Therapiestandards in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms

Transkript

1 Therapiestandards in der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms R. Kreienberg, Ulm K243/1

2 Prognostische und prädiktive Faktoren K243/2

3 Prognose und Prädiktion Welche prognostische und prädiktive Faktoren sollten routinemäßig eingesetzt werden? Patientencharakteristik, weitg. unabhängig von der Erkrankung Krankheitscharakteristika Biomarker K243/3

4 Prognostische und prädiktive Faktoren? Konsensusdiskussion I Patientenfaktor Einsatz Junges Alter (<35J.) Hohes Alter Rasse / Ethn. Gruppe ja keine Aussage nein Menopausenstatus ja K243/4

5 Prognostische und prädiktive Faktoren? Konsensusdiskussion II Tumor abh. Faktoren Grading Einsatz ja Tumorgröße ja Nodalstatus ja Sentinel-Node ja: Neu etabliert: pn sent neg. = pn0 Vaskuläre / Lymphatische Invasion nein Tumorzellen im Knochenmark nein K243/5

6 Prognostische und prädiktive Faktoren? Konsensusdiskussion III Faktor - BiomarkerEinsatz Grund ER/PR-Status ja Rezeptorgehalt (in %), nicht nur Kategorie ja / nein, Richtigkeit der Ergebnisse? Zukünftig Stratifizierung aller Chemo-Studie nach Rezeptorstatus Keine ER bei Hormonstudien HER2/neu nein nicht in der Adjuvans. K243/6

7 Prognostische und prädiktive Faktoren? Konsensusdiskussion IV Faktor Biomarker Einsatz p53 (Tumorsuppressorgen) nein upa, PAI-1 (Invasionsmarker) nein DNA Mapping Micro Arraytechnik nein Cycline E (Adhaesion) nein K243/7

8 Systemische Therapie N0 K243/8

9 Nodal-negatives Mammakarzinom (N0) Fragestellungen + Diskussion I Sollen alle Patienten mit rezeptorpositiven Tumoren und höherem Risiko chemoendokrine Therapie bekommen? nein, für Subgruppen alleinige Hormontherapie möglich Gibt es Subgruppen, die keine CT benötigen? ja Ovarialsuppression bei minimalem Risiko? nein (wie 2001) K243/9

10 Nodal-negatives Mammakarzinom (N0) Fragestellungen + Diskussion II Gehören Pat. mit N0 rezeptor-negativem pt1a und pt1b in die low-risk Gruppe? (98,7% DFS nach 10 Jahren, Amesson 1994; Wood 2002) nein, kein Konsensus Sollten alle rezeptor-negativen Patientinnen eine Chemotherapie erhalten? ja Toxizität der zytotoxischen Chemotherapie bei N0 gerechtfertigt? (Neurokognitive Defizite bei 20% der Frauen) K243/10

11 Nodal-negatives Mammakarzinom (N0) Fragestellungen + Diskussion III Können Risiko-Gruppen mit sehr niedrigem Risiko (10-Jahres rezidivfreies Überleben >90%) identifiziert werden, die keine Therapie benötigen ja Ist die bisherige Einteilung noch adäquat? N0 mit hohem Risiko = N1 Gruppe? Tumorgröße <2cm Messverfahren? ja nein keine Aussage Mikrometastasen in Lymphknoten = N0? ja, wie 2001 Sentinel Node? pn sent neg. = pn0 K243/11

12 Nodal-negatives Mammakarzinom (N0) Risikoklassifizierung bleibt wie 2001 niedriges Risiko # mittleres oder hohes Risiko ER- und/oder PR-positiv* ER- und PR-negativ + oder p T < 2 cm p T 2 cm + oder Grading 1 Grading oder Alter 35 Jahre Alter < 35 Jahre # Limited or minimal risk : nach 10 Jahren >90% krankheitsfrei K243/12

13 Nodal-negatives Mammakarzinom (N0) Konsensus ER- und/oder PR-positiv Rezeptorstatus ER- und PR-negativ Menopausenstatus prä post prä post niedriges Risiko Tam oder nichts Tam / Anastrozol* oder nichts mittleres und hohes Risiko OFS # oder OFS # + Tam oder Chemo Tam oder (Chemo + OFS # +/- TAM) Tam / Anastrozol* oder Chemo Tam / Anastrozol* Chemotherapie *Anastrozol (Arimidex) bei Tamoxifen Unverträglichkeit bzw. Kontraindikation, ( ) Studien #OFS: Suppression der Ovarfunktion mit GnRH-Agonisten (Zoladex) für mindestens 2 (bis 5 Jahre) oder Ovarektomie K243/13

