Cerebrale Atherosklerose. Intrakranielle Ulzerationen. Karotis mit Plaques und Emboli. Karotisstenose mit Flußreduktion.

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2 Cerebrale Atherosklerose Karotis mit Plaques und Emboli Intrakranielle Ulzerationen Aortale Plaques Kardiale Embolisation Karotisstenose mit Flußreduktion Vorhofflimmern Endokarditis LV- Thrombus

3 Sinusrhythmus R-R Intervall R T P Q S Vorhofflimmern P wave

4 Sinusrhythmus Vorhofflimmern Sinusknoten Abnormale elektrische Leitungsbahnen Normale elektrische Leitungsbahnen Vielfache, koexistierende kleine Wellen verursachen eine schnelle und unregelmäßige atriale Aktivität ( /min).

5 ACC/AHA/ESC 2006 guidelines. J Am Coll Cardiol 2006;48: zuerst entdeckt Rezidivierend wenn 2 Episoden Paroxysmal (terminiert spontan - i.d.r. innerhalb 7 Tagen) Persistierend (terminiert nicht spontan) Permanent (Refraktär bei Kardioversion und/oder akzeptiert)

6 Elektrisches Remodeling - Verkürzte atriale Refraktärzeit - Tritt schnell ein (innerhalb mehrerer Tage) und trägt zur erhöhten Stabilität von VHF bei Kontraktiles Remodeling - Reduzierte atriale Kontraktilität - Bereitet den Weg zur Thrombusbildung - Kann zur Vorhofdilatation mit weiteren elektrophysiologischen Veränderungen führen - Schnelles Eintreten -80 mv Verkürzte Refraktärzeit Strukturelles Remodeling - Histologische Veränderungen - Vergrößerung des linken Vorhofs u. linken Vorhofohrs - Reduzierter kardialer Auswurf - Entsteht nach Wochen bis Monaten Van Gelder IC et al. Europace 2006;8:

7 Verlust der atrialen Kontraktion (Vorhofsystole) Vorhofstillstand Verlust der Vorhofsystole beeinträchtigt ventrikuläre Füllung Ventrikel wirft nur seinen Inhalt aus Risiko für Thromboembolie Vor allem im linken Vorhofohr Reduktion der ventrikulären Füllung: etwa 20% Reduktion des kardialen Auswurfs Schnelle und unregelmäßige ventrikuläre Rate Koronarer Fluss ist diastolisch Verkürzte Diastole aufgrund der Tachykardie Sauerstoffverbrauch steigt Versorgung sinkt ACC/AHA/ESC 2006 guidelines. J Am Coll Cardiol 2006;48:

8 Patienten mit VHF werden klassifiziert nach der Dauer von VHF und der Fähigkeit in den SR zu konvertieren VHF ist eine progressive Erkrankung Die Verschlechterung wird durch elektrische, kontraktile und strukturelle Veränderungen im Vorhof gefördert (atriales Remodeling) VHF führt zu eingeschränkter kardialer Funktion mit erhöhtem Thromboembolierisko

9 12 10 Frauen Männer 10,3 9,1 11,1 Prävalenz % ,3 7,2 5,0 5,0 3,4 3,0 1,7 1,7 0,9 1,0 0,1 0,2 0,4 < Alter (Jahre) Go AS et al. JAMA 2001;285:

10 Patienten mit VHF haben ein fast 5- fach erhöhtes Schlaganfallrisiko 1 von 6 Patienten mit Schlaganfall leidet an VHF Der mit VHF assoziierte ischämische Schlaganfall ist typischerweise schwerwiegender als ein Schlaganfall anderer Ätiologie Das Schlaganfallrisiko persistiert auch bei Patienten mit asymptomatischem VHF (ca. 20%)

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13 Prävention von Thromboembolie n Frequenzkontrolle Rhythmuskontrolle

