Hämostaseologie Teil 2 Plasmatische Gerinnungsstörungen Substitution mit Gerinnungspräparaten
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- Jürgen Beutel
- vor 7 Jahren
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1 Hauptvorlesung Innere Medizin Hauptvorlesung Innere Medizin Hämostaseologie Teil 2 Plasmatische Gerinnungsstörungen Substitution mit Gerinnungspräparaten H. Müller-Beißenhirtz Gerinnungsschwerpunkt Klinik für Hämatologie Universitätsklinikum Essen Blutungsneigung: Fall 5 20 j Patient, Vorstellung in Notaufnahme akut aufgetretene Knieschwellung nach Trauma Labor: aptt: 60 sek., Quick, Fibrinogen, Thrombozyten: unauffällig normal aptt Quick normal aptt normal Differentialdiagnostik aptt + Quick normal path. Quick normal aptt path Quick-Wert Quick path. aptt normal pathologisch normal aptt Quick path. aptt path. Aber Blutungsneigung: - Heparin? - Marcumar? - Antikoagulantien - Störungen der - F VIII-Mangel - F VII-Mangel - kombinierte, prim. Hämostase - F IX-Mangel meist erworbene v.a. Thrombozytopathie - F XI-Mangel - (F II Mangel) Mangelzustände - F XII-Mangel - (F X Mangel) - schwerer - Willebrand-Syndrom - Hemmkörper - (F V Mangel) Fibrinogen-Mangel - F XIII-Mangel - Lupusanticoagulans - F II-Mangel - Hyperfibrinolyse - Hirudin - F V-Mangel - Schweres von - F X-Mangel Willebrand-Syndrom path. 1
2 Blutungsneigung: Fall 5 20 j Patient, Vorstellung in Notaufnahme akut aufgetretene Knieschwellung nach Trauma Bekannte Hämophilie A mittelschwer, Restaktivität F VIII: 4% Blutungsneigung: Fall 6 32j Patientin Fragestellung: Mutter Konduktorin Hämophilie B aktuell 1. Schwangerschaft, 12 SSW Konduktorin für Hämophilie B? Hämophilie A + B Häufigkeit: Hämophile A: 1: Hämophilie B: 1: Labordiagnostik Leitbefund isoliert verlängerte aptt Hämophilie A: Mangel an F VIII Hämophilie B: Mangel an F IX Weitere Diagnostik ggf. Gen-Analyse, Inhibitor?, Virusserologie... 2
3 Hämophilie Schweregrad Restaktivität Blutungsepisoden schwer < 1% Spontanblutungen mittelschwer 1 < 5% gelegentlich Spontanblutungen, schwere Blutungen bei Trauma, OP... mild 5 40% schwere Blutungen bei Trauma, OP... Hämophilie Blutungsmanifestationen (Inzidenz): Gelenke (70-80%) Muskel und Weichteile (10-20%) ZNS (< 5%) Häufigkeitsverteilung der verschiedenen Gelenke: Knie 45% Ellbogen 30% Sprunggelenk 15% Schulter 3% Handgelenk 3% andere 4 % Hämophilie Verberbungsmuster Hämophilie: x-chromosomal rezessiv Vater Hämophiler: alle Söhne gesund alle Töchter Konduktorinnen Mutter Konduktorin: Töchter 50 % Konduktorin Söhne 50 % Hämophiler 3
