BIOCHEMIE DER ERNÄHRUNG II Oxidation von Lipiden. Gastrointestinaltrakt. Fettsäureoxidation zu Acetyl-CoA

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1 xidation von Lipiden ß-xidation: Fettsäureoxidation zu Acetyl-oA BIEMIE DER ERNÄRUNG II wichtigste Fettsäurequelle in Nahrung: Triacylglyceride Import freier Fettsäuren ins ytosol oder Erzeugung durch Lipasen Abbau in Mitochondienmatrix -kurzkettige FS (< 10) : Diffusion -langkettige FS (10-20): Transportform Gastrointestinaltrakt ydrolytische Enzyme des Pankreassekrets (2) Fettsäureoxidation zu Acetyl-oA 1. ydrolyse der Fette durch Lipasen 2. Aktivierung der Fettsäuren 3. Transport in die Mitochondrienmatrix 4. β-xidation

2 Gastrointestinaltrakt xidation von Lipiden ydrolytische Enzyme des Pankreassekrets (1) Pankreas-Lipasen Lipoproteinlipasen des Endothels intrazelluläre, hormonsensitive Lipasen (Adipozyten) Aktivierung von Fettsäuren Aktivierung von Fettsäuren Fettsäureoxidation zu Acetyl-oA 1. ydrolyse der Fette durch Lipasen 2. Aktivierung der Fettsäuren 3. Transport in die Mitochondrienmatrix 4. β-xidation Acyl-oA-Ligase 1) Fettsäure + ATP Acyl-AMP + PP Thiokinase 2) Acyl-AMP+ oa-s AMP + Acyl-oA

3 Transport von Fettsäuren Aufnahme der Fettsäuren in die Mitochondrien Fettsäureoxidation zu Acetyl-oA 1. ydrolyse der Fette durch Lipasen 2. Aktivierung der Fettsäuren 3. Transport in die Mitochondrienmatrix 4. β-xidation Aktivierung durch Bildung von Fettsäureacyl-oA in der äußeren Mitochondrienmembran Umesterung der Fettsäureacylgruppe auf arnitin Transport durch innere Mitochondrienmembran Diffusion) Wiederum Umesterung auf mitochondriales oa (erleichterte Trennung des cytosolischen und mitochondrialen oenzym-a-pools Mitochondrialer oenzym-a-pool: xidativer Abbau von Pyruvat, Fettsäuren, Aminosäuren ytosolischer oenzym-a-pool: Biosynthese von Fettsäuren Transport von Fettsäuren Transport von Fettsäuren Transport in die Mitochondrienmatrix Übertragung der aktivierten Fettsäuren auf arnitin Benutzung des arnitin-shuttles

4 Transport von Fettsäuren Aufnahme der Fettsäuren in die Mitochondrien Eintritt der Fettsäure in die Mitochondrien über das Acyl- arnitin/arnitin-transportsystem: Transport von Fettsäuren L-arnitin Produkte -gesund abnehmen mit L-arnitin? - Fatburner 3 N + 2 arnitin ypothese: -wird meist nicht in genügender Menge vom Körper gebildet -viel Aufnahme: viel Fettverbrennung -bessere Ausdauerleistung -Problem: Körper produziert genug randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie bei moderat Übergewichtigen Frauen ergab keine gewichtsreduzierende Effekte Fettsäureoxidation zu Acetyl-oA 1. ydrolyse der Fette durch Lipasen 2. Aktivierung der Fettsäuren 3. Transport in die Mitochondrienmatrix 4. β-xidation ß-xidation

5 ß-xidation in Mitochondrienmatrix Stadien der Fettsäureoxidation ß-xidation in Mitochondrienmatrix ß-xidation in Mitochondrienmatrix 4 Reaktionen, die sukzessive 2 -Atome freisetzen 1. xidation von Acyl-oA 2. Addition von 2 3. xidation 4. Thiolase-Reaktion ß-xidation in Mitochondrienmatrix ß-xidation in Mitochondrienmatrix 1. xidation von Acyl-oA ß-xidation in Mitochondrienmatrix ß-xidation in Mitochondrienmatrix 2. Addition von 2 an trans Doppelbindung

