Neues Rezeptur-Formularium ABDA Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände Pharmazeutisches Laboratorium Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH

Transkript

1 Neues Rezeptur-Formularium ABDA Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände Pharmazeutisches Laboratorium Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag GmbH Carl-Mannich-Straße 20 Postfach 5360 Telefax: 06196/ Eschborn Eschborn Nennung von Lieferanten und Warenzeichen entspricht Kenntnisstand bei Redaktion und schließt andere Bezugsquellen und Produkte nicht aus. Informationen werden ohne Rücksicht auf eventuellen Patentschutz angegeben. Trotz größter Sorgfalt bei der Erstellung der Texte können Fehler nicht vollständig ausgeschlossen werden. Aus der Angabe von Arzneistoffen und Rezepturen darf nicht geschlossen werden, dass diese pharmazeutisch oder medizinisch unumstritten wären. Verlag und NRF-Redaktion können deshalb weder eine juristische Verantwortung noch eine Gewährleistung oder irgendeine Haftung übernehmen GOVI Stand: Rezepturhinweise: Metronidazol zur Anwendung auf der Haut, auf Wunden und im Mund Relevante NRF-Monographien und -Texte: Hydrophile Erythromycin-Creme 0,5 % / 1 % / 2 % / 4 %, NRF Hydrophile Metronidazol-Creme 1 % / 2 %, NRF Hydrophiles Metronidazol-Gel 0,75 %, NRF Hydrophile Erythromycin-Creme 2 % mit Metronidazol 1 %, NRF Allgemeine Hinweise I.6. Dermatika Zubereitungen zur kutanen Anwendung Allgemeine Hinweise I.4. Haltbarkeit von Zubereitungen Relevante Rezepturhinweise im Internet ( Aufbewahrung von Rezepturen im Kühlschrank Cremes und Linimente nach SR 90 Metronidazol zur Anwendung im Auge Metronidazol zur Einnahme Metronidazol zur vaginalen und rektalen Anwendung Metronidazol zur zahnärztlichen Anwendung Wirkung / Anwendung: Chemotherapeutikum; Rosazeamittel. Physikalische, chemische, galenische Eigenschaften: Siehe NRF und Standardliteratur. 1 Anwendung und Bedarf für die Lokalbehandlung Metronidazol wird nicht nur zur Behandlung der Rosazea, sondern auch zur Lokalbehandlung bei Infektionen mit anaeroben Keimen angewendet. 1.1 Fertigarzneimittel Metronidazol ist in Deutschland u. a. in 0,75-prozentiger Konzentration als wässriges Carbomergel und hydrophile Creme für die kutane Anwendung (12, 15, 16) sowie in 5-prozentiger Konzentration

2 NRF-Rezepturhinweise: Metronidazol zur Anwendung auf der Haut, auf Wunden und im Mund Seite 2 als Vaginalcreme (5) und in 0,5-prozentiger Konzentration als Infusionslösung zugelassen. Hierdurch lassen sich auch durch Off-label-use nicht alle Anwendungen abdecken. 1.2 Bedarf für rezepturmäßig hergestellte Zubereitungen zur Lokalbehandlung Viele Zubereitungen zur Lokalanwendung müssen rezepturmäßig hergestellt werden. Problematisch sind vor allem die Löslichkeit, die Stabilität und bei entsprechender Anwendung die Sterilität. 