Chronische und akute Herzinsuffizienz Neuerungen in den aktuellen ESC-Leitlinien und zugrundeliegende Studien

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1 1360 Übersicht Review article Chronische und akute Herzinsuffizienz Neuerungen in den aktuellen ESC-Leitlinien und zugrundeliegende Studien Acute and chronic heart failure Innovations of the new ESC guidelines and their underlying clinical trials Autoren J. Pöss 1 S. Ewen 1 A. Link 1 M. Böhm 1 Institut 1 Klinik für Innere Medizin III, Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin, Universitätsklinikum des Saarlandes Übersicht Review article Kardiologie Schlüsselwörter qesc-leitlinien qakute und chronische Herzinsuffizienz qpharmakologische Behandlung qdevicetherapie Keywords qesc guidelines qacute and chronic heart failure qpharmacological treatment qdevice therapy eingereicht akzeptiert Bibliografie DOI /s Dtsch Med Wochenschr 02013; 1380: Georg Thieme Verlag KG Stuttgart New York ISSN Korrespondenz Dr. med. Janine Pöss Klinik für Innere Medizin III Kardiologie, Angiologie und internistische Intensivmedizin Universitätsklinikum des Saarlandes Kirrberger Straße Homburg/Saar Tel Janine.poess@uks.eu Einführung Im Juni 2012 wurden von der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) die neuen europäischen Leitlinien zur akuten und chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter sowie erhaltener Ejektionsfraktion vorgestellt [22]. Die nachfolgende Übersicht befasst sich mit den Innovationen dieser Leitlinien und fasst die zugrundeliegenden Studien zusammen, wobei sie sich auf die chronische systolische und die akute Herzinsuffizienz fokussiert. Chronische Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion Allgemeine Aspekte Zur Prognoseverbesserung bei chronischer Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion (EF) <40 % empfiehlt die Leitlinie zunächst den Einsatz von ACE-Hemmstoffen, dann von Betablockern [22]. Dies liegt daran, dass die prognoseverbessernde Wirkung der ACE-Hemmer nur ohne das Vorhandensein einer signifikanten Betablockertherapie belegt ist [9, 28]. Im Gegensatz dazu wurde der Nutzen der Betablocker vor dem Hintergrund einer fast vollständigen ACE- Hemmstoff-Therapie (> 85 %) beschrieben [1, 2, 14]. Die CIBIS-III-Studie zeigte jedoch, dass die primäre Betablockertherapie (und anschließende additive ACE-Hemmstoff-Therapie) der primären ACE-Hemmstoff-Therapie zumindest gleichwertig, wenn nicht sogar überlegen ist [37]. Angiotensin (AT) 1 -Rezeptor-Antagonisten sind nach wie vor nur dann indiziert, wenn ein ACE-Hemmstoff nicht toleriert wird [22]. Dies liegt daran, dass in den großen AT 1 -Rezeptor-Antagonisten-Studien (z. B. [17]) die ACE-Hemmstoff-Intoleranz ein primäres Einschlusskriterium war. Bei der chronischen Herzinsuffizienz mit einer EF > 40 % ist die Evidenzlage insgesamt unklar. Besonders betont wird in den Leitlinien, wie bedeutend das Erreichen der Zieldosierungen der Standardtherapeutika für die Prognoseverbesserung der Patienten ist. Bei der chronischen systolischen Herzinsuffizienz mit einer EF < 40 % empfiehlt die Leitlinie den Einsatz von ACE-Hemmstoffen und Betablockern. AT 1 -Antagonisten sind weiterhin als Reservesubstanz für Patienten mit ACE-Hemmstoff-Intoleranz