Die neue EU-Verordnung 536/2014. Dr. rer. nat. Christian Calles Koordinierungszentrum für Klinische Studien Düsseldorf Kolloquium,

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1 Die neue EU-Verordnung 536/2014 Dr. rer. nat. Christian Calles Koordinierungszentrum für Klinische Studien Düsseldorf Kolloquium,

2 Die Verordnung 536/2014 regelt das EU-weite Genehmigungsverfahren für klinische Studien neu! europaweit einheitliches Verfahren Einreichung rein elektronisch über neu zu erstellendes Portal angesiedelt bei der EMA Verfahren kann erst in Kraft treten wenn das Einreichungs-Portal fertig etabliert ist.

3 Rechtliche Wirkung Eine EU-Verordnung ist in allen EU-Staaten nach Inkrafttreten sofort gültiges Recht und muss nicht erst in nationales Recht umgesetzt werden! Artikel 99: Diese Verordnung ist in allen ihren Teilen verbindlich und gilt unmittelbar in jedem Mitgliedstaat. Die EU Verordnung 536/2014 ersetzt die bisherige Richtlinie 2001/20/EG zur Durchführung von klinischen Prüfungen.

4 Inkrafttreten & Wirksamkeit VO ist in Kraft getreten am 20. Tag nach Veröffentlichung im EU-Amtsblatt: ABER: Wirksamkeit der Verordnung frühestens im Mai 2016, wenn bis dahin das elektronische EU-Portal bei der EMA etabliert sein sollte. Großzügige Übergangsfristen für vorher begonnene Studien nach alter Richtlinie. Bis zu 12 Monate nach Wirksamkeit der Verordnung dürfen klinische Prüfungen noch nach alter Richtlinie eingereicht werden, für diese gilt die alte Richtlinie noch 36 Monate.

5 2-teiliges Verfahren Das Bewertungsverfahren erfolgt in 2 Teilen mit einheitlichen Fristen: Teil I des Bewertungsverfahrens: Gemeinsame Bewertung zentraler Aspekte durch alle betroffenen Mitgliedsstaaten(MS), koordiniert durch 1 berichterstattenden MS (rms) Teil II des Bewertungsverfahrens: Bewertung der nationalen Aspekte von jedem teilnehmenden MS (cms) mit jeweilig zuständiger Behörde & EK Ein einziges einheitliches Antragsdossier gültig für alle Länder in Europa, in der die Prüfung stattfinden soll. Bestehend aus: Teil I (Abschnitte B bis J und Q) & Teil II (Abschnitte K bis R) Einreichung & Kommunikation erfolgt ausschließlich elektronisch über ein zentrales Portal, angesiedelt bei der EMA. Eine gemeinsame Entscheidung von BOB & EK(s) pro MS Eine einzige Gebühr für das Verfahren pro MS

6 EU-Portal Keine Doppelerfassung Zwischen EU-Datenbank, EudraCT- & Eudravigilance- Datenbanken! Vergabe einer EU-Trial No. EU Medicinal Product Number EU Active Substance Code

7 Bewertung der Mitgliedstaaten Gibt der berichterstattende MS eine negative Bewertung zu Teil I ab, so ist dies die gemeinsame Schlussfolgerung aller betroffenen MS zu Teil I! Versäumt ein betroffener MS, dem Sponsor seine Entscheidung über die klinische Prüfung gemäß Art.8 mitzuteilen, dann gilt die Schlussfolgerung des Bewertungsberichts zu Teil I somit als Schlussfolgerung für die Genehmigung der klinischen Prüfung in diesem MS! Der Notifizierungstag ist in diesem Fall der letzte Tag der Frist. Falls in einem betroffenen MS innerhalb von 2 Jahren ab dem Notifizierungstag kein Prüfungsteilnehmer in die klinische Prüfung aufgenommen wurde, dann erlischt die Genehmigung für diesen MS Ausnahme: Sponsor stellt rechtzeitig Antrag auf Verlängerung gemäß Kap. III Antrag auf Genehmigung einer wesentlichen Änderung -

