Programm und Übersicht

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1 Programm und Übersicht Referenten der Veranstaltung: Dr. med. Frank Merfort und Dr. med. Simone van Haag Diabetologische Schwerpunktpraxis Grevenbroich Samstag, Praktische Diabetologie im Krankenhaus Oktober 2011 Freitag bis 17:00 Anreise und Einchecken 17:30 18:00 Uhr Kleiner Imbiss 18:00 20:00 Uhr Begrüßung 20:00 Uhr Abendessen Einstieg in das Thema: Definition, Diagnose, Physiologie und Pathophysiologie des Diabetes mellitus Typ 1-, Typ 2-Diabetes Leitliniengerechte Therapie des T2D 08:30 10:00 Uhr Behandlung des Diabetes mellitus - Stellenwert oraler Antidiabetika - Neue Therapieansätze: Das Inkretinkonzept - Blutzuckereinstellung unter Berücksichtigung aktueller Diabetesstudien 10:00 10:30 Uhr Kaffeepause 10:30 12:00 Uhr Behandlung des Diabetes mellitus mit Insulin - Wann wird eine Insulintherapie erforderlich? - Insuline: Ängste Chancen Vorteile-Nachteile - Umgang mit Insulin, Insulintherapiestrategien - Welche Insulin-Therapie ist die beste? (4T-Studie) 12:00 13:00 Uhr Mittagspause (Diabetogene Phase) 13:00 16:00 Uhr Anhand ausgewählter Fallbeispiele werden Szenarien des Klinikalltags bearbeitet und diskutiert - Erstmanifestation des Diabetes u. andere Fälle - Probleme der stationären Behandlung. Welcher Diabetiker ist ein stationärer Patient? - Diabetologische Notfälle Behandlung der Hypo- und Hyperglykämie Behandlung des Diabetikers auf der Intensivstation

2 Programm und Übersicht Referenten der Veranstaltung: Dr. med. Frank Merfort und Dr. med. Simone van Haag Diabetologische Schwerpunktpraxis Grevenbroich Samstag, Praktische Diabetologie im Krankenhaus Oktober 2011 Freitag bis 17:00 Behandlung des Diabetes: Anreise und Einchecken Stellenwert oraler Antidiabetika Neue Therapieansätze: Das Inkretinkonzept Blutzuckereinstellung unter Berücksichtigung aktueller Diabetesstudien 17:30 18:00 Uhr Kleiner Imbiss 18:00 20:00 Uhr Begrüßung Einstieg in das Thema: Definition, Diagnose, Physiologie und Pathophysiologie des Diabetes mellitus Typ 1-, Typ 2-Diabetes Leitliniengerechte Therapie des T2D 08:30 10:00 Uhr Behandlung des Diabetes mellitus - Stellenwert oraler Antidiabetika - Neue Therapieansätze: Das Inkretinkonzept - Blutzuckereinstellung unter Berücksichtigung aktueller Diabetesstudien 10:00 10:30 Uhr Kaffeepause 10:30 12:00 Uhr Behandlung des Diabetes mellitus mit Insulin - Wann wird eine Insulintherapie erforderlich? - Insuline: Ängste Chancen Vorteile-Nachteile - Umgang mit Insulin, Insulintherapiestrategien - Welche Insulin-Therapie ist die beste? (4T-Studie) 20:00 Uhr Abendessen 12:00 13:00 Uhr Mittagspause (Diabetogene Phase) 13:00 16:00 Uhr Anhand ausgewählter Fallbeispiele werden Szenarien des Klinikalltags bearbeitet und diskutiert - Erstmanifestation des Diabetes u. andere Fälle - Probleme der stationären Behandlung. Welcher Diabetiker ist ein stationärer Patient? - Diabetologische Notfälle Behandlung der Hypo- und Hyperglykämie Behandlung des Diabetikers auf der Intensivstation

3 Diabeteseinstellung Wie sehen moderne Therapieziele aus? oder BZ-Senkung um jeden Preis?

4 Ziele der Diabetestherapie Vermeidung von Folgeschäden mikro- und makrovaskulärer Ursache Beschwerdefreiheit Normnahe BZ-Einstellung normal: nü mg/dl pp nicht über 140 mg/dl HbA1c im Normbereich

5 Realität sieht leider anders aus! Müssen wir es dennoch versuchen? Es gibt, wie immer, einige Studien, die bei der Frage vielleicht helfen können