anzusehen. Neuerungen Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) Deutlich erweitert wurden die Empfehlungen der Leitlinien bezüglich der Anwendung von MRA. Die in den vorangehenden Leitlinien ausgesprochene Indikation für Patienten mit hochgradiger klinischer Herzinsuffizienz (NYHA IV) beruhte auf den Ergebnissen der RALES-Studie [26]. Die im Jahr 2011 publizierte EMPHASIS- HF-Studie [38] belegte, dass auch Patienten mit stabiler, geringer symptomatischer Herzinsuffizienz (NYHA II) mit einer EF 35 % bezüglich der Endpunkte kardiovaskulärer Tod und Hospitalisierung von der Gabe des MRA Eplerenon profitierten. Ferner wurde eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität beobachtet. Die Wirkung der MRA wurde in EMPHASIS-HF vor dem Hintergrund einer nahezu vollständigen ACE- Hemmstoff-Therapie (93 %) und Betablockade (87 %) geprüft. Dementsprechend empfiehlt die Leitlinie, Patienten mit einem MRA zu behandeln, die trotz Therapie mit ACE-Hemmern und Betablockern eine symptomatische Herzinsuffizienz mit einer EF 35 % aufweisen. In einer kürzlich publizierten Meta-Analyse hatten die MRA Eplerenon, Spironolacton und Canrenoat vergleichbare Effekte [7]. Somit scheint die Reduktion der kardiovaskulären Endpunkte eher auf Klasseneffekten zu beruhen, als dass sie sich

2 Übersicht Review article 1361 auf spezifische Unterschiede zwischen einzelnen Substanzen zurückführen lässt. Die Inzidenz von Hyperkaliämien war ebenfalls nicht signifikant unterschiedlich [26, 38]. Die Leitlinien sprechen vor diesem Hintergrund die Empfehlung für die Substanzklasse der MRA aus, nicht jedoch für die differenzielle Verwendung eines spezifischen Wirkstoffs [22]. Bei symptomatischer Herzinsuffizienz mit einer EF 35 % trotz Therapie mit ACE-Hemmern und Betablockern empfiehlt die Leitlinie, die Medikation um einen MRA zu ergänzen. If-Kanalhemmung mit Ivabradin Eine erhöhte Herzfrequenz ist bei der chronischen Herzinsuffizienz mit einer Erhöhung der Sterblichkeit behaftet [27], wobei das Risiko etwa ab einer Herzfrequenz von > 70 /min ansteigt [6]. Eine kürzlich publizierte Analyse zeigte, dass mehr als 50 % der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz auch unter bestehender Betablockertherapie eine insuffiziente Herzfrequenzkontrolle (Herzfrequenz 75 /min) aufweisen [15]. Eine weitere Neuerung der Leitlinien ist daher die Empfehlung einer additiven Ivabradintherapie bei Patienten, die bei einer EF <35 % unter einer bereits bestehenden Therapie mit ACE-Hemmstoffen, Betablockern und MRA symptomatisch bleiben und einen Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz > 70 /min aufweisen. Diese Empfehlung basiert auf den Ergebnissen der 2010 publizierten SHIFT-Studie. Ivabradin führt über eine If-Kanalhemmung im Sinusknoten zu einer Herzfrequenzreduktion, ohne dabei andere myokardiale oder vaskuläre Effekte aufzuweisen [27]. In die SHIFT-Studie wurden Patienten im NYHA Stadium II IV mit einer EF < 35 % und einem Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz > 70 /min aufgenommen [31]. Ivabradin reduzierte den kombinierten Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod und Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz um 18 % [30] (q Abb. 1). Dies lag vorwiegend an der Abnahme der Hospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz, wobei Ivabradin das maladaptive kardiale Remodelling reduzierte, die linksventrikuläre Funktion verbesserte und die Lebensqualität erhöhte [11, 34]. Die Empfehlungen der Leitlinien zur Ivabradintherapie gelten vor dem Hintergrund einer evidenzbasierten Standardtherapie, die auch eine maximal tolerierte Betablockertherapie einschließt. In der SHIFT-Studie waren mehr als 85 % der Patienten mit einem Betablocker behandelt. Der Effekt von Ivabradin war dabei unabhängig von der Dosis der vorbestehenden Betablockertherapie [29]. Auch eine vorbestehende Therapie mit MRA hatte keinen Einfluss auf die beobachtete Reduktion des primären Endpunkts unter Ivabradin [19]. Bei symptomatischer Herzinsuffizienz mit einer EF < 35 % unter bereits bestehender Therapie mit ACE-Hemmstoffen, Betablockern und MRA, sollte ab einer HF > 70 /min die Medikation um Ivabradin erweitert werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Substanz laut den europäischen Zulassungsbehörden erst ab einer HF > 75 /min zugelassen ist. Kumulative Häufigkeit des primären Endpunktes (%) HR = 0,82; p < 0,0001; NNT = 26 Placebo Ivabradin Monate Abb. 1 SHIFT-Studie: Effekte einer Ivabradintherapie auf den primären kombinierten Endpunkt (kardiovaskulärer Tod und Krankenhausaufnahmen wegen Herzinsuffizienz). HR: Hazard Ratio; NNT: Number Needed To Treat (modifiziert nach [6]). Wahrscheinlichkeit für ereignis-freies Überleben 1,0 0,8 0,6 0,4 HR = 0,75; p < 0,001; NNT = 14 0,2 ICD-CRT ICD 0, Jahre Abb. 2 RAFT-Studie: Effekte einer kombinierten Therapie mit ICD/CRT- Systemen im Vergleich zur alleinigen ICD-Therapie. HR: Hazard Ratio; NNT: Number Needed To Treat (modifiziert nach [18]). Kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) Im Update der ESC-Leitlinie zur Devicetherapie 2010 wurde die CRT mit einem biventrikulären Schrittmacher bei Patienten im NYHA-Stadium III IV, einer EF 35 % und einem Linksschenkelblock mit einer QRS-Breite 120 ms im Sinusrhythmus zur Morbiditäts- und Mortalitätsreduktion empfohlen [10]. Bei weniger symptomatischen Patienten im Stadium NYHA II wurde eine Empfehlung zur Reduktion der Morbidität formuliert. Die RAFT-Studie [33] klärte die offene Frage, ob diese weniger symptomatischen Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz (zum Großteil im Stadium NYHA II, EF < 30 %, QRS-Breite 120 ms) hinsichtlich Mortalität bzw. Hospitalisierungen davon profitieren, wenn sie additiv zur Therapie mit einem implantierbaren Kardioverter-Defibrillator (ICD) ein CRT-System erhalten. Es zeigte sich, dass der kombinierte primäre Endpunkt (Gesamtsterblichkeit oder Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz) in der ICD/CRT-Gruppe im Vergleich zur allein mit ICD versorgten Gruppe um 25 % abnahm (q Abb. 2). Die neuen Leitlinien empfehlen vor diesem Hintergrund bei Patienten mit stabiler Herzinsuffizienz NYHA II, einer QRS-Dauer von > 130 ms und einer Ejektionsfraktion < 30 % die Implantation eines ICD/CRT-Systems mit einer Klasse-IA-Empfehlung [22]. Diese Empfehlung gilt jedoch nur bei Patienten im Sinusrhythmus, da eine Subanalyse der RAFT-Studie zeigte, dass Patienten mit Vorhofflimmern nicht von der zusätzlichen Gabe eines CRT-Systems profitierten [18].