4 Blutungsneigung: Fall 6 32j Patientin Fragestellung: aktuell 1. Schwangerschaft, 12 SSW Konduktorin für Hämophilie B? Familienanamnese: Mutter Konduktorin Hämophilie B Anamnese: Hämatomneigung, verlängerte und verstärkte Menstruation, Labor: aptt 42 sek. F IX 35 % Diagnose: Konduktorin für Hämophilie B (in Zweifelsfällen genetische Untersuchung notwendig) Blutungsneigung: Fall 6 32j Patientin: Kind: Mädchen Junge aktuell 1. Schwangerschaft, 12 SSW Konduktorin für Hämophilie B 50 % Konduktorin 50 % Hämophiler Da F IX-Restaktivität nur 35 %: im vorliegenden Fall auch bei Konduktorin: Substitution bei OP oder auch Geburt! Hämophilie Komplikationen: Muskuloskelettal: Chronische Arthropathie Kontrakturen Pseudotumor Inhibitorentwicklung Transfusion bedingte Infektionen HIV, Hepatitis A, B, C... 4
5 Hämophilie Ziele der Behandlung: Verhütung von Blutungen Behandlung von Blutungen, um Komplikationen und Folgeschäden zu verhindern Erhaltung und/oder Wiederherstellung der Gelenkfunktion Integration des Hämophilen in ein normales soziales Leben Hämophilie: Therapieprinzipien Prophylaktische Gabe: bei schwerer Hämophilie ab dem Kleinkindesalter, Dauer? Bei Blutung möglichst schnelle Substitution: innerhalb von 2h Heimselbstbehandlung Bei schwerer Blutung oder gefährlicher Lokalisation: Krankenhausbehandlung Substitution bei Operationen Physiotherapie Hämophilie: Therapiemöglichkeiten Substitution von Faktor VIII oder F IX mit Einzelfaktorenpräparaten: virusinaktivierte Plasmapräparate rekombinante Plasmapräparate Berechnung der benötigten Dosis: 1 IE/kg KG Anstieg um 1 (-2) % (F VIII: im allgemeinen Anstieg um 2%) (F IX: im allgemeinen Anstieg um 1%) Berechung der benötigten Dosis = Gewünschter Faktorenanstieg (%) x kg KG 1 (-2) 5
6 Hämophilie Substitutionsempfehlungen Bei Blutung oder Operation: Rücksprache mit einem Hämophiliezentrum In Notfällen gelten folgende Richtwerte: Blutungstyp Zielspiegel Dosis Gelenk % IE/kg Muskel % IE/kg ZNS/Hals % IE/kg Hämophilie 20j. Patient, 60 kg mittelschwere Hämophilie A, F VIII 4 % akut aufgetretene Knieschwellung Ziel: F VIII 60 %, d.h. Anstieg um 56% Gewünschter Anstieg (in %) x kg = 1700 IE (2000 IE) 2 Blutungsneigung: Fall 7 80jähriger Patient A: Übernahme aus anderem Krankenhaus wegen unklarer Anämie, verschiedene Operationen ohne Blutungsprobleme Labor: aptt 53 sek, Quick, Fibrinogen, Thrombozyten unauffällig Hb 6,0 g/dl Status: Tachypnoe, RR 90/40 mmhg, Puls 120/min, ubiquitäre großflächige Hämatome 6
7 Blutungsneigung: Fall 7 80jähriger Patient A: Übernahme aus anderem Krankenhaus wegen unklarer Anämie, verschiedene Operationen früher ohne Blutungsprobleme Labor: aptt 53 sek, Hb 6,0 g/dl Quick, Fibrinogen, Thrombozyten unauffällig Status: Tachypnoe, RR 90/ 40 mmhg, Puls 120/min, ubiquitäre großflächige Hämatome, Blutungsneigung: Fall 7 80jähriger Patient Labor: aptt 53 sek, Quick, Fibrinogen, Thrombozyten unauffällig F VIII 1,4 %, F IX, F XI, F XII unauffällig Diagnose:?? Blutungsneigung: Fall 7 80jähriger Patient Labor: aptt 53 sek, Quick, Fibrinogen, Thrombozyten unauffällig F VIII 1,4 %, F IX, F XI, F XII unauffällig Plasmamischversuch pathologisch, Diagnose: Hemmkörperhämophilie 7