8 Genehmigungsverfahren Antragsdossier Bewertung Teil I: generelle Aspekte Vorliegen einer minimal-interventionellen klinischen Prüfung Therapeutischer Nutzen & Nutzen für öffentliche Gesundheit; u.a. Relevanz der klinischen Prüfung inkl. Begründung Population, Eigenschaften Prüfpräparate, Zuverlässigkeit/ Belastbarkeit der Daten Risiken & Nachteile für die Prüfungsteilnehmer Herstellung/Einfuhr der IMPs/AMPs Kennzeichnung Prüferinformation Bewertung Teil II: nationale Aspekte Einhaltung der Voraussetzungen für die Einwilligung nach Aufklärung Vergütung oder Aufwandsentschädigung der Prüfer/Prüfungsteilnehmer Rekrutierung von Prüfungsteilnehmern Datenschutzaspekte Eignung an der Durchführung einer klinischen Prüfung mitwirkenden Personen Eignung der Prüfstellen Schadensersatzregelungen biologische Proben (Gewinnung/Lagerung/ zukünftige Nutzung

9 Antragsdossier Ein einheitliches Antragsdossier für ganz Europa. Das Antragsdossier gilt: Für alle EU-Länder Für Behörden und Ethikkommissionen gleichermaßen Für die Genehmigung einer klinischen Prüfung mit Arzneimitteln sind gemäß der VO 536/2014 keine weiteren Informationen/Dokumente erforderlich Aber: Für zusätzlich erforderliche nationale Genehmigungen sind ggf. weitere Unterlagen Einzureichen, z.b.: - Dokumente für die strahlenschutzrechtliche Genehmigung (beim BfS) - Dokumente zur Genehmigung der Anwendung von Betäubungsmitteln - (Bundesopiumstelle)

10 Antragsdossier Das Antragsdossier besteht aus 18 Teilen, Inhalt definiert im Anhang I (initiale Einreichung) bzw. Anhang II (Einreichung einer wesentlichen Änderung) A) Einführung und allgemeine Grundsätze B) Anschreiben (inkl. Begründung bei etwaigem low-interventional CT C) EU-Antragsformular (CTA Form) D) Prüfplan E) Prüferinfomration (IB) F) Unterlagen zur Konformität des Prüfpräparates mit GMP G) Prüfpräparate-Dossier (Qualität, klinische, nicht-klinische Daten, Gesamtbewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses H) Unterlagen zum Hilfspräparat

11 Antragsdossier I) Wissenschaftliche Beratung & pädiatrisches Prüfkonzept (PIP) J) Etikettierung der Prüfpräparate K) Verfahren zur Rekrutierung der Prüfteilnehmer (einzelne Angaben für jeden cms) und Verfahren zur Einholung der Einwilligung nach Aufklärung (Angaben pro einzelnen cms) L) Prüfungsteilnehmer-Information, Einwilligung nach Aufklärung M) Eignung des Prüfers (Angaben für jeden cms) N) Eignung der Einrichtungen (Angaben für jeden cms) O) Nachweis von Versicherungs- oder sonstiger Deckung für Schadensersatz (Angaben für jeden cms) P) Finanzielle und sonstige Vereinbarungen (Angaben für jeden cms) Q) Nachweis Zahlung von Gebühren (Angaben für jeden cms) R) Nachweis dafür, dass die Daten in Einklang mit den Datenschutzvorschriften der Union verarbeitet werden

12 Transparenz-Gebot der EU Ein Großteil der eingereichten Dokumente des Antragsdossiers, wird unmittelbar oder im weiteren Verlauf nach zeitlich begrenzten Fristen, z.b. nach Abschluss der klinischen Prüfung der Öffentlichkeit über das EU-Portal frei zugänglich sein! Ausnahmen: z.b. personenbezogene Daten, besonders vertrauliche Teile des Produkt-Dossiers und der Investigator s Brochure, wenn wirtschaftliches Interesse der Hersteller betroffen ist, Überwachungsmaßnahmen der Behörden. Genaue Veröffentlichungs-Richtlinien werden zur Zeit abgestimmt.

13 Optional 2-stufige Einreichung Der Sponsor muss vor Einreichung des Antragsdossiers entscheiden: ob er eine Entscheidung für die zentralen (Teil I) und die nationalen Aspekte (Teil II) zusammen wünscht ( normales Verfahren, gleichzeitige Einreichung der Unterlagen für Teil I & II) ODER ob er zunächst nur eine Genehmigung für die zentralen Aspekte (Verfahren nach Artikel 11, Einreichung der Unterlagen nur für Teil I) der klinischen Prüfung anstrebt Falls die Genehmigung im normalen Verfahren angestrebt wird, muss angegeben werden, in welchen Mitgliedsstaaten (corresponding Member State, cms) die klinische Prüfung durchgeführt werden soll und wen der Sponsor als berichterstattenden Mitgliedsstaat (reporting Member State, rms) im Verfahren vorschlägt Bei zweistufiger Einreichung: Einreichung von Teil II muss innerhalb von 2 Jahren nach Genehmigung von Teil I erfolgen, sonst erlischt die Genehmigung von Teil I.