14 Nodal-negatives Mammakarzinom (N0) Diskussionspunkte / Änderungen zu 2001 Neu: Anastrozol bei Unverträglichkeit + Kontraindikation von Tamoxifen für HR+ postmenopausale Patientinnen. Kein Einsatz von Letrozol oder Exemestan keine adjuvanten Studienergebnisse Die Ovarausschaltung (OFS) für prämenopausale, rezeptorpositive Frauen als Standardbehandlung bestätigt Endokrine Therapie nicht bei ER-negativen Tumoren einsetzen Beginn endokrine Therapie nach Abschluss der Chemotherapie Keine Entscheidung für eine risikoadaptierte Chemotherapie K243/14

15 Systemische Therapie N+ K243/15

16 Nodal-positives Mammakarzinom (N+) Fragestellungen Prämenopause Rolle von Chemotherapie (CT) + hormoneller Therapie bei rezeptorpositiven Tumoren? Sollten alle rezeptorpositiven Pat. eine hormonelle Therapie erhalten? Rolle von Tamoxifen? Alleine, Dauer, Sequenz wenn mit Chemotherapie eingesetzt? Rolle der Ovarialsuppression Alleine, mit Chemotherapie +/- Tamoxifen? K243/16

17 Nodal-positives Mammakarzinom (N+) Fragestellungen Postmenopause Rolle von Chemotherapie (CT) + hormoneller Therapie bei rezeptorpositiven Tumoren? Sollten alle rezeptorpositiven Pat. eine hormonelle Therapie erhalten? Rolle von Tamoxifen? Alleine, Dauer, Sequenz wenn mit Chemotherapie eingesetzt? Indikationen von Anastrozol? K243/17

18 Nodalpositives Mammakarzinom (N+) Konsensus Rezeptorstatus ER- und/oder PR-positiv ER- und PR-negativ Menopausenstatus prä post prä post Jedes Risiko OFS* + Tam oder Chemo Tam oder (Chemo + OFS* +/- Tam) Tam / Anastrozol # oder Chemo Tam / Anastrozol # Chemotherapie # Anastrozol Einsatz bei Tamoxifen Unverträglichkeit oder Kontraindikation, () Studien *OFS: Suppression der Ovarfunktion: GnRH-Agonist (Zoladex) für mind.2 (bis 5 Jahre) oder Ovarektomie K243/18

19 Nodal-positives Mammakarzinom (N+) Diskussionspunkte I Befall von mehreren LK weiter-fortgeschrittene Erkrankung (wie 2001) Aufteilung N0 versus N+ Aussage über Risiko, nicht Vorhersage des Therapieansprechens (wie 2001) Tamoxifen allein bleibt in der Postmenopause als Option erhalten Neu: Anastrozol bei Unverträglichkeit + Kontraindikation von Tamoxifen für HR+ postmenopausale Patientinnen. Kein Einsatz von Letrozol oder Exemestan keine adjuvanten Studienergebnisse Ovarialsuppression plus TAM eine Standardbehandlung von prämenopausalen Patientinnen (N+, ER+), Stellenwert chemotherapeutischen Vorgehens bleibt (wie 2001). K243/19

20 Spezielle Fragestellungen K243/20

21 Invasive Mammakarzinome Spezielle Gruppen ER- und/oder PR-positiv Rezeptorstatus ER- und PR-negativ Alter < 35 Jahre BRCA1/2 Mutationsträger Endokrine Therapie Chemotherapie alleine nicht ausreichend Endokrine Therapie möglich, keine gesonderte Empfehlung Chemotherapie HER2 neu positiv Andere SERMs Endokrine Therapie möglich, keine Präferenz für AI Raloxifen, Toremifen, Fulvestrant: Keine Daten zum Einsatz in der adjuvanten Therapie K243/21

22 Endokrine Therapie Zusätzliche Fragen - I Dauer der Hormontherapie? LHRH - Agonisten: mindestens 2 Jahre, Klin. Ergebnisse für 2, 3 und 5 Jahre Therapiedauer von Tam: 5 Jahre, aber weitere Ergebnisse (>5 Jahre) werden erwartet Vergleich der neuen Optionen (Anastrozol) mit Tam bzgl. der Langzeit-Effekte ( carry-over )? keine Aussage K243/22

23 Endokrine Therapie Zusätzliche Fragen - II Prämenopause Beginn und Sequenz (Timing) der OFS (GnRH- Agonisten)? Studien Einsatz bei BRCA1 / 2 Mutationen (HR+) Einsatz nach Thromboembolien (DVT)? K243/23

