Allergie Bakk-Modul Immunologie. Prof. Dr. Albert Duschl

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1 Allergie Bakk-Modul Immunologie Prof. Dr. Albert Duschl

2 Warum eigentlich? Allergie ist eine multifaktorielle Erkrankung. Diese Art von Erkrankung ist besonders schwer vorzubeugen, weil kein Einzelfaktor identifiziert werden kann (wie etwa bei Infektionen Henle-Koch-Postulate). Relevant u.a.: Allergene Genetischer Hintergrund Umwelt Immunstatus Fetale/frühkindliche Immunprägung Barriereintegrität Commensale Bakterien Ernährung Nature 478: S0 (2011)

3 Auslöser des allergischen Systems Schistosoma mansoni Onchocerca volvolus Pflanzenpollen

4 Minority Report Die Funktion des allergischen Systems ist umstritten, die Helminthentheorie nicht allgemein akzeptiert. Hier die Opposition: Palm, Rosenstein & Medzhitov, Nature 484:4655ff (2012): Allergie ist Toxinabwehr. Allergie schützt vor Toxinen (Mucusproduktion, Proliferation von Keratinozyten, Exkretion durch Niesen, Erbrechen, Juckreiz, Diarrhoe etc.), entgiftet Toxine (Mastzell-Mediatoren) und sorgt für die Zukunft durch Assoziation mit unangenehmen Sofort-Typ Reaktionen für Vermeidung von Toxinen. Abschließend führt Allergie bei der Beendigung der Reaktion zur Heilung von Verletzungen. Ich werde im Folgenden erklären ich Helminthen doch für das Haupt-Target der Typ 2 adaptiven Immunität halte. Nature, 26. April 2012

5 The Parasite Connection Parasiten wirken oft zunächst auf Epithelien. Für das Darmepithel ist gezeigt worden dass dies zur Produktion von IL-25 und IL-33 führt, was IL-4/IL-13 Produktion durch unterschiedliche innate Zelltypen auslöst. Diese ist beschränkt und wird später von professionellen T H 2 Zellen übernommen. Natural helper cells, Nuozyten und MMP type2 brauchen Sie sich zum Glück nicht mehr zu merken. Es gibt inzwischen eine einheitliche Nomenklatur: Innate Lymphoid cells (ILCs). Eberl G, Nature 464:1285 (2010)

6 ILC: Lange übersehen ILC2 sind das Gegenstück zu T H 2 Zellen, nur ohne T-Zell Rezeptor. Sie produzieren die typischen Cytokine IL-4, IL-5 und IL-13. IL-9 wird hauptsächlich von einem eigenen T H 9 Subtyp produziert, kann sein dass es irgendwann auch ILC9 gibt. ILC1 entsprechen eher Th1 Zellen, ILC3 dürften unterschiedliche Funktionen haben, darunter Aufrechterhaltung der Gewebe- Homöostase und chronische Entzündung. Ein Mischung aus T H 17 und Treg Aufgaben? Artis and Spits, Nature 517, (2015) doi: /nature14189

7 Warum wird man allergisch Einfache Antwort: Weil durch bestimmte Antigene (Allergene) über IL-4 eine T H 2 Antwort induziert wird, die sich in Abwesenheit von Parasiten als Allergie manifestiert*. Komplexe Antwort: Die Entscheidung dafür wird durch das lokale Milieu im Kontext einer Allergenexposition ausgelöst. Dabei spielen eine Rolle die Allergene und ihre Eigenschaften, Coexposition zu anderen Faktoren, Genotyp, Krankheitsstatus, kulturelle Faktoren wie Sprache, Essen, Kleidung * Noch nicht mal das ist einfach. Es gibt ja T H 2 Induktion ohne IL-4.

8 Allergie: Ein Antiparasiten-System Da T H 2-Immunität von helminthischen Makroparasiten und Allergenen ausgelöst wird, vermutet man daß es sich um eine antiparasitische Abwehr handelt. Die verwendeten Effektorzellen (Mastzellen, Basophile, Eosinophile) passen zu dieser Funktion. Warum allerdings ein Antigen wie Fel d 1 bei manchen Menschen IL-4 Synthese auslöst ist zur Zeit nicht befriedigend zu beantworten. Allergische Reaktionen u.a. gegen Pflanzenpollen Hausstaub Tierhaare Schimmelpilze Insektenstiche Medikamente Nahrungsmittel A. Duschl