6 UKPDS ( UK Prospective Diabetes Study )

7 UKPDS - Design- Die Mutter aller Typ-2- Diabetesstudien 1977 in England initiiert Größte unabhängige Langzeitstudie, die verschiedene Therapieansätze bei Typ 2-Diabetikern vergleicht 5102 Pat. mit frisch diagnostiziertem Typ 2-Diabetes eingeschlossen Nach 3-monatiger Diät in 4 Gruppen eingeteilt Diät SH Insulin Metformin Im Mittel 11 Jahre nachbeobachtet

8 UKPDS -Fragestellung- führt eine intensive medikamentöse Therapie zu einem Benefit Haben die unterschiedlichen Therapien Vor - und Nachteile Wirkt sich bei Typ2-Diabetikern mit Hypertonie der Einsatz von ACE - Hemmern und ß-Blockern unterschiedlich aus

9 UKPDS -Ergebnisse- Ergebnisse wurden 1998 auf dem EASD in Barcelona vorgestellt HbA1c bei Studienende: in intensiver Gruppe: 7,0 % In Standardgruppe: 7,9 % Für Prognose des D.m. Typ 2 war nicht Art der Therapie, sondern Senkung des BZ ausschlaggebend

10 UKPDS -Ergebnisse- Beim BZ keinen Grenzwert jedes % HbA1c-Senkung senkt mikrovaskuläre Komplikationen um 35 % diabetes-assoziierte Mortalität um 25 % Gesamtmortalität um 7 % Rate von MI (makrovaskulär) um 16 % (dies war aber stat. nicht signifikant)

11 UKPDS -Ergebnisse- Spezielle Vor- und Nachteile der Therapien konnten nicht festgestellt werden Allerdings nahmen Pat. unter SH und Insulin im Mittel 5 kg zu, unter Diät und Metformin nur 2,5 kg Normnahe BZ-Einstellung ist meist nur durch Kombinationstherapie zu erreichen Durch RR-Reduktion auf im Mittel 144/82 konnte Risiko für Apoplex, Diabetes - assoziierte Todesfälle, Herzversagen, mikrovaskuläre Komplikationen und Sehverlust sig. gesenkt werden, kein Unterschied ACE-Hemmer oder ß-Blocker

12 UKPDS Follow up

13 UKPDS Follow up 2008: 10-Jahre Follow-up 3277 Pat. wurden nachbeobachtet ( ) Ursprungsstudie mikrovaskulärer Benefit ( Augen Nieren Nerven) Nachbeobachtung makrovaskulär Benefit in intensiver Gruppe Ab 1.Jahr der Nachbeobachtung kein Unterschied mehr im Hba1c bei beiden Therapiegruppen ( nur Diät vs. med. Behandlung) Benefit der Therapiegruppe med. Behandlung war andauernd. Daher: Direkt bei Diagnosestellung wirksame Stoffwechselkontrolle anstreben der erreichte Benefit hält auch bei Verschlechterung der Stoffwechselsituation an ( Glykämisches Gedächtnis )

14 ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)

15 ACCORD -Design Patienten in 77 Zentren in USA und Kanada, 2001 begonnen, randomisiert, kontrolliert intensiviert behandelter Gruppe: HbA1c < 6 % Standardtherapiegruppe: HbA1c 7-7,9 % Alle gängigen Therapien waren zulässig ( Metformin; Glimepirid; Repaglinide; Rosiglitazon; Acarbose; Exenatide ) Primäre Endpunkte Nicht-tödlicher Myocardinfarkt Nicht-tödlicher Apoplex Tod kardiovaskulärer Ursache

16 ACCORD -Fragestellung- Wollte klären, wie sich 1. eine intensivierte Einstellung des BZ (HbA1c unter 6%) 2. des RR 3. der Fette im Vergleich zu einer Standardtherapie auf makrovaskuläre Komplikationen auswirkt Nach 3,5 Jahren Studienarm der intensivierten HbA1c- Senkung abgebrochen um 22% erhöhten Sterblichkeit im Vergleich zur Standardbehandlung in den anderen beiden Armen keine vermehrten Todesfälle, sie liefen weiter

17 ACCORD -Ergebnisse- Nebenwirkungen Intensiviert Standard Schwere Hypo mit Fremdhilfe Schwere Hypo mit Fremdhilfe durch med. Personal 830 (16,2%) 261 (5,1%) 538 (10,5%) 179 (3,5%) Gewichtzunahme (kg) 3,5 0,4 Gewichtzunahme > 10 kg 1399 (27,8%) 713 (14,1%)