3 1362 Übersicht Review article Die Leitlinien empfehlen bei Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz NYHA II, einer QRS-Dauer von > 130 ms, Sinusrhythmus und einer EF < 30 % die Implantation eines ICD/CRT-Systems. Diuretika zur Beseitigung von Symptomen und Zeichen der Stauung + ACE-Hemmer (oder ARB bei ACE-Hemmerintoleranz) Zusätzlich Betablocker Eine Übersicht über die medikamentösen und Device-basierten Behandlungsoptionen bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz findet sich in q Abb. 3. Zusätzlich MR-Antagonist Akute Herzinsuffizienz Allgemeine Aspekte Die Behandlung der akuten Herzinsuffizienz ist deutlich weniger evidenzbasiert als die der chronischen Herzinsuffizienz. Die meisten Empfehlungen haben eine Empfehlungsstärke B oder C, d. h. sie berufen sich auf kleinere, unkontrollierte Studien und Fallsammlungen bzw. auch auf Expertenmeinungen, denen im Wesentlichen pathophysiologische Vorstellungen zugrunde liegen. Hierbei werden Empfehlungen zu Allgemeinmaßnahmen stärker ausgesprochen als spezifische Therapien. Das liegt an der Schwierigkeit, eine Prognoseverbesserung über einen längeren Zeitraum zu objektivieren. Darüber hinaus ist die Messung von klinischen Endpunkten wie Dyspnoe und die Auswahl einer geeigneten Patientengruppe oft schwierig [18]. Außer der Gabe von Diuretika, der Applikation von Sauerstoff bei hypoxischen Patienten und der Notwendigkeit einer Thrombembolie-Prophylaxe gibt es keine eindeutige Klasse-I-Empfehlung. Übersicht über geprüfte Therapien Bisher haben die nachfolgend aufgelisteten, Placebo-kontrollierten Studien in der akuten Herzinsuffizienz neutrale oder negative Resultate ergeben und nicht zu einer Weiterentwicklung der Therapie der akuten Herzinsuffizienz beigetragen. PDE-Inhibitor Milrinon Die OPTIME-CHF-Studie [12] untersuchte Milrinon gegenüber Placebo bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und konnte keine Verbesserung der Hospitalisierungsdauer oder der Sterblichkeit belegen. Es zeigte sich jedoch eine Zunahme von Tachyarrhythmien und anhaltenden Hypotonien. Numerisch war sogar eine Erhöhung der Todesfälle zu verzeichnen. Kalziumsensitizer Levosimendan Levosimendan sensibilisiert die kontraktilen Proteine gegenüber Kalzium und besitzt dementsprechend eine positiv inotrope Wirkung. Darüber hinaus führt es über eine Kalium-Kanalöffnung zu einer Nachlastsenkung. Die SURVIVE-Studie [23] zeigte keine signifikante Reduktion der 180-Tage-Sterblichkeit durch Levosimendan gegenüber der alleinigen Therapie mit Dobutamin. Es wurde jedoch eine Verbesserung der Dyspnoe-Symptomatik beobachtet. In der Initial- und Aufsättigungsphase mit Levosimendan kam es zu einer Zunahme bedrohlicher Hypotonien. Laut den aktuellen Leitlinien ist die Wirksamkeit und Sicherheit einer Levosimendantherapie noch unklar. Der Einsatz wird mit einer schwachen Evidenz (IIbC) bei ausgewählten Patienten mit Schock, Hypotension oder Hypoperfusion empfohlen [9]. Eine retrospektive Analyse der SURVIVE-Studie ergab, dass eine Betablockertherapie bei Studieschluss und Entlassung mit einer günstigeren LVEF 35 % Sinusrhythmus und Herzfrequenz 70/min? Zusätzlich Ivabradin Noch NYHA-Klasse II IV und LVEF 35 % QRS-Breite 120 ms? CRT-P/CRT-D erwägen ICD erwägen Digitalis und/oder H-ISDN erwägen; bei terminaler Herzinsuffizienz LVAD und/oder Transplantation erwägen Keine zusätzliche spezifische Therapie. Führung des Patienten im Disease-Management-Programm Abb. 3 Behandlungsoptionen für Patienten mit chronischer symptomatischer systolischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II-IV) unter Einbeziehung von Medikamenten und Devices [16] (mit freundlicher Genehmigung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie). CRT=kardiale Resynchronisationstherapie. Prognose assoziiert war [5]. Daher sollte eine vorbestehende Betablockertherapie nach Stabilisierung und Rekompensation der Patienten fortgesetzt werden. Vasopressin-Antagonist Tolvaptan Die EVEREST-Studie [20] zeigte weder eine Reduktion der Sterblichkeit noch der Hospitalisierungen durch Tolvaptan. Signifikante Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Adenosin-A 1 -Antagonist Rolofyllin Bei forcierter Diurese, wie z. B. im Rahmen einer Rekompensation bei akuter Herzinsuffizienz, kommt es zu einem Adenosin-vermittelten glomerulo-tubulären Reflex, der in einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR) resultiert [24]. Die randomisierte PROTECT-Studie [21] konnte bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz und eingeschränkter Nierenfunktion jedoch keine Reduktion des kombinierten Endpunkts (Sterblichkeit oder Hospitalisierungen aus kardialen und renalen Gründen) durch Rolofyllin gegenüber Placebo nachweisen.