1.3 Nutzen/Risiko-Beurteilung bei Verordnung Auf Grund des nicht auszuschließenden kanzerogenen Risikos bei der Anwendung von Metronidazol (1) sollten Rezepturen nur hergestellt werden, wenn sich aus der Verordnung keine Unklarheiten hinsichtlich Verträglichkeit, Konzentration, Gebrauchsanweisung und Art und Dauer der Anwendung ergeben. Zur so genannten oberen Richtkonzentration für Metronidazol als Dermatikum siehe NRF-Tabelle I Rezeptursubstanz und Rezepturkonzentrate Bei Metronidazol-Konzentrationen oberhalb etwa 0,8 % ist mit einem suspendierten Anteil zu rechnen. In diesen Fällen muss der Wirkstoff fein gepulvert vorliegen (1, 2). Mikrofein gepulverte Metronidazol-Rezeptursubstanz ist erhältlich. Die früher notwendige aufwändige Teilchenzerkleinerung mit dem Dreiwalzenstuhl (2) ist damit überflüssig. 2.1 Prüfung auf Mikronisierung Bei Zweifeln an der notwendigen Feinheit soll die Rezeptursubstanz in der Apotheke lichtmikroskopisch geprüft werden. Mikrofein ist streng genommen kein durch konkrete Norm streng definiertes Attribut. Üblicherweise geht man von einer Obergrenze der Primärteilchen von etwa 20 µm aus, wobei die Mehrzahl der mikrofein gepulverten Teilchen nur wenige Mikrometer groß und damit deutlich kleiner ist. 2.2 Hydrophiles Rezepturkonzentrat Sowohl unter dem Aspekt des Arbeitsschutzes als auch der ausreichenden Zerkleinerung ist die Verwendung eines geeigneten 10-prozentigen Metronidazol-Konzentrates (13) auf Basis der durch Kaliumsorbat konservierten Nichtionischen hydrophilen Creme SR DAC vorteilhaft. Insbesondere eignet sich das Konzentrat zur Herstellung der NRF-Vorschrift , weil die Grundlage des Konzentrates Hauptbestandteil der NRF-Cremes ist (1) Mikrobiologische Stabilität unkonservierte Rezepturen Bei Verdünnung des Metronidazol-Konzentrates (13) kann nicht mit ausreichender Konservierung der Rezeptur gerechnet werden. Die NRF-Rezepturen sind deshalb zusätzlich konserviert. 3 Arbeitsschutz bei der Herstellung Wenn bei Metronidazol-Rezepturen von mikrofein gepulvertem Wirkstoff ausgegangen wird und dieser nach der Einwaage nur in flüssige oder halbfester Form bearbeitet wird, ist die Arbeitssicherheit trotz des toxikologischen Profils des Metronidazol (8) wenig problematisch (1). Dies gilt erst recht bei Verwendung eines halbfesten Metronidazol-Konzentrates (13). 4 Stabilität Metronidazol ist nur begrenzt antimikrobiell wirksam. Neben der mikrobiologischen Anfälligkeit ohne Konservierungsmittelzusatz sind auch die physikalische Stabilität von fast gesättigten Lösungen und Suspensionen sowie die chemische Stabilität zu beachten.

3 NRF-Rezepturhinweise: Metronidazol zur Anwendung auf der Haut, auf Wunden und im Mund Seite Physikalische Stabilität Ausfällungen können bei Kaltlagerung konzentrierter Lösungen, Umkristallisationen zu u. U. großen Kristallen bei Suspensionen auftreten. Diese Instabilität ist bei schwach sauer reagierenden Rezepturen gravierender als die chemische Zersetzung und begrenzend für die Haltbarkeit. Die Tendenz zu raschem unzulässigem Kristallwachstum sinkt mit steigendem relativen Anteil an suspendiertem Wirkstoff, d. h. das Risiko ist vor allem bei etwa 1-prozentigen Rezepturen hoch (1, 2). Laufzeit bzw. Weiterverarbeitungsfrist für z. B. 10-prozentige Metronidazol- Stammverreibungen (13) sind erheblich länger als die Aufbrauchsfristen der niedrig konzentrierte Rezepturen mit suspendiertem Metronidazol Lagerung bzw. Aufbewahrung Die Metronidazol-Cremes des NRF müssen nicht zwingend im Kühlschrank aufbewahrt werden, da auch bei Raumtemperatur das Kristallwachstum, das die Laufzeit und damit auch die