14 Paroxysmales und persistierendes VHF PERMANENTES VHF Minimale oder fehlende Symptome Beeinträchtigende Symptome durch VHF Antikoagulation u. Frequenzkontrolle nach Bedarf Antikoagulation u. Frequenzkontrolle nach Bedarf Antikoagulation und Frequenzkontrolle Antiarrhythmische Therapie Elektrische Kardioversion nach Bedarf Fortführen der Antikoagulation nach Bedarf und Therapie zur Aufrechterhaltung des SR Ablation in Erwägung ziehen bei schwerem rez. VHF nach Versagen von mind. 1 Antiarrh. plus Frequenzkontrolle

15 1 2 Prophylaxe embolischer Komplikationen VHF-Symptome lindern Kurzzeit- behandlung Herzfrequenz senken (nach Bedarf) Langzeit- strategie Frequenzkontrolle (allein) falls weiter symptomatisch Rhythmuskontrolle (allein +/- Frequenz) nach Rezidiv ACC/AHA/ESC 2006 guidelines. J Am Coll Cardiol 2006;48:

16 SR = Sinusrhythmus Lip GYH et al. Lancet 2007;370: Ziel der Frequenzkontrolle ist die Kontrolle der Herzfrequenz ohne direkten Versuch der Wiederherstellung und Erhaltung des SR oder nach erfolglosem Versuch, den SR wiederherzustellen Die Strategie der Frequenzkontrolle wird limitiert durch eine unvollständige Kontrolle und Nebenwirkungen - VHF wird nicht behandelt und entwickelt sich weiter - Adäquate Frequenzkontrolle wird weder einfach noch regelmäßig erreicht - Patienten bleiben trotz Frequenzverlangsamung oft symptomatisch mit unregelmäßigem Herzschlag - Die für eine adäquate Frequenzkontrolle erforderlichen Dosierungen von Betablockern und Kalziumkanalblockern vom Nichtdihydropyridintyp (CCBs) gehen mit Nebenwirkungen einher (Müdigkeit, verschlechterte Belastungstoleranz, Impotenz usw.)

17 SR wiederherstellen SR aufrechterhalten Antiarrhythmische Substanzen Elektr. Kardioversion Erfolgreiche Rhythmuskontrolle hat gegenüber der Frequenzkontrolle physiologische Vorteile: - Führt zur besseren Kontrolle der Symptome als die Frequenzkontrolle - Kann zusätzlich die linksventrikuläre Funktion und die Belastungsfähigkeit verbessern, sogar im Vergleich zu VHF-Patienten mit kontrollierter Kammerfrequenz SR = Sinusrhythmus Lip GYH et al. Lancet 2007; 370:

18 Kumulative Mortalität (% Patienten) Gesamtmortalität 23,8% vs. 21,3% Rhythmuskontrolle (p=0,08 n=4.060 ) Frequenzkontrolle The AFFIRM Investigators. N Eng J Med 2002;347: AFFIRM: kein Unterschied bei der Mortalitätsrate für Rhythmus- und Frequenzkontrolle

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20 Kein Vorteil einer Rhythmuskontrolle bei Patienten mit 65 Jahren oder älter Antikoagulation sollte fortgesetzt (und gut kontrolliert) werden auch bei Patienten im Sinus Rhythmus

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22 Dronedaron ist ein Mehrkanal-Blocker, der elektrophysiologische (EP) Eigenschaften aller vier Vaughan- Williams Klassen besitzt. Dronedaron und Amiodaron haben ein ähnliches EP Profil, charakterisiert durch einen niedrigen proarrhythmischen Effekt. Jedoch hat Dronedaron entscheidende strukturelle Unterschiede gegenüber Amiodaron, die für sein verbessertes klinisches Profil verantwortlich sein können. Dronedaron weist mehrere potentiell günstige Eigenschaften neben Inhibition der Ionenkanäle auf. Dronedaron hat sich bei stabilen Patienten mit eingeschränkter LVEF (<0,30) als gut verträglich erwiesen. Dronedaron hemmt die Kreatinin-Sekretion auf tubulärer Ebene in den Nieren, was nicht auf eine renale Toxizität hindeutet.