6 ß-xidation in Mitochondrienmatrix ß-xidation in Mitochondrienmatrix 3. xidation der β-ydroxylgruppe in β-ketogruppe ß-xidation in Mitochondrienmatrix ß-xidation in Mitochondrienmatrix 4. Spaltung durch Thiolase ß-xidation in Mitochondrienmatrix ß-xidation in Mitochondrienmatrix 4 Reaktionen, die sukzessive 2 -Atome freisetzen 1. xidation von Acyl-oA 2. Addition von 2 3. xidation 4. Thiolase-Reaktion Abbau ungesättigter Fettsäuren Ölsäure cis-9-ctadecensäure 2 Zusatzenzyme: Isomerase Reduktase

7 Abbau ungesättigter Fettsäuren 2 Zusatzenzyme: Isomerase + Reduktase Beispiel Linolsäure (18) : cis- 9, 12 Abbau ungesättigter Fettsäuren xidation einfach ungesättigter Fettsäuren (I) β-xidation (3 Durchgänge) 3 Acetyl-oA leoyl-oa cis- 3 -Dodecenoyl-oA Enoyl-oA- Isomerase trans- 2 -Dodecenoyl-oA Abbau ungesättigter Fettsäuren xidation einfach ungesättigter Fettsäuren (II) Enoyl-oA- ydratase β-xidation (5 Durchgänge) 6 Acetyl-oA trans- 2 -Dodecenoyl-oA L-β-ydroxydecanoyl-oA Abbau ungesättigter Fettsäuren xidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren (I) β-xidation (3 Durchgänge) γ Enoyl-oA- Isomerase β-xidation (1 yclus und 1. xidation des 2. yclus) γ 2 β β 3 Acetyl-oA α α 1 Acetyl-oA 1 cis- 3, cis- 6 1 Linoleoyl-oA cis- 9, cis- 12 trans- 2, cis- 6 trans- 2, cis- 4

8 Abbau ungesättigter Fettsäuren xidation mehrfach ungesättigter Fettsäuren (II) 2,4-Dienoyl- oa-reduktase NADP + + NADP trans- 2, cis- 4 trans- 3 Abbau von Fettsäuren mit ungerader -Zahl Abbau von Fettsäuren mit ungerader Kohlenstoffzahl Z.B. aus Pflanzen, Meeresorganismen Letztes Substrat: Fettsäureacyl-oA: 5 Acetyl-oA + Propionyl-oA Enoyl-oA- Isomerase trans- 2 β-xidation (4 yclen) 5 Acetyl-oA Propionyl-oA: Umbau zu Succinyl-oA: itratzyclus Abbau von Fettsäuren mit ungerader -Zahl xidation von Propionyl-oA Abbau von Fettsäuren mit ungerader -Zahl Propionyl-oA 3 - ATP AMP + PP i Biotin Propionyl-oA- arboxylase - D-Methylmalonyl-oA Methylmalonyl- oa-epimerase - L-Methylmalonyl- oa oenzym B 12 Methylmalonyl- oa-mutase - Succinyl-oA

9 Abbau von Fettsäuren mit ungerader -Zahl xidation von Propionyl-oA: Vitamin B12 5 -Desoxyadenosin Abbau von Fettsäuren mit ungerader -Zahl Methylmalonyl-oA-Mutase stabilisiert/schützt Zwischenprodukte mit freien Radikalen orrin-ringsystem Aminoisopropanol Dimethylbenzimidazolribonucleotid Abbau von Fettsäuren mit ungerader -Zahl Glycerin Glykolyse Eintritt von Glycerin in die Glycolyse 2 ATP ADP 2 NAD + NAD Glycerin Glycerin- Kinase 2 L-Glycerin- 3-phosphat P - - Glycerin-3- phosphat-d 2 2 P - - Dihydroxyacetonphosphat Triosephosphat -Isomerase 2 P - - D-Glycerinaldehyd- 3-phosphat Glycolyse