Aufbrauchsfrist begrenzt, ausreichend lange im zulässigen Bereich bleibt (1). Bei Rezepturen auf Basis anderer Grundlagen kann dies anders sein. 4.2 Chemische Stabilität Für gelöstes Metronidazol und insbesondere bei Hitzesterilisation sollte der ph-wert möglichst im Bereich um ph 5 liegen (1, 3, 22 24). Bei thermischem Stress wird neben der Gehaltsminderung eine ph-wert-erniedrigung festgestellt, wahrscheinlich auf Grund der Nitrit-Abspaltung zur entsprechenden Hydroxy-Verbindung, sowie die Entstehung von Aminverbindungen. In mehrere Jahre alten Proben des Metronidazol-Gels NRF (Lösungssystem) konnten eine Gehaltsminderung, Nitrit-Ionen und Amin-Verbindungen nachgewiesen werden. In konzentrierten Rezepturen liegt der Wirkstoff zumindest zum Teil suspendiert vor, so dass die chemische Haltbarkeit besser ist als in Lösungen. 5 Rezepturen Im NRF sind bisher nur Dermatika monographiert (1) eine sehr lipidarme weiche Creme mit suspendiertem Wirkstoff, ein Carbomergel mit gelöstem Wirkstoff. 5.1 Dermatika Bei den Dermatika (4, 14) geht es z. B. um höher konzentrierte hydrophile Cremes, flüssige Suspensionen, Hautemulsionen, lipidreiche bzw. feste hydrophile Cremes, hydrophobe Cremes und hautfarbene Zureitungen Lipidreiche Cremes Die Verordnungspraxis und Rezepturvorschläge von Grundlagenherstellern (4, 14) geben Hinweise darauf, dass bei trockener Haut auch weniger wasserreiche bzw. lipophile Metronidazol-Cremes sinnvoll sind. Neben dem sehr wasserreichen Liniment gemäß NRF werden in der Praxis auch lipidreichere hydrophile Cremes als Grundlagen rezeptiert, z. B. Nichtionische hydrophile Creme SR DAC bzw. Vorschrift S.26., die zu einer Metronidazol- Creme der gleichen qualitativen Zusammensetzung führt wie NRF-Rezeptur , Basiscreme DAC oder von industriellen Anbietern vorgefertigte Grundlagen.

4 NRF-Rezepturhinweise: Metronidazol zur Anwendung auf der Haut, auf Wunden und im Mund Seite Dermatika mit Hautfärbung In der Praxis wird gelegentlich eine Hauttönung verlangt. Besser als die meist unbefriedigende und oder toxikologisch nicht unbedenkliche Zugabe von Bolus rubra, Zinnober, Ichthyol, Schwefel und ungeeigneten Eisenoxiden ist eine Mischung aus vier mikrofeinen Pigmenten, die praktisch unlöslich in allen Rezepturbestandteilen, ph-neutral und in allen Grundlagen gut dispergierbar sind. Die Grundformel enthält Titandioxid (1,0 %) und eine geeignete Eisenoxidmischung (0,2 %). Intensität, Helligkeit oder Farbton lassen sich individuell anpassen. Hautfarbene hydrophile Metronidazol-Creme 1 % nicht standardisiert Grundrezeptur aus Metronidazol- Substanz Verreibung Metronidazol, mikrofein gepulvert 1,0 g Metronidazol-Stammverreibung 10 % 1) 10,0 g Titandioxid 2) 1,0 g 1,0 g Eisenoxid-Stammverreibung, mittel (NRF S.10.) 3) 0,2 g 0,2 g Nichtionische hydrophile Creme SR DAC 97,8 g 98,8 g Herstellung: Wie NRF , jedoch ohne Verdünnung der Grundlage zum Liniment. Metronidazol ohne Wärmeanwendung manuell einarbeiten. 