23 Blockade multipler K + -Kanäle Na + -Kanal Blockade Sympathische Blockade Ca 2 -Kanal Blockade Gesamte Effekte Senkt Herzfrequenz Doggrell SA, Hancox JC. Expert Opin Investig Drugs 2004;13: Kathofer et al. Cardiovasc Drug Rev 2005;23: Senkt Kammerfrequenz bei Vorhofflimmern Verlängert APD und QT/QTc Ähnliche elektrophysiologische und antifibrillatorische Effekte Kammern und Vorhöfen Reduziert Effekt von EAD in M-Zellen u. PF Reduziert intrinsische und Substanz-induzierte Heterogenität der myokardialen Refraktärität Vernachlässigbare Proarrhythmie und möglicherweise anti-torsadogenes Potential Eliminations-Halbwertszeit 1-2 Tage Effekte auf Schilddrüse Anti-ischämisch und antifibrillatorisch LVEF: kein großer Einfluss Pulmonale Fibrose Ungewöhnlich lange Plasma- Halbwertszeit Gemeinsame Eigenschaften Amiodaron-spezifische Eigenschaften, welche Dronedaron nicht hat

24 Größte Studie, die jemals mit einem Antiarrhythmikum bei Vorhofflimmern (VHF) durchgeführt wurde >4.600 Patienten mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern in der Anamnese Mehr als 550 Studienzentren in 37 Ländern Die in ATHENA eingeschlossenen Patienten waren für die allgemeine VHF-Population repräsentativ Einzigartige Endpunkte für eine VHF-Studie Kombinierter Endpunkt aus kardiovaskulär-bedingter Hospitalisierung oder Tod jedweder Ursache Erste VHF-Studie, die nicht-konventionelle sondern "harte" Endpunkte verwendet

25 Morbiditätsereignisse: Evaluierung der Wirksamkeit und Hospitalisierung Verträglichkeit von Dronedaron Hospitalisierung aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse 400mg 2x tgl. versus Placebo zusätzlich zur Standardtherapie* in Tod der Prävention kardiovaskulär Gesamtmortalität bedingter Hospitalisierung oder Tod Kardiovaskulärer Tod jeglicher Ursache während einer Mindestbehandlungszeit und Follow-up Dauer von 12 Monaten bei Patienten mit paroxysmalem ATHENA untersuchte für eine klinische oder VHF-Studie persistierendem einzigartige VHF/VHFL klinische Endpunkte

26 Randomisierte Patienten n=4.628 Placebo n=2.327 Dronedaron n=2.301 Studie abgeschlossen n=2.325 Nicht behandelt n=14 Ohne Follow-up n=2 Studie abgeschlossen n=2.301 Nicht behandelt n=10 Ohne Follow-up n=0 Dauerhaftes Absetzen der Studienmedikation n=716 (30,8%) Studienmedikation nach Protokoll abgeschlossen n=1.611 (69,2%) Dauerhaftes Absetzen der Studienmedikation n=696 (30,2%) Studienmedikation nach Protokoll abgeschlossen n=1.605 (69,8%)

27 Kumulative Inzidenz (%) HR=0,76 p<0,001 Placebo zusätzlich zur Standardtherapie* DR 400mg 2x tgl. zusätzlich zur Standardtherapie* 24% Reduktion des relativen Risikos Dronedaron reduzierte das Risiko für kardiovaskulär bedingte Hospitalisierung oder Tod jedweder Ursache signifikant um 24% 0 0 Patients at risk: Placebo DR 400mg 2x tgl Monate

28 Kumulative Inzidenz (%) HR=0,66 p=0,027 Placebo zusätzlich zur Standardtherapie DR 400mg 2x tgl. zusätzlich zur Standardtherapie 34% Reduktion des relativen Risikos Dronedaron reduzierte das relative Risiko für Schlaganfall um 34% Monate Patients at risk: Placebo DR 400mg 2x tgl