4 Übersicht Review article 1363 Kardiovaskuläre Sterblichkeit (%) HR = 0,63; p = 0,028; NNT = 29 Placebo (n = 580) Serelaxin (n = 581) 55 (9,5 %) 35 (6,0 %) Zeit seit Randomisierung (Tage) Abb. 4 RELAX-AHF-Studie: Vergleich der kardiovaskulären Sterblichkeit in der Placebo- und der Serelaxingruppe. HR=Hazard Ratio; NNT=Number Needed to Treat (modifiziert nach [35]). Rekombinantes BNP Nesiritid In der prospektiven ASCEND- HF-Studie [25] wurden 7141 Patienten mit akuter Herzinsuffizienz randomisiert. Hierbei besserte sich die Luftnot geringgradig, wohingegen die harten, klinischen Endpunkte nicht beeinflusst wurden. Es kam jedoch zu einem Anstieg von Hypotonien. Neue Therapien Schwangerschaftshormon Serelaxin Das Schwangerschaftshormon Relaxin reguliert die Vorbereitung des Geburtskanals. Zudem führt es zu kardiovaskulären Veränderungen, beispielsweise einer Zunahme des Herzzeitvolumens, einer Abnahme des periphervaskulären Widerstands und einer Zunahme der GFR [8]. Die Wirkung von Relaxin wird über einen spezifischen Rezeptor vermittelt. Dieses biologische Wirkungsspektrum von Relaxin lässt es als ideales Therapeutikum bei akuter Herzinsuffizienz erscheinen, da hier genau die gegenteiligen pathophysiologischen Veränderungen beobachtet werden. In der randomisierten RELAX-AHF-Studie wurden 581 Patienten mit dem Relaxinderivat Serelaxin und 580 mit Placebo behandelt [35]. Hierbei wurde die Luftnot als primärer Endpunkt und kardiovaskulärer Tod, Re-Hospitalisierung wegen einer Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz nach 60 Tagen als sekundärer Endpunkt untersucht. Die mittels einer visuellen Analogskala beurteilte Dyspnoe-Symptomatik besserte sich innerhalb der ersten 5 Tage um 19,4 %. Der sekundäre Endpunkt war nicht verändert. Zudem wurde nach 180 Tagen eine Abnahme der kardiovaskulären Sterblichkeit um 37 % beobachtet (qabb. 4). Die Ergebnisse der RELAX-AHF-Studie sind schwierig zu interpretieren. Aufgrund der signifikanten Reduktion des primären Endpunkts der Dyspnoe gilt diese Studie als positiv. Die beobachtete Sterblichkeitsreduktion war zwar kein definierter Endpunkt, deckt sich jedoch mit den Ergebnissen der zuvor durchgeführten Pre-RELAX- AHF-Studie [36]. Insofern könnte es sich hier um den ersten positiven Ansatz handeln, der eine Verbesserung der Langzeit-Überlebenszeit bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz zeigt. Zur endgültigen Klärung dieser Frage muss eine weitere kontrollierte Studie mit der Gesamtsterblichkeit oder der kardiovaskulären Sterblichkeit als primärem Endpunkt durchgeführt werden. Ultrafiltration Bei Patienten mit einer chronischen Herzinsuffizienz entwickelt sich durch die Notwendigkeit der Gabe hochdosierter Diuretika häufig eine Diuretika-Resistenz, die mit einer schlechten Prognose assoziiert ist [13]. Dies betrifft insbesondere Patienten, die rezidivierende kardiale Dekompensationen erleiden. Im Rahmen der Rekompensation tritt komplizierend häufig eine Verschlechterung der Nierenfunktion bis hin zum akuten Nierenversagen auf. Dementsprechend besteht die Frage, ob eine direkte nachteilige Wirkung intravenöser Diuretika durch das technische Verfahren der Ultrafiltration behoben werden kann. Eine kürzlich publizierte