sepis lymph [pg / ml] * ** basal TNFα in SMOF 4% sepsis lymph [pg / ml] * * basal TNFα in ClinOleic 1% sepsis lymph [pg / ml] basal * p < vs. basal ** p < 0.05 vs. basal * p < 0.05 vs. basal Glatzle J, Beckert S, Kasparek MS, Mueller MH, Meyer P, Meile T, Königsrainer A, Steurer W: Olive oil is more potent than fish oil to reduse septic pulmonary dysfunction in rats. Langenbecks Arch Surg 392: , Glatzle J, Kasparek MS, Mueller MH, Binder F, Meile T, Kreis ME, Königsrainer A, Steurer W: Enteral immunonutrition during sepsis prevents pulmonary dysfunction in a rat model. J Gastrointest Surg 11: , 2007.

16 Emfänger: Lungenfunktion

17 Langkettige Fettsäuren schützen die Lunge vor entzündlichen Veränderungen thickness alveolar walls [µm] NaCl CL SL SL SMOF * MPO positive cells in lung tissue [number/optical section] NaCl CL SL SL SMOF * TUNEL positive cells in lung tissue [number/optical section] NaCl CL SL SL SMOF * * p < 0.01 vs. SL * p < vs SL * p < vs SL Glatzle J, Kasparek MS, Mueller MH, Binder F, Meile T, Kreis ME, Königsrainer A, Steurer W: Enteral immunonutrition during sepsis prevents pulmonary dysfunction in a rat model. J Gastrointest Surg 11: , 2007.

18 Rolle von CCK1-R

19 zellulären Zusammensetzung der viszeralen Lymphe Kontrollgruppe Lipidgruppe

20 kein signifikanter Einfluss einer Diät mit langkettigen Fettsäuren auf Anzahl der T- Helferzellen, cytotoxischer T-Zellen und CD11b/c+ Granulozten, Makrophagen und Dendritische Zellen 75 CD4 + T helper cells * * 75 CD8 + cytotoxic T cells 25 CD11b/c + Granulocytes, Macrophages, Dendritic cells % CD3 + CD4 + cells % CD3 + CD8 + cells * % CD11b/c + cells control basal control LPS ClinOleic basal ClinOleic LPS 0 control basal control LPS lipid basal lipid LPS 0 control basal control LPS lipid basal lipid LPS n=8-9; *p<0,05

21 kein signifikanter Einfluss einer Diät mit langkettigen Fettsäuren auf Anzahl der TNFα-positiven Zellen Granulocytes 1.75 TNFα + cells R1 R1 Macrophages Lymphocytes TNFα + cells relative to baseline control basal ClinOleic basal control 2h LPS ClinOleic 2h LPS control 4h LPS ClinOleic 4h LPS n=3

22 Olivenöl-reiche Diät erhöht Überlebensrate im Endotoxinschock Futter mit 7% Olivenöl angereichert: TNFα im Plasma Neutrophilen Einwanderung Überlebensrate im Endotoxinschock, verglichen mit 7% Rapsöl/ Sesamöl/ Sojaöl/ Standardfutter

23 Literatur: CCK und Inflammation high-lipid nutrition: 52,2% Fett: 58,9% MUFA (57,4% Ölsäure) 28,2% PUFA (23% Linolsäure) <5% n-3 und n-6 FS TNFα, IL-6, IFN-γ, IL-10 im Plasma bei hämorrhagischen Schock Vagotomie/ Blockade der CCK1-Rezeptoren bzw. nicotinergen Rezeptoren verhindert Wirkung der high-lipid nutrition

24 Zusammenfassung Enteral verabreichte langkettigen Fettsäuren führen zu einer Aktivierung des cholinergen anti-inflammatorischen Pathways hemmen die Aktivierung von Darmwandmakrophagen in vitro und in vivo wirken immunmodulatorisch bzw. anti-inflammatorisch

25 Ausblick Klinische Studie: Wirkung der enteralen Resorption langkettiger FS auf die inflammatorische Reaktion bei großen abdominalchirurgischen Eingriffen?

26 Vielen Dank!

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