9 Gell und Coombs Nach einer traditionellen Einteilung (nach Gell und Coombs) unterscheidet man vier Typen von Allergie: Typ 1: Sofort-Typ Allergie, IgE abhängig, IgG kann auftreten, Mastzellen sind involviert. Erkrankungen: Allergie, allergisches Asthma, anaphylaktischer Schock. Typ 2: Zytotoxisch bedingte Allergie: Abhängig von Killerzellen (direkt) oder von IgG/IgM-Antikörpern und Complementaktivierung (indirekt). Erkrankungen: Hämolytische Anämie, Transplantatabstoßung. Typ 3: Immunkomplexvermittelte Allergie: Abhängig von Antigen/Antikörper- Komplexen, Komplement- und Neutrophilenaktivierung. Erkrankungen: Glomerulonephritis. Typ 4: Verzögerte Allergie (DTH), Abhängig von T-Zell-Aktivierung und Cytokinproduktion durch eingewanderte T-Zellen. Erkrankungen: Kontaktdermatitits. Im Volksmund werden nur die Typen 1 und 4 als Allergien bezeichnet, allerdings sind auch das ganz unterschiedliche Erkrankungen.

10 Allergische Sensibilisierung IL-4 und IL-13 induzieren Klassenwechsel zu und Synthese von allergenspezifischem IgE. Ein Typ 1 Allergen ist damit alles was bei Antigenerkennung durch das Immunsystem zur IgE Produktion führt. Galli et al., Nature 454:445 (2008)

11 Allergisches Asthma, frühe Phase Allergen bindet an Mastzellgebundenes IgE und bringt damit die Mastzellen zur Degranulation. Die Zelle entleert ihre Vesikel mit gespeicherten Agenzien innerhalb von 1-2 Minuten vollständig. Die Mastzell-Mediatoren (Histamin etc.) bewirken Vasodilation (Rötung, Anschwellung), Mucusproduktion, Bronchokonstriktion, Juckreiz etc. Diese Effekte bestimmen auch das Krankheitsbild etwa bei Heuschnupfen. Galli et al., Nature 454:445 (2008)

12 Allergisches Asthma, späte Phase Asthmaanfälle verlaufen oft biphasisch. Einige Stunden nach Allergenkontakt wandern Immunzellen ein die durch Mediatoren der ersten Phase angelockt werden. Auch Basophile wandern ein. Dies führt zur Ödembildung und damit erneut zur Verengung der Atemwege. Toxische Proteine aus Eosinophilen können zu Nekrosen führen, die wiederum entzündliche Prozesse auslösen bzw. verstärken. Galli et al., Nature 454:445 (2008)

13 Allerg. Asthma, chronische Phase Chronische Entzündung führt zu bleibenden Gewebeveränderungn. Becherzellen vermehren und vergrössern sich, Fibroblasten proliferieren und führen zu einer verdickten Basallamina. Mit fortschreitendem Umbau kann die Lunge die Funktion der Sauerstoffaufnahmen nicht mehr wahrnehmen. EMTU: Epithelialmesenchymal trophic unit, verantwortlich für sich selbst erhaltende Entzündung. Galli et al., Nature 454:445 (2008)

14 Therapie Allergenvermeidung Spezifische Immuntherapie, SIT; Sublinguale Immuntherapie, SLIT Anti-IgE (Omalizumab ) Antihistaminica (Histaminrezeptor-Blocker, von den Rezeptortypen H1-H4 ist bei Allergie H1 relevant) Mastzellstabilisatoren (Nedocromil, Cromoglycinsäure) Glucocorticoide Leukotrieninhibitoren Bis auf SIT und SLIT sind alle derzeit verwendeten Medikamente symptomatisch und nicht therapeutisch beide Abb.Heppt/Renz/Röcken: Allergologie

15 Neue Targets? T H 2 Cytokine (IL-4, IL-5, IL-13) könnten als Targets dienen: Sogar Tripel-KO- Mäuse sind gesund. Klinische Studien laufen. Direktes Targeting auf T H 2 und ILC2 wäre interessant, aber nicht leicht zu erreichen (intrazelluläre Marker!). IgE taucht nur bei Allergien und Helminthenbefall auf, es ist auch der seltenste AK-Isotyp. Hemmstoffe sind in der Klinik und in klinischen Studien. Mastzellen, Basophile, Eosinophile alle oft assoziiert mit Th2, Eosinophile vor allem in Asthma. Hemmstoffe für ihre Funktionen wären attraktiv. Agonisten für TLRs und andere PRR könnten von Th2 weglenken und Th1 oder noch lieber Treg favorisieren. Nature 478:S18 (2011)

16 Mögliche Probleme re. Th2 IL-4 hat entzündungshemmende Effekte auf Makrophagen und unterdrückt in einigen Tiermodellen die Entwicklung von Autoimmunreaktionen. IL-4 und vor allem IL-13 organisieren erfolgreiche Abwehr gegen manche Parasiten. T H 2 Zellen sind mit erfolgreicher Schwangerschaft korreliert. Mastzelldegranulation vermindert durch Proteaseaktivität Toxizität von Schlangen- und Bienengift (Science 313:526 (2006)). Chas Addams