Autoimmunität Bakk-Modul Immunologie. Prof. Dr. Albert Duschl

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1 Autoimmunität Bakk-Modul Immunologie Prof. Dr. Albert Duschl

2 Fehlentscheidung: T H 1 oder T H 2? Mycobacterium leprae ist ein humanpathogenes Mykobakterium, das intrazellulär in Makrophagen lebt. Eine T H 1 Immunantwort führt zu tuberkuloider Lepra, in der lokale Granulome entstehen und Entzündung sichtbar ist. Es kommt zu örtlichen Schädigungen etwa von Nerven, die Infektion bleibt aber lokal eingedämmt und kann beseitigt werden. Eine T H 2 Immunantwort führt zu lepromatöser Lepra. Befallene Makrophagen verbreiten sich im ganzen Körper, es kommt zu umfangreichen Schädigungen an Bindegewebe und peripherem Nervensystem. Hypergammaglobulinämie und hohe IL-4 Spiegel treten auf, verbunden mit Hemmung bakterizider Aktivität in Makrophagen. Janeway/Travers/Walport/Shlomchik: Immunobiology

3 Friendly Fire There is no such thing as a free lunch. John Kenneth Galbraith T H 1 ist ein zentrales System zur Pathogenabwehr, aber wir zahlen dafür wie beim Immunsystem überhaupt einen erheblichen Preis. Dieser besteht u.a. in dem Aufwand an Substrat und Energie, und in der Gefahr eines irrtümlichen Angriffs auf körpereigene Strukturen. Im Fall von Autommunerkrankungen erkennt das Immunsystem irrtümlich körpereigene Moleküle oder Zellen als fremd. Die Erkrankungen sind T H 1 / T H 17 assoziiert (für Auslösung bzw. Aufrechterhaltung). Janeway: Immunobiology

4 Organerkrankungen Wood: Understanding Immunology Bsp. Hashimotos Thyroiditis: Die Schilddrüse weist epithelumhüllte Follikel auf, die Hormone wie Thyroglobulin und Thyroxin enthalten. In Hashimotos Thyroiditis wandern Immunzellen ein (T, B, Monozyten) die das Gewebe zerstören. Die Schilddrüsenhormone gehen verloren und es kommt zu Jodmangel.

5 Lokalisierung Autoimmunität kann sehr gewebespezifisch sein (Insulinabhängige Diabetes) grössere Bereiche erfassen (Sklerodermie) oder am ganzen Körper spürbar sein (Multiple Sklerose). Die Symptomatik ist teils sehr heterogen (Lupus) was die Diagnose schwierig macht, auch der Krankheitsverlauf ist schwer vorhersehbar. Autoimmunität ist eine sehr individuelle Krankheitsform. Wood: Understanding Immunology

6 Rheumatoide Arthritis Bei RA wird ein unbekanntes Antigen in den Gelenken von Mediatoren der zellulären Immunität angegriffen. Die meisten Autoimmunerkrankungen treten häufiger bei Frauen als bei Männern auf. Bei RA schwankt die Präferenz je nach Form und ethnischen Hintergrund zwischen 2:1 und 9:1. Der Grund ist unbekannt. Eine Hypothese sagt daß Testosteron über Aktivierung von PPAR- CD4 + T-Zellen moduliert (J. Exp. Med. doi: (2007)) und dadurch bei Männern Schutz bewirkt. RA ist positiv assoziiert mit dem MHC Gen HLA-DR4, das aber nicht kausal ist. Es handelt sich um eine multifaktorielle Erkrankung unklarer Genese. E.A. Brandser and University of Iowa Virtual Hospital,

7 RA Therapie Einige Therapiemöglichkeiten: Wärme + Schonung Schmerzmittel (NSAID) Methotrexat (Folsäureantagonist, Cytostatikum) Chirurgie Glucocorticoide Inhibitoren gegen TNF- (oder IL-1, IL-6 ) Ganz befriedigend ist das alles noch nicht E.A. Brandser and University of Iowa Virtual Hospital,