Studie verglich in Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz und kardiorenalem Syndrom die Anwendung der Ultrafiltration (n=94) gegen eine optimale pharmakologische Therapie (n=94) [4]. Hier zeigten sich tendenziell eher ein Anstieg der Kreatinin-Konzentration und ein Abfall der GFR bei Patienten unter Ultrafiltration gegenüber der pharmakologischen Therapie, wobei die Wasserelimination in beiden Gruppen vergleichbar war. Die sekundären Endpunkte, wie Veränderungen des Gewichts, der NT- Pro-BNP-Konzentration sowie der Todesfälle waren nicht signifikant unterschiedlich. In der Ultrafiltrations-Gruppe kam es zu einem tendenziell häufigeren Auftreten von Hypokaliämien und einer Abnahme des Hämoglobinwerts. Zusammengefasst zeigen diese Daten, dass die Rolle der Ultrafiltration bei akuter Herzinsuffizienz der Standardtherapie nicht überlegen ist. Erste Daten weisen auf eine verbesserte Dyspnoe-Symptomatik und eine reduzierte Sterblichkeit unter Therapie mit Serelaxin bei akuter Herzinsuffizienz hin. Ultrafiltration war der Standardtherapie bei akuter Herzinsuffizienz mit kardiorenalem Syndrom nicht überlegen. Konsequenz für Klinik und Praxis 3Die Gabe von MRA ist nun in allen Stadien der unter Betablockade und ACE-Hemmer-Therapie weiterhin symptomatischen chronischen Herzinsuffizienz indiziert. Dies beruht auf den Ergebnissen der EMPHASIS-HF-Studie. 3Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA II IV, einer EF < 35 % und einem Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz > 70 /min vor dem Hintergrund einer vollständigen medikamentösen Herzinsuffizienztherapie einschließlich maximal tolerierter Betablockade sollten mit dem If-Kanal-Hemmer Ivabradin behandelt werden. Diese Empfehlung basiert auf der SHIFT- Studie und einigen Anschlussanalysen. 3Die RAFT-Studie begründete die erweiterte Indikation für CRT-Systeme bei Patienten im Sinusrhythmus und einer Kammerkomplexbreite von > 130 ms mit Linksschenkelblock-Konfiguration. 3Im Bereich der akuten Herzinsuffizienz hat die RELAX-AHF- Studie mit dem Derivat des Schwangerschaftshormons Relaxin hoffnungsvolle Ergebnisse gezeigt, die zur Durchführung großer Placebo-kontrollierter Studien mit harten klinischen Endpunkten auffordern. Autorenerklärung: MB erklärt, dass er Sprecherhonorare von Servier, Boehringer Ingelheim, Medtronic, St. Jude Medical und Bayer erhalten hat. JP, SE und AL erklären, dass sie keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma haben, deren Produkt in dem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).

5 1364 Übersicht Review article Literatur 1 CIBIS-II Investigators. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CI- BIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353: MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: Adams KF Jr, Fonarow GC, Emerman CL et al. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States: rationale, design, and preliminary observations from the first 100,000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE). Am Heart J 2005; 149: Bart BA, Goldsmith SR, Lee KL et al. Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J Med 2012; 367: Böhm M, Link A, Cai D et al. 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