18 ACCORD -Ergebnisse- Warum stieg die Gesamtmortalität und Tod CV? Evtl. wegen unerkannter Hypos Evtl. wegen Gewichtzunahme Evtl. Polypharmakotherapie Evtl. Geschwindigkeit der Hba1c-Senkung mit ca. 1,4% in 4 Monaten

19 ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: Preterax and Diamicron-MR Controlled Evaluation)

20 ADVANCE -Design Pat in 215 Zentren in 20 Ländern, intensivierter Gruppe: HbA1c < 6,5% Standardgruppe: HbA1c < 7,5 % In Intensivierter Gruppe: Zunächst Intensivierung der Allgemeinmaßnahmen Dann Erhöhung Gliclazid, evtl. zusätzliche Tabletten, dann evtl. Basalinsulin, dann evtl. ICT

21 ADVANCE -Design- Primärer Endpunkt: Makrovasculär: Nicht-tödlicher Myocardinfarkt Nicht-tödlicher Insult Tod kardiovaskulärer Ursache Mikrovaskulär: Nephropathie Retinopathie

22 ADVANCE -Fragestellung- Effekt einer intensivierten Einstellung des BZ und des RR auf makrovaskuläre und mikrovaskuläre Komplikationen im Vergleich zu Standardtherapie

23 ADVANCE -Ergebnisse- Erreichter Hba1c bei Studienende: Intensivierte Gruppe (4828): 6,5% Standardgruppe (4741): 7,3 % Schwere Hypos pro Jahr: Intensivierte Gruppe: 0,7 % Standardgruppe: 0,4 % Gewichtzunahme in kg: Intensivierte Gruppe: 0,0 Standardgruppe: -1,0

24 ADVANCE -Ergebnisse- PARAMETER Intensiviert Standard Gliclazid 4209 (90,5%) 80 ( 1,6%) Andere SH 89 ( 1,9%) 2606 (57,1%) Metformin 3455 (73,8%) 3057 (67,0%) Thiazolidindione 788 (16,8%) 495 (10,9%) Acarbose 891 (19,1%) 576 (12,6%) Glinide 58 ( 1,2%) 127 ( 2,8%) Insulin 1953 (40,5) 1142 (24,1%)

25 ADVANCE -Ergebnisse- PARAMETER INTEN- SIVIERT STANDARD Relative RISIKORED. P-WERT Prim.Endpunkt 1009 (18,1%) 1116 (20,0%) 10 0,01 Tod kardiovaskulär 253 ( 4,5%) 289 ( 5,2%) 12 >0,05 ns Nicht-tödl.MI 153 ( 2,7%) 156 ( 2,8%) 2 >0,05 ns Nicht-tödl. Insult 214 ( 3,8%) 209 ( 3,8%) -2 >0,05 ns Herzinsuffizienz 220 ( 3,9%) 231 ( 4,1%) 5 >0,05 ns

26 Nephropathie (Neu oder Progress) 230 ( 4,1%) 292 (5,2%) 21 0,006 s Retinopathie (Neu oder progress) ADVANCE -Ergebnisse- Gesamtmortalität 332 ( 6,0%) 349 (6,3%) 5 >0,05 ns 498 ( 8,9%) 533 (9,6%) 7 0,28 ns

27 ADVANCE -Ergebnisse- Makrovaskuläre Ereignisse wurden nicht signifikant gesenkt Gesamtmortalität mit 6 % nicht-signifikant gesenkt, aber gesenkt Nephropathie als mikrovaskulärer Folgeschaden wurde signifikant gesenkt

28 Vergleich ACCORD/ADVANCE VERGLEICHBAR Patientencharakteristika hinsichtlich Alter Diabetesdauer Anteil makrovaskulärer Vorerkrankungen Erreichte HbA1c-Ziele

29 Vergleich ACCORD/ADVANCE -Unterschiede- ACCORD Polypharmakotherapie Erhöhte Gesamtmortalität (S) Erhöhte Rate an schweren Hypos in intensivierter Gruppe Dtl. Gewichtzunahme ADVANCE Therapiealgorithmus Keine erhöhte Gesamtmortalität (NS) Nur gering erhöhte Hypos in intensivierter Gruppe, aber niedriger als in Standard der ACCORD! Keine Gewichtzunahme

30 VADT ( Veterans Affairs Diabetes Trial )

31 VADT -Design US-Veteranen, 1739 Männer, 52 Frauen ( ) Unzureichend eingestellter D.m. typ 2 ( mittl.hba1c 9,4%) Alter : 60,4 Jahre D.m. Typ 2 seit 11,5 Jahren bekannt, BMI 31 Ca. 40 % hatten bereits Herzkreislauferkrankung