8 Hemmkörperhämophilie = erworbene Hämophilie Autoimmunerkrankung: Autoantikörper gegen Gerinnungsfaktoren, meist gegen Faktor VIII. überwiegend ältere Erwachsene (Häufung im Alter > 60) Jahren. Selten! Inzidenz: ca. 0,2 1 : Ursache: nicht genau bekannt. Allerdings gehäuftes Auftreten bei bestimmten Erkrankungen! Assoziierte Erkrankungen (Ursachen?): Spontan ca. 50 % Autoimmunerkrankungen (ca %): Malignome 10 % Post partum (7 %) Hemmkörperhämophilie Klinik: Abrupt auftretende spontane Blutungsneigung (bei früher unauffälliger Blutungsanamnese) Ausgedehnte Hämatome Schleimhautblutungen, retroperitoneale Blutungen, Muskelblutungen Selten Gelenkblutungen (Unterschied zur Hämophilie!) Hemmkörperhämophilie Diagnostik Leitbefund isolierte deutliche aptt-verlängerung (bei Faktor VIII Inhibitor!) Unauffällig: Quick, aptt, Fibrinogen, Thrombozyten Weiterführende Gerinnungsdiagnostik Plasmamischversuch Einzelfaktorenbestimmung 8
9 Hemmkörperhämophilie: Therapie - Grundprinzipien Elimination der erworbenen Inhibitoren Therapie der akuten Blutung Therapie der Grunderkrankung Hemmkörperhämophilie Dran denken! Neu aufgetretene, spontane Blutungsneigung + isoliert verlängerte aptt! Umgehende Rücksprache mit einem hämostaseologischen Zentrum! Blutungsneigung: Fall 8 57 j Patientin A: Präoperativ festgestellte Quickwert-Erniedrigung. Anamnestisch kein Hinweis auf Blutungsneigung. D.M., Art. Hypertonie FA: unauffällig Labor:Quick 54 % aptt, Fibrinogen, Thrombozyten unauffällig 9
10 Blutungsneigung: Fall 9 57 j Patientin A: Präoperativ festgestellte Quickwert-Erniedrigung. Anamnestisch kein Hinweis auf Blutungsneigung. D.M., Art. Hypertonie FA: unauffällig Labor: Quick 54 %, aptt, Fibrinogen, Thrombozyten o.p.b Leberwerte unauffällig F VII 35 %, (F II, F V, F X o.p.b). D: leichter F VII-Mangel kein weiterer Handlungsbedarf! Für Operationen meist Werte > % ausreichend, aber individuell unterschiedlich. Im Zweifelsfall: immer Rücksprache Gerinnungsambulanz! Faktor XIII-Mangel Funktion: Vernetzung von Fibrin zu Dimeren und Polymeren Erhöhung der Gerinnsel-Stabilität (+ Schutz vor fibrinolytischem Abbau) Halbwertszeit: sehr lang, 7 Tage!, Labor: F XIII wird von Quick, aptt, Fibrinogen nicht erfasst! Klinik: Blutungsneigung bei normwertigen Globalparametern Typisch sind Nachblutungen Unklare, schwere Wundheilungsstörungen F XIII-Mangel Angeborener F XIII-Mangel (sehr selten) Lebensbedrohliche Nabelstumpfblutungen (80%) Oberflächliche Hämatome (60%) Intrakranielle Blutungen (20-30%) Erworbener F XIII-Mangel: l Im Rahmen von vielen Erkrankungen: u.a. Verminderte Synthese (z.b. Lebererkrankungen) Verbrauch durch Gerinnungsaktivierung oder verstärkten Abbau (DIC/Hyperfibrinolyse) Verbrauch bei großem Blutverlust und großen Wundflächen Leukämien und andere hämatologische Neoplasien 10
