Die Herausforderung neue Tuberkulosemedikamente zu entwickeln

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1 Die Herausforderung neue Tuberkulosemedikamente zu entwickeln Karl-Heinz Altmann, ETH Zürich Departement für Chemie und Angewandte Biowissenschaften Institut für Pharmazeutische Wissenschaften Treffpunkt Science City 16. November 2014

2 Tuberkulose Tuberkulose ist eine ansteckende Infektionskrankheit, die durch das Bakterium Mycobacterium tuberculosis (Mtb) ausgelöst wird. Robert Koch ( ) Nobelpreis für Medizin 1905 Typischerweise angegriffenes Organ ist die Lunge, es können aber auch andere Organe betroffen sein.

3 Tuberkulose oder Schwindsucht: Eine alte Geisel der Menschheit Auftreten der Krankheit im alten Ägypten, im antiken Griechenland und Rom Phthisis = Schwindsucht (Herodot) 1546: Übertragung durch Ansteckungskeime? (Frascatoro) 1832: Begriff der Tuberkulose (von tuberculum = Knötchen) (Schönlein) 1893: Mycobacterium tuberculosis als Auslöser der Krankheit (Koch) Todesfälle auf Deutschand,

4 Tuberkulose 2013: Ein immer noch schwerwiegendes Problem 9 Mio neue TB Infektionen 1.1 Mio Neuinfektionen bei HIV-positiven Personen 1.5 Mio Todesfälle Todesfälle von Personen mit einer HIV-TB Co-Infektion Fälle von arzneimittelresistenter (MDR) TB 10% der Fälle mit extrem arzneimittelresistenter (XDR) TB Ca. 1/3 der Weltbevölkerung ist latent mit Mtb infiziert Quelle: WHO Report 2014: Global Tuberculosis Control

5 Tuberkulose 2013: Gobale Erkrankungsraten Quelle: WHO Report 2014: Global Tuberculosis Control

6 Tuberkulose: Übertragung und Infektion Heilung Aktive Infektion Tod Latente Infektion Modifiziert aus A. Koul et al., Nature 2011, 489, 483.

7 Tuberkulose ist eine behandelbare Krankheit Arzneimittelempfindliche TB ( drug-susceptible (DS)-TB) Initiale Phase (2 Monate): Isoniazid / Pyrazinamid / Ethambutol Fortsetzungsphase (4 Monate): Isoniazid / Rifampicin Heilungsrate 95% Arzneimittelresistente TB ( multidrug-resistant (MDR)-TB) Resistenz gegenüber Isoniazid, Rifampicin Behandlungsdauer Monate, Kombination von 8-10 Arzneimitteln Heilungsrate 50% - 70% Extrem arzneimittelresistente TB (XDR)-TB Resistenz gegenüber Isoniazid, Rifampicin; Fluoroquinolone; Amikacin, Kanamycin, Capreomycin. Sehr hohe Sterblichkeitsrate

8 Bakterielle Resistenz: Was bedeutet das? Kontakt mit Bakterien Infektion und und Bakterienwachstum Behandlung mit mit Arzneimitteln Nicht resistente Bakterien Bakterien wachsen Bakterien sterben Arzneimittelresistente Bakterien Bakterien wachsen Bakterien wachsen weiter Quelle: National Institute of Allergy and Infectious Diseases, USA

9 Das Antibiotikaresistenz-Problem ist nicht auf die Tuberkulose beschränkt

10 Zweitlinientherpie Erstlinientherapie Arzneimittel gegen Tuberkulose Arzneistoff Entdeckungsjahr Zielstruktur Isoniazid 1952 InhA (FabI) Rifampicin 1963 RNA Polymerase Pyrazinamid 1954 Ribosom Etambutol 1961 Arabinosyltransferasen p-aminosalicylsäure 1948 Dihydropteroatsynthase Streptomycin 1944 Ribosom Ethionamid 1961 InhA (Fab III) Ofloxacin 1980 DNA Gyrase/Topisomerase Capreomycin 1963 Ribosom Kanamyin 1957 Ribosom Amikacin 1972 Ribosom Cycloserin 1955 D-Ala Racemase/Ligase Bedaquilin Zulassung 2012 ATP synthase Delamanid Zulassung 2014 Verschiedene 8 Substanzen in der klinischen Entwicklung (Juni 2014)