32 VADT -Design- Aufteilung in 2 Gruppen: intensivierte BZ-Einstellung mit Ziel-HbA1c unter 6 % Standardgruppe mit Ziel-Hba1c unter 9 % In beiden Gruppen bei BMI >27 Metformin + Rosiglitazon BMI < 27 Glimepirid + Rosiglitazon wenn Ziel-HbA1c nicht erreicht, auch Insulin möglich Beobachtungsdauer: ca. 5,6 Jahre

33 VADT -Fragestellung- Hat eine intensive Glukosekontrolle einen Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Pat. mit lange bestehendem D.m. Typ 2 und bereits bestehenden kardiovaskulären Schäden. ( Oder: Nutzt die späte Einsicht?)

34 VADT -Ergebnisse- Der mittlere HbA1c in der intensiven Gruppe lag bei Studienende bei 6,9 % in der Standardgruppe bei 8,4% Es gab keinen sig. Unterschied in der Rate MI Apoplex Herzinsuffizienz Tod mikrovasculäre Komplikationen

35 Effekt einer intensiven Therapie Zusammenfassung wichtiger klinischer Studien Studie Microvasculär makrovasculär Sterblichkeit DCCT/EDIC UKPDS ACCORD? ADVANCE VADT UKPDS / UKPDS fu UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352: Holman RR. N Engl J Med Oct 9;359(15): DCCT / EDIC DCCT Research Group. N Engl J Med 329; , 1993 Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005;353: ACCORD Gerstein HC, et al. N Engl J Med. 2008;358: ADVANCE Patel A, et al. N Engl J Med. 2008;358: VADT Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360 Initial Trial Long Term Follow-up

36 ACCORD/ADVANCE/VADT/ UKPDS Quintessenz: BRINGEN WIR UNSERE DIABETIKER UM? Hypoglykämien, insbesondere schwere, sollten vermieden werden Unter der Therapie sollte keine wesentliche Gewichtzunahme auftreten Bisher wenig untersuchte Mehrfachkombinationen von oralen Antidiabetika( mehr als 2) sollten vermieden werden, insbesondere die Beibehaltung solcher Kombinationen bei Gabe von Insulin

37 ACCORD/ADVANCE/VADT/ UKPDS Frühzeitige normnahe BZ-Einstellung Auch andere CV-RF in Therapie mit einbeziehen Auswirkung auf mikrovaskuläre Schäden frühzeitig, auf makrovaskuläre Schäden im weiteren Verlauf Bei langjährig bestehendem D. m. Typ 2 müssen die Therapieziele sehr individuell gewählt werden Wenn alle anderen kardio - vaskulären RF gut eingestellt sind, scheint HbA1c( Güte der Stoffwechseleinstellung) ein stärkerer Marker für mikro- als für makrovaskuläre Komplikationen zu sein

38 THERAPIEZIELE Nach Leitlinie: D. m. Typ 1 Prävention diabetesbedingter Einschränkung der Lebensqualität Prävention schwerer Stoffwechselentgleisungen (schwere Hypos und Hyperglykämien mit Ketoazidose) Prävention mikroangiopathischer Schäden Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie Prävention beschleunigter Makroangiopathie Apoplex, AVK; KHK HbA1c in die Nähe des Normalbereiches ohne schwere Hypos (DCCT)

39 THERAPIEZIELE Nach Leitlinie: D.m. Typ 2 HBA1c unter 6,5%, wenn Hypos weitgehend vermieden werden Keine wesentliche Gewichtzunahme eintritt Keine wenig untersuchten oralen Mehrfachkombinationen eingesetzt werden, schon gar nicht in Kombi mit Insulin

40 THERAPIEZIELE Nach Leitlinie: D.m. Typ 2: Bei geriatrischen Patienten (über 65Jahre mit alltagsrelevanten Behinderungen als Folge einer Multimorbidität mit Beeinträchtigung der Lebensqualität) Festlegung des Ziel-HbA1c nach Wohlbefinden, Alter, Funktionsstatus, Lebenserwartung und primären Therapiezielen des Patienten, in der Regel unter 8 %

41 Individuell angepasste Insulintherapie und Therapieziele beim Typ 2-Diabetes Altersabhängige HbA1c-Zielwerte (nach Liebl 2000) Alter HbA1c-Zielwert < 50 Jahre < 6,0 % Jahre < 7,0 % > 75 Jahre < 8,0 %