10 ß-xidation in Mitochondrienmatrix Peroxisomale ß-xidation ß-xidation ß-xidation in Peroxisomen von Tieren dient zur Verkürzung der langkettigen Fettsäuren (FS) (>22 -Atome) die dann vollständig in den Mitochondrien abgebaut werden. In Pflanzen findet Fettsäureoxidation ausschliesslich in Peroxisomen und Glyoxisomen (=spezialisierte Peroxisomen) statt. Langkettige FS diffundieren in die Peroxisomen (kein arnitin nötig). Gleiche Abbauzwischenprodukte wie bei mitochondrialer xidation. Peoxisomen enthalten arnitin-acyltransferase -> verkürzte FS als arnitinester -> diffundieren aus Peroxisomen zu Mitochondrien -> Aufnahme in Mitochondrien und Weiteroxidation ß-xidation in Peroxisomen (Verkürzung langkettiger FS) 1. Dehydrierung 2. Addition von 2 an Doppelbindung 3. xidation zum Keton 4. Thiolase-Reaktion ß-xidation in Mitochondrienmatrix 50 different enzymes ß-xidation in Peroxisomen Lipid metabolism ydrogen peroxide breakdown: catalase Lipid biosynthesis (cholesterol) Amine and bile acid synthesis Purine catabolism by urate oxidase Peroxisomen Unterschied: 1. Schritt: Elektronen werden an 2 gegeben: 22 22: Spaltung durch Katalase: (keine ATP Gewinnung!) Unterschied: Acetyl-oA: Export

11 Effizienz der β-xidation β-xidation und Atmungskette Effizienz der β-xidation Effizienz der β-xidation (I) ATP-Ausbeute bei der xidation von einem Molekül Palmitoyl-oA zu 2 und 2 Enzym der gebildete gebildete xidationsstufen Menge NAD Endmenge oder FAD 2 ATP Acyl-oA-D 7 FAD 2 14 ß-ydroxyacyl-oA-D 7 NAD 21 Isocitrat-D 8 NAD 24 α-ketoglutarat-d 8 NAD 25 Succinyl-oA-Synthetase 8* Succinat-D 8 FAD 2 16 Malat-D 8 NAD 24 Gesamtmenge 131 * GTP ergibt in der durch Nucleosiddiphophat-Kinase katalysierten Reaktion ATP Effizienz der β-xidation Effizienz der β-xidation: 16 Fettsäure Effizienz der β-xidation Effizienz der β-xidation (II) 7 rounds of beta oxidation 7 rounds X FAD 2 X 1.5 ATP = 10.5 ATP round FAD 2 7 rounds X NAD X 2.5 ATP = 17.5 ATP round NAD 8 acetyl oa Palmitoyl-oA P i ADP oa ATP Effizienz der Energiespeicherung: > 80 %! 8 Krebs 8 Krebs X 3 NAD X 2.5 ATP = 60 ATP Krebs NAD 8 Krebs X FAD 2 X 1.5 ATP = 12 ATP Krebs FAD 2 8 Krebs X GTP X 1 ATP = 8 ATP Krebs GTP 1 ATP used to activate = - 1 ATP Total 107 ATP

12 Effizienz der β-xidation Verfügbare Brennstoffe beim Fasten Brennstoff Gewicht Brennwert geschätzte (kg) (*1000 kcal Überlebens- (kj)) zeit (Monate) Normaler Mann von 70 kg: Triacylglyceride (589) Proteine 6 24 (100) Glycogen 0,225 0,9 (3,8) Brennstoffe im Blut 0,023 0,1 (0,42) Gesamt 166 (694) 3* Übergewichtiger Mann: Triacylglyceride (3140) Proteine 8 32 (134) Glycogen 0,23 0,92 (3,8) Brennstoffe im Blut 0,025 0,11 (0,46) Gesamt 785 (3280) 14* Regulation der Fettsäureoxidation Regulation der Fettsäureoxidation (I) Leber: zwei Möglichkeiten 1. Enzymatischeβ-xidation in den Mitochondrien 2. Enzymatische Umwandlung zu Triacylglycerinen und Phospholipiden im ytosol Geschwindigkeitsbestimmender Schritt: Transport der Fettsäureacylgruppen aus cytosolischem Fettsäureacyl-oA in mitochondriale Matrix von dort aus immer xidation * Bei einem Grundumsatz von 1800 kcal/tag Regulation der Fettsäureoxidation Regulation der Fettsäureoxidation (II) Bei guter Versorgung mit Glucose: Überschüssige Glucose wird im ytosol umgewandelt (über Acetyl-oA) in Fettsäuren Malonyl-oA erste Zwischenstufe hemmt die arnitin-acyltransferase I xidation von Fettsäuren wird immer dann verhindert, wenn in der Leber große Mengen an Glucose als Brennstoff vorliegen Inhibition der β-ydroxyacyl-oa-dehydrogenase bei hohem Verhältnis [NAD]/[NAD + ] emmung der Thiolase bei viel Acetyl-oA