1) Grundlage des Konzentrates der Firma PKH ist Nichtionische hydrophile Creme SR DAC. 2) Bei Bedarf den gesamten Pigmentanteil modifizieren (Intensität) oder das Mischungsverhältnis Titandioxid/Eisenoxiden modifizieren (Helligkeit) 3) Bei Bedarf Mischungsverhältnis der Eisenoxide modifizieren (Buntheit). Handelsübliches Eisenoxid vom Typ mokkabraun ist kein Ersatz, sondern sieht verdünnt violett aus Hydrogele Metronidazol-Gele zur Behandlung der Rosacea werden oft als Lösungssysteme hergestellt, aber auch als höher konzentrierte Suspensionsgele (14). Hierbei kommt es innerhalb weniger Wochen zu Auskristallisationen Dermatika ohne Konservierungsstoffe Wenn abweichend von der NRF-Rezeptur nicht konserviert werden soll, darf auch kein vorkonserviertes Metronidazol-Konzentrat verwendet werden. Das Konservierungsstoff-freie Analogon zu der durch Kaliumsorbat konservierten Nichtionischen hydrophilen Creme SR DAC ist vorgefertigt erhältlich. Unkonservierte Rezepturen sollten im Kühlschrank aufbewahrt werden Herstellungsfehler: Pulvernester Da sich bei der NRF-Rezeptur Pulvernester bilden, wenn Metronidazol-Rezeptursubstanz eingesetzt und automatischer Rührsysteme verwendet werden, wird von diesem Fall abgeraten, und es werden die manuelle Herstellung und/oder ein Rezepturkonzentrat empfohlen. Die Verwendung der Rezeptursubstanz bei Herstellung der Metronidazol-Cremes in der Fantaschale ist vergleichsweise wenig problematisch. Wichtig ist aber das Anreiben des Wirkstoffes mit zunächst wenig Grundlage (1). Da nicht untersucht wurde, inwieweit die Befunde auf andere Grundlagen übertragbar sind, sollen alle diesbezüglich nicht geprüften Individualrezepturen mit Metronidazol-Konzentrationen über 0,8 % nicht direkt aus der Rezeptursubstanz mit automatischen Rührsystemen hergestellt werden. Bei Lösungssystemen scheinen Pulvernester kein Problem zu sein Herstellungsfehler: Umkristallisation Mit Basiscreme DAC als Grundlage wurde bei einprozentiger Metronidazol-Konzentration und automatischen Rührsystemen eine verstärkte Umkristallisation beobachtet, verursacht durch die Inprozesswärme und vorübergehende Übersättigung (9). Dieser Effekt ist temperaturabhängig, d. h.

5 NRF-Rezepturhinweise: Metronidazol zur Anwendung auf der Haut, auf Wunden und im Mund Seite 5 besonders ausgeprägt (millimetergroße Kristalle!), wenn die übersättigte Creme relativ warm ist und danach relativ kalt aufbewahrt wird. Individualrezepturen mit Metronidazol-Konzentrationen über 0,8 % sollen deshalb, wenn sie mit automatischen Rührsystemen hergestellt werden, vor dem Mischen des Ansatzes durch etwa 30-minütige Lagerung im Kühlschrank vorgekühlt bzw. bei der Mischung durch eine Kältemanschette gekühlt werden und danach nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden. Ausschlag gebend für diese Übersättigungsproblematik sind bei einer Metronidazol- Suspensionscreme: die Konzentration (Problem: geringer suspendierter Anteil, d. h. bei Konzentrationen um 1 %), die später vorgesehene Aufbewahrungstemperatur (Kühlschrank sehr ungünstig bei Übersättigung, aber günstig bei noch nicht erreichter Sättigung), die mit der Temperatur ansteigende Löslichkeit (ungünstig: hohe Prozesswärme bei automatisch gerührten festen Grundlagen mit höherer innerer Reibung) und die Auflösungsgeschwindigkeit, welche die tatsächlich gelöst vorliegende Metronidazol- Konzentration bestimmt (ungünstig: hochtourige maschinelle Mischung). Das Risiko des raschen Kristallwachstums bei Suspensionscremes infolge