8 T H 1-Zellen: Autoimmunity Kennen wir schon: T H 1 Zellen sind mit der Auslösung von Autoimmunerkrankungen assoziiert. Die langfristige Aufrechterhaltung von Entzündung ist dagegen eine Sache der T H 17-Zellen. Wir würden also nicht nur daran danken IL-12 oder IFN- zu hemmen, sondern auch an T H 17-Differenzierungsfaktoren und an die Effektoren von T H 17. Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology

9 T reg? Regulatorische T-Zellen können Immunantworten verhindern, abschwächen oder beenden. Es gibt mindestens zwei Subtypen: Natürliche regulatorische T-Zellen (nt reg, nt R...) und induzierbare regulatorische T-Zellen (it reg, T R 1 ). Beide Zelltypen wären interessante Targets, wobei es um Aktivierung bzw. um Differenzierung geht. Die induzierbaren Zellen diffenzieren in der Peripherie in einen tolerogenen Phänotyp, wären also eventuell leichter erreichbar (lokale Behandlung?). Roncarolo and Battiglia: Nat Rev Immunol 7: (2007)

10 T reg!? Beide T reg Subtypen werden als möglicherweise interessante Optionen für die Therapie eingestuft, nicht nur von Autoimmunität. Die ersten Versuche sind ex vivo Ansätze, also Differenzierung und Expandierung von self Zellen in vitro, dann Re-Injektion in den Spender. Ähnliche Ansätze gibt es für viele Erkrankungen, etwa ex vivo Priming von Dendritischen Zellen für Tumorbekämpfung. Roncarolo and Battiglia: Nat Rev Immunol 7: (2007)

11 T reg -Wirkungen? T reg könnten hier gezeigt für Typ 1 Diabetes auf verschiedenen Ebenen eingreifen: Hemmung von DC, von T H 1, T H 17, CTL, Zellmigration etc. Diese Art von Behandlung ist derzeit nicht verfügbar, es wird daran jedoch gearbeitet. Einige Probleme: Person-to-Person Variation Auslöser der Krankheit unklar ß-Zell-Zerstörung irreversibel Noch mehr T reg Subsets? Nicht alle T reg Mechanismen verstanden. Roncarolo and Battiglia: Nat Rev Immunol 7: (2007)

12 Tolerogene DC Andere Idee: Wenn für Krebs DC aktiviert werden, und DC die T-Subtypen definieren helfen, gibt es dann tolerogene DC? Aber ja! Kann man tolerogene DC in vitro erzeugen? Aber sicher, am einfachsten mit geeigneten Cytokinen oder Pharmaka im Medium. Genetic engineering geht auch, ist aber therapeutisch wohl weniger attraktiv. Morelli and Thomson: Nat Rev Immunol 7: (2007)

13 Anerge Ts Oder so: T-Zellen können doch peripher abgeschaltet werden indem sie in Anergie gehen (ein Mechanismus der peripheren Toleranz). Denkbar: T-Zellen gezielt in Anergie treiben indem die komplette T-Zell-Aktivierung verhindert wird, etwa durch Cyclosporin A. Andere Option: Die intrazelluläre Signalübertragung in aktiven und anergen T-Zellen unterscheidet sich. Wenn Sie da ein Target finden? Fathman and Lineberry: Nat Rev Immunol 7: (2007)

14 Aber Vorsicht: Man kann sich viele Strategien ausdenken, so wie rechts die Verwendung von inhibierenden anti-cd3 Antikörpern zur Hemmung von T-Zellen. Ob Agenzien überhaupt wirken und wie sie wirken ist auf dem Papier oder der Leinwand immer klarer als in Wirklichkeit. Warnendes Beispiel: TGN1412. Chatenoud and Bluestone: Nat Rev Immunol 7: (2007)

15 Ihre Aufgabe: Es ist sicher daß man durch geziele Manipulation des Immunsystems einer ganzen Reihe von Krankheiten vorbeugen oder sie heilen kann. Dafür benötigen wir ein detailliertes molekulares Verständnis der zugrundeliegenden Prozesse und gute Ideen für Anwendungen. (Leider ist das erste viel schwieriger als das zweite.) Wenn Sie hier eine Aufgabe für sich finden würde es mich freuen. Scott Adams