11 Erworbener F XIII-Mangel Ein erworbener Faktor XIII-Mangel ist oft mehr Symptom des Grundleidens als behandlungsbedürftig! Typisch ist eine milde bis mäßige Ausprägung Fast nie isolierter F XIII-Mangel, sondern meist kombiniert mit anderen, komplexen Gerinnungsstörungen l Keine Substitution ohne Blutung oder größere OP Bei Substitution lange HWZ beachten (mehrere Tage!) Hämostaseologische Mitbetreuung empfohlen Weitere angeborene plasmatische Gerinnungsstörungen Selten! Prinzipiell angeborener Mangel jedes anderen Gerinnungsfaktor möglich! Meist erst Blutungsneigung bei sehr ausgeprägtem Mangel Teils auch keine Blutungsneigung (z.b. Faktor XII-Mangel) trotz pathologischer Gerinnungstests Immer Rücksprache mit einem hämostaseologisch erfahrenen Arzt Substitution von Gerinnungsfaktoren Substitution abhängig von Anamnese (aktuell, Vorgeschichte und Familienanamnese) aktuelle Klinik, geplante OP... ( Höhe des Zielspiegels!) Höhe der Restaktivität Halbwertszeit des jeweiligen Faktors ( F VII 6h, F XIII 7d) Gewicht des Patienten Wichtig: Keine Substitution ohne entsprechende Klinik! Keine Laborkosmetik! Bei angeborenen Gerinnungsstörungen: Kontakt mit einem Gerinnungszentrum! Keine Operation ohne hämostaseologische Mitbetreuung 11
12 Substitution von Gerinnungsfaktoren Einzelfaktorenpräparate: F VII, F VIII, F IX, F XIII, Fibrinogen, Antithrombin Sonderfall: rekomb. aktivierter F VII (Novoseven ) PPSB (z.b. Beriplex ): Faktor II, Faktor VII, Faktor IX, Faktor X, Protein C + S Fresh frozen plasma (FFP, GFP): sämtliche plasmatischen Gerinnungsfaktoren und - Inhibitoren Plasmatische Gerinnungspräparate Beispiele und ungefähre Kosten F VII Immuseven 600 IE 500 F VIII viele Präparate 1000 IE 900 F IX viele Präparate 1000 IE Fibrinogen Haemocomplettan 1g 300 Antithrombin Atenativ, Kybernin 500 IE 50 F XIII Fibrogammin 1250 IE 490 PPSB Octaplex, Beriplex 500 IE FFP 1 Btl à 250 ml 70 rf VIIa Novoseven 7,0 mg (alle 2-3 Stunden!!) Substitution von Gerinnungsfaktoren Gerinnungspräparate: 1 IE/kg KG Anstieg um 1 (-2) % Benötigte Dosis = Gewünschter Faktorenanstieg (%) x kg KG 1 (-2) 12
13 Substitution von Gerinnungsfaktoren: PPSB 70 kg schwerer Patient, Leberzirrhose, Quickwert 20 % Geplante Leberpunktion Ziel: 50 %, d.h. Anstieg um 30% Gewünschter Anstieg (in %) x kg = 2000 IE PPSB 1 Kosten: 700 Substitution von Gerinnungsfaktoren: FFP 1 ml FFP/kg KG Anstieg um 1 % 2 FFP: Anstieg um ca. 5 % Gabe von 2-3 FFP ist nicht indiziert! Indikation überprüfen oder Dosis anpassen! 70 kg schwerer Patient, Quickwert 20 % Ziel: 50 %, d.h. Anstieg um 30% : 2000 ml = 8 FFP!! Fibrinogenanstieg um 100 mg/dll: 30 ml/kg KG 70 kg 8 ml (10 FFP) Kosten für 8 FFP: 560 Fazit: Plasmatische Gerinnungsstörungen Dran denken! Anamnese und Klinik: wichtig um klinische Situation richtig einordnen zu können! Bei angeborener Blutungsneigung oder schwerer erworbener Störung: Kontakt zur hämostaseologischem Zentrum oder hämostaseologisch erfahrenem Arzt Keine Substitution ohne entsprechende Klinik! Keine Laborkosmetik! 13
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