von Temperaturschwankungen und Übersättigung besteht deshalb: am wenigsten bei manueller Herstellung und anschließender Aufbewahrung im Kühlschrank, kaum bei der hierauf geprüften, relativ weichen NRF-Rezeptur , bei der auch durch maschinelles Rühren nur wenig Prozesswärme entsteht und bei Verwendung des Rezepturkonzentrates keine langen Mischzeiten erforderlich sind, potenziell bei allen nicht diesbezüglich standardisierten Rezepturen, insbesondere bei relativ zähen Grundlagen Kombination mit Erythromycin Bei der Beurteilung der Stabilität sind die Wirksamkeit, die Unbedenklichkeit und die pharmazeutische Qualität der Rezeptur zu beachten. Aus therapeutischer Sicht ist die Kombination plausibel, weil beide Wirkstoffe sowohl gegen Rosazea als auch gegen periorale Dermatitis als wirksam gelten. Hierbei liegen wahrscheinlich unterschiedliche antiinflammatorische Wirkungsmechanismen zugrunde. Im Hinblick auf die Stabilität der Wirkstoffkombination gibt es einen Zielkonflikt. Metronidazol zersetzt sich oberhalb des Stabilitätsoptimums bei etwa ph 5, Erythromycin dagegen zersetzt sich bereits unterhalb ph 8. Diskutiert wird die Kombination auch im Hinblick auf Nitrosaminbildung: So spaltet Metronidazol bei steigendem ph zunehmend Nitrit ab, das als Reaktionspartner vor allem für sekundäre Amine zur Nitrosaminbildung in Frage kommt. Erythromycin ist aber überwiegend ein tertiäres Amin und kann allenfalls N-Dimethylerythromycin als Verunreinigung mit einem sekundären Amin enthalten. Es kann angenommen werden, dass im fraglichen ph-bereich von 7,5 bis 10,5 die Nitrosaminbildung unwahrscheinlich ist. Insofern muss die Stabilitätsbeurteilung einer Metronidazol/Erythromycin-Creme streng sein: unzulässiges Metronidazol-Kristallwachstum muss ausgeschlossen sein, Wirkstoff-Zersetzung muss angemessen minimiert sein (< 10 %). Seit der Ergänzungslieferung 2009 gibt es im NRF eine standardisierte Kombinationsrezeptur mit Erythromycin und Metronidazol (NRF ) in Anlehnung an die ph regulierten Erythromycin- Creme nach NRF Die Aufbrauchsfrist ist aufgrund der problematischen Stabilität auf vier Wochen begrenzt. Vor dem Hintergrund der Behandlung einer chronischen Hauterkrankung

6 NRF-Rezepturhinweise: Metronidazol zur Anwendung auf der Haut, auf Wunden und im Mund Seite 6 (Rosazea) sind längere Haltbarkeiten wünschenswert, können aber derzeit nicht gegeben werden. Wegen der physikalischen und chemischen Instabilität beider Wirkstoffe werden individuell komponierte Rezepturen weiterhin nicht empfohlen; begründeter Bedarf für abweichende Konzentrationen und/oder Grundlagentypen soll beim NRF angezeigt werden. 5.2 Zubereitungen zur Anwendung auf Schleimhäuten und Wunden Lösungen und Hydrogele mit gelöstem Wirkstoff werden bei unangenehmer Geruchsentwicklung durch Anaerobier angewendet Anwendung in der Mundhöhle Die Anwendung bei Halitosis in der Palliativmedizin wird erwähnt (19), auch in Gelform in Kombination mit Opiaten zur Lokalanästhesie (19). Nach Hinweisen aus der Apothekenpraxis werden Metronidazol-Haftpasten zur punktuellen Anwendung auf der Mundschleimhaut verlangt. Haftpastengrundlagen auf Basis nicht neutralisierter Carbomere können wegen des sauren Geschmacks eventuell unerwünscht