11 Angriffsorte von Tuberkulosemedikamenten Glycolipid Mycolsäuren Peptidoglycan ZELLWAND * Wirkstoff in Erprobung oder im Zulasssungsverfahren

12 Zweitlinientherpie Erstlinientherapie Tuberkulosemedikamente aus Naturstoffen Arzneistoff Entdeckungsjahr Zielstruktur Isoniazid 1952 InhA (FabI) Rifampicin 1963 RNA Polymerase Pyrazinamid 1954 Ribosom Etambutol 1961 Arabinosyltransferasen p-aminosalicylsäure 1948 Dihydropteroatsynthase Streptomycin 1944 Ribosom Ethionamid 1961 InhA (Fab III) Ofloxacin 1980 DNA Gyrase/Topisomerase Capreomycin 1963 Ribosom Kanamyin 1957 Ribosom Amikacin 1972 Ribosom Cycloserin 1955 D-Ala Racemase/Ligase Bedaquilin Zulassung 2012 ATP synthase Delamanid Zulassung 2014 Verschiedene 8 Substanzen in der klinischen Entwicklung (Juni 2014)

13 Rifampicin: Vom Naturstoff zum Tuberkulosemedikament Rifamycin B Rifampicin Isoliert 1957 aus Amycolatopsis mediterranei Schwaches Antibiotikum Rifamycin SV Aus Rifamycin B durch Semisynthese Erstes klinisch eingesetztes Rifamycin

14 Rifampicin: Wirkmechanismus RNA Polymerase Rifampicin

15 Naturstoffe als Ausgangspunkte für neue Tuberkulosemedikamente: Ripostatin B? RNA Polymerase Hemmer mit einem anderen Wirkmechansimus als Rifampicin (?) Ripostatin B Entwicklung einer chemischen Synthese des Naturstoffs als Grundlage für die Herstellung strukturell abgewandelter Analoga Struktur-Aktivitäts-Studien Augustiniak et al., 1996 Sorangium cellulosum so ce 377

16 Ripostatin und RNA Polymerase: Das Scharnier wird blockiert Geschlossen Offen Rip Rif + DNA Geschlossen Reclosed Start der Transkription DNA gebunden Modifiziert aus: Haebich, D.; von Nussbaum, F. Angew. Chem. 2009,48, 3397.

17 Ripostatin B: Synthesestrategie und Stand der Forschung Zielmolekül Verfahren zur Herstellung von Ripostatin B Hemmung der RNA Polymerase bestätigt Modifizierte Varianten mit erhöhter Hemmwirkung auf die RNA Polymerase aus Mtb Keine antibakterielle Aktivität! Bausteine

18 Naturstoffe als Ausgangspunkte für neue Tuberkulosemedikamente: Pyridomycin? Pyridomycin Maeda et al., 1953 Streptomyces albidofuscus Bestätigung der antimykobakteriellen Aktivität Entwicklung einer chemischen Synthese für die Herstellung strukturell abgewandelter Analoga Struktur-Aktivitäts-Studien

19 Pyridomycin: Hemmung der Zellwandsynthese Mycolsäuren a-mycolate Methoxy-Mycolate Keto-Mycolate Isoniazid 1.Aktivierung im Bakterium (KatG) 2.Reaktion mit NAD + Isoniazid NAD Hemmung der Zellwandsynthese b-ketoacyl-acp Synthase (KasA/B) Enoyl-ACP Reduktase InhA Pyridomycin O b-ketoacyl-acp Reduktase (MabA) b-hydroxyacyl-acp Dehydrase

20 Pyridomycin: Entwicklung eines abgewandelten Grundkörpers Vereinfachte Synthese ODER Gleiche Aktivität wie Pyridomycin!

21 Dihydropyridomycin: Bindung an InhA R. Hartkoorn; et al. Nature Chem. Biol. 2014, 10, 96.

22 Chemie Florian Glaus Darija Dedic Dr. Oliver Horlacher Rafael Schrof Danksagung Biologie/Biochemie Dr. Ruben Hartkoorn Prof. Stewart Cole Florence Pojer Prof. Valakunja Nagaraja Liliana Rodrigues ETH Zürich Schweizerischer Nationalfonds FP7 Program MM4TB