14 Fristen Schritt 1: Innerhalb von 3 Tagen via EU-Portal: Austausch zwischen den betroffenen MS: - will der vom Sponsor vorgeschlagene MS die Aufgabe des rms übernehmen - haben andere MS Interesse an dieser koordinierende Funktion Weiteres Vorgehen: a) Nur 1 MS will koordinierende Rolle übernehmen oder die klinische Prüfung wird nur in 1 MS durchgeführt: Dieser MS wird rms. b) Kein MS oder mehrere MS möchten die koordinierende Funktion übernehmen: Einigung unter den MS (gemäß Empfehlung Art.85, Abs.2 (c) ) c) Falls keine Einigung erfolgt: vom Sponsor vorgeschlagener MS übernimmt die Rolle Schritt 2: Der für das Verfahren identifizierte berichterstattende Mitgliedsstaat informiert den Antragsteller innerhalb einer Frist von 6 Tagen nach Einreichung über seine Rolle.

15 Fristen Schritt 3: Validierung des Antrags (Frist von 10 Tagen) durch rms (unter Berücksichtigung der innerhalb von 7 Tagen nach Einreichung des Dossiers von den cms eigegangenenanmerkungen). Mitteilung durch rms an Sponsor: - ob die klinische Prüfung unter die VO fällt - ob der Antrag entsprechend Annex I der VO vollständig ist (Tag dieser Mitteilung = Validierungsdatum) Falls innerhalb der Frist keine Rückmeldung erfolgt, gelten beide Kriterien als erfüllt. Innerhalb der Validierungsphase kann der rms (auch wegen Anmerkungen der cms) zusätzliche Informationen vom Sponsor einfordern! Falls der Sponsor innerhalb der maximalen Frist von 10 Tagen keine Stellungnahme abgibt oder das Dossier vervollständigt, so gilt der Antrag als hinfällig. Sollte der rms dem Sponsor nach dessen Rückmeldung nicht spätestens innerhalb von 5 Tagen die Vollständigkeit bestätigen, gilt der Antrag als vollständig.

16 Fristen Schritt 4 inhaltliches Bewertungsverfahren: Prüfung des Antrags erfolgt innerhalb einer Frist von 45 Tagen ab Validierungsdatum bei neuartigen Therapien (ATMPs): rms kann Frist um 50 Tage verlängern. Klinische Prüfung in mehreren cms: Drei Phasen von Teil I des Verfahrens a) Initiale Bewertung durch rms, Entwurf Bewertungsbericht. Frist: 26 Tage b) Koordinierter Review aller betroffenen cms auf Basis des Entwurfs. Frist: 12 Tage c) Konsolidierung durch rms, schriftliche Rückmeldung wie mit Kommentaren der cms verfahren wurde Frist: 7 Tage Ergebnis: Finalisierter Bewertungsbericht Teil I, geht über Portal an Sponsor & cms Tag der Übermittlung = Berichtstag rms: Einmalige Nachforderung von Informationen durch den Sponsor. Fristverlängerung: 31 Tage, davon Frist von 12 Tagen für Nachreichung Sponsor (Nichteinhaltung = Antrag ist hinfällig), 12 Tage koordinierter Review aller cms, 7 Tage Konsolidierung durch rms.

17 Einreichungs-Fristen für den Sponsor Sehr knappe Zeitfristen für Nachreichungen des Sponsors: 10 Tage für formale Mängel 12 Tage für inhaltliche Mängel + zusätzliche Abhängigkeit von der Funktionalität des EU-Portal Systems!

18 EU-Portal: System-Anforderungen Automatische Kalenderfunktion für die Fristen der Einreichungen Geplant: Informell geregeltes Clock-Stop Verfahren: vom 23. Dezember bis 7. Januar, gültig für alle klinischen Prüfungen keine legale Basis in der Verordnung, rechtlich nicht durchsetzbar, daher soll es auf informeller Einigung zwischen den Usern des Portals basieren; vergleichbar mit bisherigen Lösungen beim harmonisierten VHP-Verfahren. Was ist mit Ostern & anderen regionalen Feiertagen in der EU??