sein, dann bietet sich Hypromellose-Haftpaste NRF 7.8. als Grundlage an Lösungen zur Wundbehandlung Einprozentige Metronidazol-Sterillösungen zur lokalen Wundbehandlung (17, 18, 29) sind höher konzentriert als die handelsüblichen Lösungen zur parenteralen Anwendung und müssen zumindest schwach sauer eingestellt oder übersättigt hergestellt werden, um die notwendige Löslichkeit zu erreichen. Sie dürfen wahrscheinlich nicht kalt bzw. im Kühlschrank aufbewahrt werden. Eine ausgearbeitete Herstellungsvorschrift liegt nicht vor. Wundspüllösungen müssen steril sein. Sie sollen möglichst isotonisch und unkonserviert sein Konservierte Gele zur Wundbehandlung Mit 4-Hydroxybenzoesäureestern (28) bzw. mit Kaliumsorbat (27) konservierte 2-prozentige suspensoide Metronidazol-Carbomergele sind wegen der Verwendung von Triethanolamin als Neutralisationsbase als bedenklich abzulehnen, besonders wegen des Nitrit-abspaltenden Wirkstoffs Sterile Gele zur Wundbehandlung Metronidazol-Gele für die Wundbehandlung sollen steril und isotonisch sein (20, 21, 25). Einprozentige Konzentrationen werden nur nach besonderen Herstellungsvorschriften erreicht (20, 21), bei Lagerung bei niedrigen Temperaturen kommt es zu Auskristallisationen. Rezepturen auf der Grundlage von Poloxamergelen sind für die Hautbehandlung (14) und für den zahnärztlichen Bedarf (30) vorgeschlagen worden. Auch solche Tensidgelgrundlagen können sterilisiert werden, konkrete Vorschriften sind jedoch nicht bekannt.

7 NRF-Rezepturhinweise: Metronidazol zur Anwendung auf der Haut, auf Wunden und im Mund Seite 7 Sterile Metronidazol-Gele 1 % 1) Carbomer (20, 26) Hypromellose (20, 21) 2) Hydroxyethylellose, nicht geprüft 3) Metronidazol 1,0 g 1,0 g 1,0 g Carbomer (Carbopol 974p) 1,0 g Trometamol 1,0 g Natriumedetat 0,1 g Citronensäure-Monohydrat 0,045 g Natriummonohydrogenphosphat- Dodecahydrat 0,150 g Mannitol 5,0 g Natriumchlorid 0,9 g 0,7 g Methocel E4M (Hypromellose 2000) 2,0 g Hydroxyethylcellulose 400 (Natrosol 250 G pharm) 5,0 g Wasser für Injektionszwecke 91,9 g 96,1 g 92,105 g Herstellung: 1. Gel als Suspensionszubereitung herstellen. Beim Carbomergel das Carbomer, Metronidazol, Mannitol und Trometamol trocken vermischen und in die Flüssigkeit einarbeiten. 2. Gel in Flasche mindestens 15 min lang bei 121 C sterilisieren. 4 ) 1) Übersättigte Rezepturen; nicht im Kühlschrank aufbewahren. 2) Gel zeigt Hitzekoagulation bei der Sterilisation, relativ lange Quellungszeit. 3) Rezeptur ähnlich NRF , Pufferung auf ph 5 in Anlehnung an (22) 4) Je nach Gefäßgröße ist bei Gelen eine längere Sterilisationszeit erforderlich als bei Flüssigkeiten. Literatur: (1) Siehe NRF-Monographien und , sowie dort angegebene Literatur. (2) Reimann, H., Pannen bei Metronidazol-Creme NRF , Rubrik: PZ-Dermopharmazie 3/1999, Pharm. Ztg. 144 (1999) 800. (3) Kraus, J. J. A. M., Vermeij, P., De samenstelling van en metronidazolinfuus, Pharm. Weekbl. 80 (1981) (4) Dr. Wolff Arzneimittel, Rezepturen mit Wolff-Dermatika, Stand vom April 2002, Bielefeld. (5) Artesan / Cassella-med, Fachinformation (Stand: März 2005): Metronidazol Artesan Creme Vaginalcreme. (6) Staudacher, T., Bagdi, S.