29 Placebo Dronedaron HR 95% KI p-wert # Ereignisse Rate/Jahr # Ereignisse Rate/Jahr Schlaganfall 70 1,79% 46 1,19% 0,66 0,46-0,96 0,027 Schlaganfall oder TIA Tödlicher Schlaganfall Schlaganfall, ACS oder kardiovask. Tod Schlaganfall, ACS oder Tod 80 2,05% 53 1,37% 0,67 0,47-0,94 0, ,54% 14 0,36% 0,67 0,34-1,32 0, ,52% 147 3,80% 0,68 0,55-0,84 <0, ,70% 196 5,06% 0,75 0,62-0,90 0,002

30 Die ATHENA-Schlaganfall-Subgruppenanalyse wurde durchgeführt, um den konsistenten Nutzen von Dronedaron zur Reduktion schwerer klinischer Komplikationen bei einer VHF-Population zu bestätigen. Dronedaron reduzierte das Risiko für einen Insult bei VHF-Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren signifikant um 34%. Dieses Ergebnis wurde frühzeitig im Studienverlauf erzielt, hielt über die gesamte Studiendauer an und war zusätzlich zur antithrombotischen Therapie zu sehen. Die Reduktion des Schlaganfallrisikos durch Dronedaron war über wichtige Subgruppen hinweg konsistent. Dronedaron ist das einzige Antiarrhythmikum, das eine signifikante Schlaganfall-Reduktion zusätzlich und über die protektive Wirkung einer antithrombotischen Standardtherapie hinaus gezeigt hat.

31 Circulation. 2008;117:

33 ACC/ AHA/ ESC: Risikoeinteilung ACC/ AHA/ ESC Guidelines Eur Heart J 2006;27:1928

34 Schlaganfallreduktion unter OAK 60-70% Hylek EM et al. N Engl J Med 349: (2003)

35 Risikoreduktion durch Antikoagulation auch bei betagten Patienten?

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37 ASS oder OAK therapeutisches Fenster? ACC/ AHA/ ESC guidelines Eur Heart J 2006;27:1928

38 Komplikationen in Abhängigkeit vom INR-Wert ischäm. Schlaganfall intrakraniale Blutung

39 Warum nicht duale Plättchenhemmung = ASS+Clopidogrel statt OAK?

40 Warfarin (INR ) Clopidogrel 75mg + Aspirin mg ACTIVE W Group, Lancet 2006;367:1903

41 Kumulative Ereignissrate ACTIVE W Studie: prim. EP RR=1.44 ( ), p= Clopidogrel + Aspirin Orale Antikoagulation Jahre ACTIVE W Group, Lancet 2006;367:1903

42 Kumulative Ereignissrate ACTIVE W Studie: Schlaganfall RR=1.72 ( ), p= Clopidogrel + Aspirin Orale Antikoagulation Jahre ACTIVE W Group, Lancet 2006;367:1903

43 Orale Antikoagulation Clopidogrel + Aspirin Apoplex Netto-Benefit % / Jahr Ereignisse % p= davon tödlich 0 ACTIVE W Group, Lancet 2006;367:1903

44 Alternativen zur oralen Antikoagulation Rivaroxaban Apixaban Idraparinux (Faktor Xa-Antagonist) Dabigatran Ximelagatran (Thrombininhibitor)

45 Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation Time in Treatment RelationTTR (INR 2-3) Conolly et al., N Engl J Med 2009;361:

46 Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation Conolly et al., N Engl J Med 2009;361:

47 Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation TTR (INR 2-3) 40%-77% Conolly et al., N Engl J Med 2009;361:

48 Keine Zulassung für die Therapie bei VHF Dabigatran 110 nicht unterlegen, Dabigatran 150 besser als OAK in der Schlaganfallprävention Intrakranielle Blutungen seltener unter Dabigatran 110/150 als unter OAK Bei guter INR-Einstellung (TTR >70%) keine bzw. geringere Vorteile für Dabigatran Weitere innovative Antikoagulantien in klinischer Erprobung (ROCKET AF : Rivaroxaban)

50 Paikin et al., Circulation 2010;121;

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53 ACC/ AHA/ ESC Guidelines Eur Heart J 2006;27:1928

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