19 Wichtige Termine Validierungsdatum: Der Tag, an dem der Sponsor darüber informiert wurde, dass der Antrag valide ist, d.h. in den Geltungsbereich der Verordnung fällt und das Antragsdossier vollständig ist. Falls innerhalb der vorgesehenen Frist keine Mitteilung an den Sponsor erfolgt, gelten beide Bedingungen als erfüllt. Berichtstag: Der Tag, an dem der rms den endgültigen Bewertungsbericht zu Teil I des zu bewertenden Antrags an den Sponsor und die übrigen betroffenen MS übermittelt. Notifizierungstag: Der Tag, an dem der Sponsor die Mitteilung über die einzige Entscheidung eines MS erhält. Wurde der Sponsor nicht entsprechend Art.8 Abs.1 unterrichtet, gilt der letzte Tag der in Art.8 Abs.1 genannten Frist als Notifizierungstag.

20 Nationale Ausgestaltung Wie wird das Bewertungsverfahren auf nationaler Ebene gestaltet? - Verfahren zwischen BOB und EKs sowie deren Interaktion - Verfahren zur Bestimmung der zuständigen EK (Wegfall des LKP) - Beteiligungssystem: Einbindungen lokaler EKs in Teil I und/oder Teil II oder gar nicht, da nur noch zentrale Strukturen geschaffen werden? - Bewertung der Eignung von Prüfer und Prüfstelle durch wen? / auf welchem Wege? - Wie gelangt man zu einem einzigen und gemeinsamen Votum? Wie werden weitere, national erforderliche Genehmigungen in den Prozess integriert? Stichworte: BTM, Strahlenschutz Die Euratom-Richtlinie wird nicht durch die neue VO berührt!

21 Rolle der Ethikkommission Die Beteiligung der Ethikkommissionen im Bewertungsverfahren ist festgelegt in Artikel 4 der VO Die Beteiligung erfolgt entsprechend dem Recht des betroffenen MS. Die Bewertung kann sowohl Aspekte betreffen die in Teil I und/oder Teil II des Verfahrens sind. In Deutschland wird die Beratung durch die EK immer auch Teil I betreffen (in der VO ist dies nur eine Kann-Bestimmung!). Die Mitgliedstaaten sollen sicherstellen, das die Bewertung innerhalb der in der VO angegebenen Fristen für die Genehmigung einer klinischen Prüfung erfolgt. Daraus folgt: Das nationale Verfahren in Deutschland muss grundlegend neu aufgestellt werden!

22 Beteiligung Ethikkommission?? Wie wird die Auswahl der zuständigen Ethikkommission erfolgen? - Nach verfügbaren Kapazitäten wäre vorstellbar. Wenn kein initialer Zeitverlust erfolgen soll, gibt es dann eine automatisierte Zuordnung? - Alternative Möglichkeit: Zuteilung nach Qualifikation/Indikation Gibt es Schwerpunkte bei den EKs? Wegfall der breiten Kompetenz einer EK für nicht-amg Studien Welche EK ist zuständig, wenn die Prüfer bei Teil1 anfangs noch nicht bekannt sind? - Kein nationaler Sonderweg über Beibehaltung des LKP möglich Artikel 11 der VO ermöglicht Bewertung (inklusive Ethik) von Teil I ohne Kenntnis über die Prüfer - Kommt es zum Wegfall lokaler Ethikkommissionen aufgrund der knappen Fristen? -> lokale Kenntnisse bei der Beurteilung gehen verloren Alternativ: Erstellung einer Prüferdatenbank? Wer führt diese? Wie ist Aktualität gewährleistet? -> mögliche Interessenskonflikte fallen weg (siehe auch Artikel 9)

23 Unabhängige Prüfung Die Mitgliedsstaaten sorgen dafür, dass die Personen die den Antrag validieren und bewerten, keine Interessenskonflikte haben, unabhängig vom Sponsor*, der Prüfstelle und den beteiligten Prüfern und den Personen, die die Prüfung finanzieren, sowie frei jeder anderen unzulässigen Beeinflussung sind. MS sorgen dafür, dass diese Personen keine finanziellen und persönlichen Interessen haben, die Einfluss auf Ihre Unparteilichkeit haben könnten. Jährliche Deklaration der finanziellen und persönlichen Interessen der Person, die die klinische Prüfung genehmigen sowie bewerten. * Was bedeutet dies für die universitären Ethik-Kommissionen? Darf ein Antrag aus der eigenen Einrichtung bewertet werden?