-A., Inkompatibilitäten in erythromycinhaltigen Zubereitungen, PZ- Prisma 7 (2000) (7) Nicht besetzt. (8) Reimann, H., Aktualität von Sicherheitsdatenblättern, Rubrik: PZ-Dermopharmazie 3/2000, Pharm. Ztg. 145 (2000) (9) Reimann, H., Metronidazol-Gele und -Cremes, Rubrik: PZ-Dermopharmazie 4/2001, Pharm. Ztg. 146 (2001) (10) Nicht besetzt. (11) Prof. Dr. med. H. Schöfer, Frankfurt/Main, Persönliche Mitteilung vom (12) Gensthaler, B. M., Topisches Metronidazol gegen Kupferrose, Pharm Ztg. 148 (2003) (13) PKH Pharmazeutische Kontroll- und Herstellungslabor GmbH, Metronidazol-Verreibung 10 %, Halle/Saale. (14) Ichthyol-Gesellschaft, Folia Ichthyolica Dermatologische Rezeptur, 13. Auflage

8 NRF-Rezepturhinweise: Metronidazol zur Anwendung auf der Haut, auf Wunden und im Mund Seite 8 (15) Hevert, F., Hydrogel eine besondere Grundlage für Metronidazol. In: Schöfer, H. (Hrsg.), Rosazea. Klinik und aktuelle Therapie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, New York 2003, S (16) Gehring, W., Magistralrezepturen mit Metronidazol. In: Schöfer, H. (Hrsg.), Rosazea. Klinik und aktuelle Therapie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, New York 2003, S (17) Burnakis, T. G., Topical metronidazole for decubitus ulcers, Hosp. Pharm. 24 (1989) (18) Jones P. H., et al., Treatment od anaerobically infected pressure sores with topical metronidazole, Lancet, Heft 1 (1978) 214. (19) Watson, M., Lucas, C., Hoy, A., Adult palliative care guidance (2006), 2. Aufl., South West London, Surrey, West Sussex and Hampshire, and Sussex Cancer Networks and Northern Ireland Palliative Medicine Group, S. 28, 39; adultsectionfeb2008 (Stand: ) (20) Damen, B. J. G., Voorschriften Dermatica op Recept. In: Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter Bevordering der Pharmacie (Hrsg.), L.N.A.-Mededeling No. 43, 's- Gravenhage (21) Jedema, J. M., Rezeptur für eine Gelzubereitung von Metronidazol, arznei-telegramm 11/89 (1989) 103; auch arznei-telegramm 4/90 (1990) 41. (22) Bannert, C., Hehenberger, H., Kraus, P.-V., Messerschmidt, W., Pantze, R., Rückriegel, O., Herstellung und Prüfung von Metronidazol-Infusionslösungen, Krankenhauspharmazie 4 (1983) 1 3. (23) Theuer, H., Der Einfluß von Herstellungs- und Lagerungsbedingungen auf die Stabilität der Metronidazol-Infusionslösungen, Pharm. Ztg. 128 (1983) (24) Ebel, S., Ledermann, M., Mümmler, B., Analytische Methoden für die Stabilitätsprüfung von Metronidazol-Infusionslösungen, Arch. Pharm. 323 (1990) (25) N. N., Lokale Wundbehandlung, arznei-telegramm 9 (1992) (26) Wetenschappelijke Instituut Nederlandse Apothekers (WINAp), Monographien: Metronidazol; Metronidazolgel 1%, steril; Metronidazolgel 1%, steril Commentaar. In: Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevorderung der Pharmacie (Hrsg. und Verlag), Formularium der Nederlandse Apothekers, 3. Ausgabe, Den Haag 2004, S (27) N. N., Metronidazole 2%, Misoprostol % and Phenytoin 5% Topical Gel; Metronidazole 2%, Topical Gel, Int. J. Pharm. Compound. 8 (2004) (28) Allen, L. V., Compounding for wound care, Secundum Artem Vol. 12/No. 1, (29) Allen, L. V., Compounding for Dermatology Patients, Secundum Artem Vol. 10/No. 3, (30) Allen, L. V., Compounding for Dentists and Dental Patients. Metronidazole 10 % Periodontal Gel, Secundum Artem Vol. 10/No. 2,