24 Endokrine Therapie Zusätzliche Fragen - III Postmenopause Raloxifen oder Toremifen? Kein adjuvanter Einsatz, keine Daten AI: Knochen und andere Effekte? Osteoporoserisiko: Einsatz von Bisphosphonaten, HRT, Raloxifen (Kombination mit AIs fraglich), (ASCO Statement) Einsatz nach tiefen Venenthrombosen oder Embolien? keine Aussage Stellenwert von Aspirin? keine Aussage K243/24

25 Chemotherapie K243/25

26 Chemotherapie Diskussion Grad der Hormonsensitivität ( endocrine responsiveness ) soll bei Intensivität, Dosisdichte, Timing, Dauer einer CHT berücksichtigt werden. Sequenz Chemotherapie und endokrine Therapie? Beginn der endokrinen Therapie nach Abschluss der Chemotherapie Nur für Tamoxifen belegt (INT0100 Studie, Albain, 2002) Aromatasehemmer (Anastrozol) keine Daten GnRH-Agonisten simultan zur Chemotherapie? Studien K243/26

27 Adjuvante Chemotherapie optimale Medikamente Was sind die Indikationen für CMF? Sind anthrazyklinhaltige Regime der neue Goldstandard? Wenn ja, welche Regime? Wie sind die optimalen Dosierungen? Was sind Indikationen für Taxane in der adjuvanten Therapie? Sind sequentielle Regime einer Kombinationstherapie vorzuziehen? Individuelle Indikationsstellung für Chemo- und endokrine Therapie? K243/27

28 Anthrazykline Oxford LOE: Ia GR: A- AGO:++ Adjuvante Standardtherapie Überlegenheit gegenüber CMF: weitere Reduktionen der Rezidivrate um 3,5 % und der Mortalität um 4,6 %. In Einzelstudien Nachweis des Benefits nur für Dreierkombinationen (FE 100 C 600 x6 / FA 60 C 600 x6), nicht für ACx4 (= CMFx6) bzw. E 100 C 830 x 8 (= CMFx6) K243/28

29 Adjuvante Chemotherapie Oxford LOE / GR AGO Taxane Ib A +/- Paclitaxel: Bei N+, Rez - IIb B + Dosisdichte Regime IIb C +/- Docetaxel: Bei N + (1-3 LK) IIb B + Mögliche Schemata: TAC, AC T (EC T), A(E) T C Die Behandlung sollte vorzugsweise in Studien erfolgen. K243/29

30 Adjuvante Chemotherapie Konsensus Fragestellung Welches Regime, von welcher Dauer? Einsatz von Taxanen Konsensusurteil Endgültige Entscheidung steht noch aus! 3 Wirksamkeitsgruppen? 6x CMF = 4x EC < 6 x CEF < Taxan-haltig 6 Zyklen anthracyclin-haltiges Schema ist Standard Noch offen..., kein Konsensus 2001: Bei ER-negativen MCa, N+ 4: Anthracycline oder Taxane möglich Andere, z.b. Herceptin Hochdosis (HD), Dosiseskalation Kein Einsatz außerhalb von Studien Nein - Nicht diskutiert Citron-Daten (2002) sprechen für Dos.esk., aber keine Empfehlung für Standardtherapie (nur Studien) K243/30

31 Präoperative Therapie K243/31

32 Primäre systemische Therapie* Fragestellungen Wer soll eine primäre Chemotherapie* vor OP bekommen? Können mehr Pat. brusterhaltend therapiert werden? Ist das Downstaging ein wichtiger Faktor für die Festlegung der Rolle der primären CT? Stellenwert der primären endokrinen Therapie? *neoadjuvant, präoperativ K243/32

33 Primäre Systemtherapie (Neoadjuvante Therapie) - Konsensus Primäre Chemotherapie: Valid Option Höhere Rate BET Cave: Keine Langzeitergebnisse für Lokalrezidive Primäre endokrine Therapie Vielversprechende Daten Wenige randomisierte Studien Aromatasehemmer wirksamer als Tamoxifen Weitere Studien notwendig K243/33

34 2003 neu im Vergleich zu 2001 Kein Therapie-Tailoring Keine neuen Prognose-/Prädiktionsfaktoren Anastrozol bei postmenopausalen Frauen bei Tamoxifen- Unverträglichkeit (N0 und N+) Stellenwert der GnRH-Analoga (Zoladex) in der Prämenopause (ER+) bestätigt. Anthracyline bleiben Standard (6x CEF oder CAF) Rolle der Taxane weiterhin unklar Endokrine Therapie erst nach der Chemotherapie Präoperative Chemotherapie: gute Option Präoperative Hormontherapie: weitere Studien notwendig Sentinel-Lymphknoten Diagnose anerkannt: (pn sent negativ = pn0) K243/34