24 HAUPTPRÜFER Das Antragsdossier muss sämtliche für die Validierung und Bewertung erforderlichen Dokumente zu b), der Prüfer enthalten Die Verordnung enthält wieder die Begriffe von Hauptprüfer und Prüfer: Art. 73: Ein Hauptprüfer stellt an einer Prüfstelle sicher, dass die klinische Prüfung den Anforderungen der Verordnung entspricht. Der Hauptprüfer weist den Mitgliedern des Prüferteams ihre Aufgaben so zu, dass die Sicherheit der Prüfungsteilnehmer sowie die Zuverlässigkeit und Belastbarkeit der im Rahmen der klinischen Prüfung in der Prüfstelle gewonnenen Daten nicht gefährdet werden. Art.2 Definitionen: (15) Prüfer eine für die Durchführung einer klinischen Prüfung an der Prüfstelle verantwortliche Person (16) Hauptprüfer einen Prüfer, bei dem es sich um den verantwortlichen Leiter eines Prüferteams handelt, das die klinische Prüfung an einer Prüfstelle durchführt Problem hierbei: Mangelnde Verantwortungsabgrenzung; kommt es zur Rückkehr des alten Systems in D?

25 Patienten-Einwilligung Aufklärung und Behandlung des Teilnehmers durch einen Arzt, sofern betroffener MS dies vorsieht (Art.29 Abs. 2 (c)) Breite Einwilligung bezüglich der Verwendung von Studiendaten für andere wiss. Zwecke möglich (Art. 28 Abs. 2) Widerruf der Einwilligung durch betroffene Person oder gesetzlichen Vertreter jederzeit möglich (Art.28 Abs. 3) - Bereits erhobene Daten dürfen weiter verwendet werden. Cluster-randomisierte Studien (Art. 30): - reine Widerspruchslösung (= Opt. Out) möglich, sofern nationales Recht dies nicht einschränkt (Art.30 Abs. 3 (a))

26 Low InterventionalTrials risikoadaptierter Ansatz Klinische Prüfungen mit geringem Risiko (vgl. Art.2 Abs.2 Nr.3) - Arzneimittel werden gemäß Indikation angewendet oder - Die Anwendung des Arzneimittels ist evidenzbasiert und gestützt auf veröffentlichter wiss. Evidenz in einem der Mitgliedsstaaten Für diese gilt: - Wenn andere Kompensationsmöglichkeiten vorhanden, keine Versicherungspflicht - ggf. Widerspruchslösung möglich ( simplified means for optaining consent ), sofern der betroffene MS dies nicht ausschließt!

27 Nicht-einwilligungsfähige Erwachsene und Minderjährige (Art. 31) Forschung muss unverzichtbar für die Nicht-Einwilligungsfähigen sein. Alternative Forschungsmethoden dürfen keine validen Aussagen zulassen. Der erkennbare Wille muss berücksichtigt werden. Eigennutz erforderlich oder gruppennützige Teilnahme von nicht einwilligungsfähigen Personen (Erwachsene & Minderjährige), dann rechtlich zulässig, wenn minimales Risiko & minimale Belastungen zu erwarten sind (im Vergleich zur Standardbehandlung) & betroffener MS dies nicht ausschließt (Art.31 Abs.2). Spezialregelung bzgl. Minderjährige (Art. 32), keine Neuerung, aber folgende Klarstellung: - Bei Erlangung der Einwilligungsfähigkeit muss Einverständnis des ehemals minderjährigen vor Fortsetzung geholt werden.

28 Notfallsituationen (Art. 35) Klinische Prüfung in Notfallsituationen ohne Einwilligung des Teilnehmers und seines gesetzlichen Vertreters möglich. Vorraussetzungen: - plötzliche Gesundheitsbeeinträchtigung & darauf beruhende Nicht-Einwilligungsfähigkeit - potentieller gesundheitlich-therapeutischer Eigennutzen für den Teilnehmer - Einwilligung des gesetzlichen Vertreters kann nicht eingeholt werden - Keine dem Prüfer bekannten Einwände des Prüfungsteilnehmers - Mit Einwilligungsunfähigkeit typischerweise einhergehende Notfallsituation & klinische Prüfung kann nicht außerhalb dieser Notfallsituation durchgeführt werden - Minimales Risiko und minimale Belastung

29 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Fragen? Dr. Christian Calles Tel.: