Mibs und Mabs oder. neue onkologische Therapien. 12. Fortbildungstagung des KHM, Seminar C8. Dr. Meinrad Mannhart, OHZ, Cham

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1 Mibs und Mabs oder neue onkologische Therapien 12. Fortbildungstagung des KHM, Seminar C8 Dr. Meinrad Mannhart, OHZ, Cham Workshop KKL, Freitag, , Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 1

2 The war against cancer Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 2

3 The Targeted Therapy leading by General Norman Schwarzkopf Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 3

4 Definition der gezielten Krebstherapie aus Wikipedia Der Begriff gezielte Krebstherapie (engl. targeted therapy) ist ein Schlagwort, unter dem die Behandlung mit verschiedenen neuartigen Arzneistoffen gegen Krebs zusammengefasst wird, die auf biologische und zytologische Eigenarten des Krebsgewebes gerichtet sind. Dazu gehören zum Beispiel gentechnisch hergestellte monoklonale Antikörper (Namensendung '-mab') oder sogenannte small molecules (Namensendung '-mib' oder '-nib'). Da diese Merkmale auf gesunden Zellen meist kaum oder gar nicht vorkommen, soll die gezielte Krebstherapie verträglicher und wirksamer sein. In der Regel werden die neuartigen Substanzen mit den konventionellen Therapiemethoden (Chirurgie, Chemo- und Strahlentherapie) kombiniert. Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 4

5 Einteilung der targeted Therapie Therapie gegen Gefässneubildung (Antiaangiogenese) Therapie gegen Rezeptoren mit Monoklonalen Antikörpern Störung von Stoffwechselwegen mit small molecules Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 5

6 3 Ebenen zum Eingreifen AK gegen Ligand AK gegen Rezeptor Small moleules gegen Signalweg Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 6

7 Unterschiede zwischen Mibs und Mabs Mabs: Monoklonale Antikörper grosse Proteine werden biologisch hergestellt wirken idr extrazellulär iv oder sc appliziert Mibs: Small molecules kleine Moleküle chemisch hergestellt wirken intrazellulär per orale Einnahme Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 7

8 Gemeinsamkeiten Hohe Monatskosten oft in SL mit Limitatio: erst nach Kostengutsprache durch den Vertrauensarzt Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 8

9 Mab In USA und EU zugelassene MAB Hämatologie/Onkologie 19 In präklinischer Prüfung 9 Autoimmunerkrankungen 11 Kardiologie 1 Infektiologie 2 Ophthalmologie 1 Dermatologie 4 Allergologie 1 Zahnheilkunde 1 Osteologie 1 Diagnostik 2 Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 9

10 Antikörperhybride Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 10

11 MABs: Monoklonale Antikörper (IgG) gegen Rezeptoren Herstellung murin Endung -omab Beispiel Ibritumomab (Zevalin) Primaten Chimäre (nur variabler Teil aus Maus) humanisiert (nur Antigenbindungsstellen aus Maus) Human Rekombinant in Pfanzen -imab -ximab -zumab -umab - Rituximab (MabThera) Cetuximab (Erbitux) Trastuzumab (Herceptin) Bevacizumab (Avastin) Panitunumab (Vectibix) Denosumab CaroRx Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 11

12 1. Antikörper gegen Ligand am 2 Beispielen AK gegen Ligand Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 12

13 1.1 Antikörper gegen VEGF (vascular endothelial groth factor) mit Bevacizumab (Avastin) Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 13

14 Bevacizumab (1) Titel blockiert VEGF, dadurch wird die Gefässneubildung verhindert und der Tumor am Wachstum gehindert Wirkungsmechanismus teilweise unverstanden (bessere Wirkung der Zytostatika mit Bevacizumab) wird idr mit den Zytostatika gegeben mg/kg über min alle 2-3 Wochen Einsatz: - metast. Kolorectal-Ca - Nichtkleinzelliges Bronchus-Ca (nicht plattenepithelhaltig) - metast. Nierenzell-Ca - her2-neg metast. Mamma-Ca - 2. Linientherapie bei Glioblastom - ev. Ovar Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 14

15 Bevacizumab (2) Nebenwirkungen: Gefässsystem! - GI-Perforationen: keine Wahloperation 4 Wochen vor u. nach Bevacizumab - Blutungen (Hämoptoe bei Bronchus-Ca und Hirnblutungen bei Hirnmetastasen) - Thromboembolien: - arterielle Hypertonie: - Proteinurie: nicht bei Schwangerschaft Mit Bevacizumab Anstieg der Resp.rate von 45% auf 55%, Gewinn (PFS) ca 5 Mte (Kompendium) Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 15

16 Denosumab blockiert rank-ligand (receptor activator of nucleor factor kappa light chain enhancer) Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 16

17 Denosumab (Prolia/?) Wahrscheinlich im Herbst 2010 registriert (Osteoporose, ossäre Metastasen) - Indikation: Osteoporose (Prolia) - Indiktion: ossäre Metastasen (?) Nebenwirkungen: - entsprechen in etwa den Biphosphonaten, aber vermehrt Infekte sc Applikation 2x/Jahr rel. Risikored %, abs. 7.2% au 3.2% Preis? Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 17

18 2. Antikörper gegen Rezeptoren am Bsp von Trastuzumab (Herceptin), Cetuximab (Erbitux) und Panitunumab (Vectibix) und Rituximab (Mabthera) AK gegen Rezeptor Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 18

19 Rituximab (MabThera) der Klassiker Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 19

20 Rituximab (Mabthera) Zulassung 1997: NHL (zuerst follikulär), Rheumatoide Arthritis Einsatz auch bei ITP, CLL etc. (Therapiedauer oft 1 Mt) Ansprechrate (response rate) 48% Ansprechdauer (TTP) 13 Mte Nebenwirkungen: Infekte, allerg. Reaktionen, Fieber, Tumorlysis-syndrom Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 20

21 Rezeptor-Tyrosin-Kinasen EGF-Rezeptor (epidermal growth factor) - EGFR, HER-1, ErbB-1 - HER-2, ErbB-2 - HER-3, ErbB-3 - HER-4, ErbB-4 Insulin-Rezeptoren NGF-Rezeptoren (nerve growth factor) Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 21

22 EGF-Rezeptor-Dimerisierung Induziert Wachstumsignale (auch pathologische) ins Zellinnere Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 22

23 Trastuzumab (Herceptin) Wirkung bei Her2-Ueberexpression Indikation: Mamma-Ca u. Magen-Ca (ca 20-25%) mit HER2-Ueberexpression bei Mamma-Ca auch adjuvant für 1 Jahr Kann wöchentlich 2mg/kg oder alle 3 Wochen 6mg/kg mit oder ohne Chemotherapie als Infusion gegeben werden Wirkung: Senkung der Rezidivrate von 13% auf 7%, TTP von 3 auf 7 Mte(Kompendium) Nebenwirkungen: - Herzinsuffizienz 3-15% (asympt. Syst. Dysfunktion) u. bis 3.% Insuffizienz (cave EF <40%): ca alle 3 Monate (Echokardiographie) Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 23

24 Cetuximab (Erbitux) Panitumumab(Vectibix) Indikation: Rezidivtherapie metast. Kolorectal-Ca mit nichtmut.kras-gen, ORL-Ca Infusion alle 2 Wochen Wirkung:Progressionsfreie Ueberleben nach 2 Mte 45% (gegenüber 25%) (Kompendium) Wichtigste Nebenwirkungen: Haut - akute EGFR-Follikulitis: innert 3 Wochen, Gesicht u. oberer Stamm - xerotische EGFR-Dermatitis innert Wochen bis Monaten, Finger, Zehen - hypergranulierende EGFR-Paronychie Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 24

25 EGFR-Dermatitis (1) Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 25

26 EGFR-Dermatitis (2) Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 26

27 Verlauf der EGFR-Dermatitis Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 27

28 Therapie der EGFR-Dermatitis Anliker M, Kristof S, Onkologie 2/09 pp17ff Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 28

29 3. Small molecules gegen intrazelluäre Signalwege Small moleules Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 29

30 small molecules (Gruppen) Tyrosnkinase-Inhibitoren mtor-inhibitoren PARP-Inhibitoren Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 30

31 Tyrosinkinase-Inhibitoren Produkt Imatinib (Glivec) Nilotinib (Tasigna) Dasatinib (Sprycel) Lapatinib (Tyverb) Gefinitib (Iressa) Erlotinib (Tarceva) Sorafinib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) Einsatz CML, GIST CML CML HER2 pos. Mamma-Ca Bronchus-Ca Bronchus-Ca Nierenzell-Ca Nierenzell-Ca, GIST wichtig Wirken idr langsam! Oft nur Krankheitsstabilisierung Kosten hoch Per os-chemotherapie Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 31

32 Imatinib (Glivec) Nebenwirkung Oedeme 56% Nausea 51% Muskelspasem 36% Hautausschlag 26% Durchfall 25% Müdigkeit 15% Einsatz Ph+CML, Ph+AML,Mastozytose, Hypereosinophiliesyndro m, GIST mg täglich Wirkung med. Behandlungsdauer bis zur Progr. 60 Mte vs 8 Mte(IFN) (Kompendium) wichtig Unterbruch oder Abbruch in Absprache mit Onkologen Bei schweren nicht hämatolog. Erkrankungen Unterbruch bis NW vorbei Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 32

33 Nilotinib (Tasigna) Nebenwirkung Thrombopenien 30% Neutropenie 30% Nausea 19% Pruritus 22% Obstipation/Diarrhoe 10% Müdigkeit 16% Einsatz Ph+CML, Glivecunverträglichkeit 2x400mg täglich Wirkung besser als Imatinib wichtig Unterbruch oder Abbruch in Absprache mit Onkologen Bei schweren nicht hämatolog. Erkrankungen Unterbruch bis NW vorbei Bei erhöhten Leberwerten Dosis reduzieren o. absetzen Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 33

34 Desatinib (Sprycel) Nebenwirkung Thrombopenie 80% Neutropenie 80% Durchfall 32% Kopfschmerzen 25% Pleuraerguss 32% Nausea 22% Einsatz Ph+CML, Ph+AML,Mastozytose, Hypereosinophiliesyndrom, GIST 2x70mg täglich Kompl. zytogen. Ansprechen 21% vs 8% (Kompendium) wichtig Unterbruch oder Abbruch in Absprache mit Onkologen Bei schweren nicht hämatolog. Erkrankungen Unterbruch bis NW vorbei Hautausschlag 22% Dyspnoe 21% Müdigkeit 21% Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 34

35 Lapatinib (Tyverb) Nebenwirkung Durchfall 58% Palmaplantare Eryrhrodysästhesie 53% Nausea 38% Akneforme Dermatitis 37% Müdigkeit 32% Einsatz HER2 pos Mamma-Ca nach Herceptin in Kombination m it Xeloda 5x250mg Wirkung: progressionsfreies Ueberleben von 19 auf 36 Wo (Kompendium) wichtig Pause bei EF<40% o. Herinsuffizienz Interstitielle Lungenerkrankung oder Hepatotoxizität Unterbruch oder Abbruch in Absprache mit Onkologen Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 35

36 Gefinitib (Iressa) Nebenwirkung Hautausschlag 45% Durchfall 44% Nausa 12% Einsatz Gemäss Kompendium 3. Linien-Behandlung bei lokal fortgeschrittenem und metastasiertem NSCLC), welche ein Fortschreiten der Erkrankung nach mindestens 2 verschiedenen Chemoth. aufweisen. Die Wirksamkeit basiert auf Daten zum objektiven Ansprechen aus einer Studie. Es gibt keine kontrollierten Studien, welche einen klinischen Benefit wie Verbesserung in den Krankheitssymptomen oder Lebensverlängerung zeigen. wichtig Interstitielle Pneumonitits (auch nach Absetzten des Medikamentes) Unterbruch oder Abbruch in Absprache mit Onkologen Heute bei Adeno-Ca mit EGFR- Mutation: RR 70% Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 36

37 Erlotinib (Tarceva) Nebenwirkung Akne-Ausschlag 75% Diarrhoe 54% Anorexie 52% Ermüdung 52% Dyspnoe 41% Husten 33% Nausea 33% Infektionen 24% Einsatz Nichtkleinzelliges Bronchus-Ca 150mg/Tag Wirkung: progressionsfreies Ueberleben von 1% auf 9% (Kompendium) Beispel Therapieunterbruch bei Dehydrierung Unterbruch oder Abbruch in Absprache mit Onkologen Dyspnoe: intersti. Pneumonitis GI-Perforation Keratokonjunktivitis Erbrechen 23% Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 37

38 Sorafinib(Nexavar) Nebenwirkung Müdigkeit 37% Durchfall 38% Rash 28% Hand-Fuss-S. 19% Puritus 17% Nausea 16% Einsatz Leberzell-Ca, Nieren-Ca 2x2 Tbl à 200mg Wirkung progressionsfreies Ueberleben von 12 auf 25 Wo (Kompendium) wichtig Unterbruch oder Abbruch in Absprache mit Onkologen Dosisreduktion/Unterbruc h bei H-F-Syndrom Stop bei Blutungen Bei Hypertonie Therapiestop Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 38

39 Sunitinib (Sutent) Nebenwirkung Einsatz wichtig Müdigkeit 35% Durchfall 31% Metast. Nierenzell-Ca GIST Unterbruch oder Abbruch in Absprache mit Onkologen Uebelkeit 27% 50mg über 4 Wo mit 2 Bei neuauftretender Wo Pause Geschmackstörung 22% Hypertonie Pause Wirkung: Stomatitis 17% Stop bei thrombotischer progressionsfreies Mikroangiopathie Dyspepsie 17% Ueberleben 47 vs 22 Wo Erbrechen 16% Hand-Fuss-Syndr. 14% Hypertonie 14% (Kompendium) Stop bei nephrot. Syndrom LVEF-Verminderung Pause Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 39

40 mtor-inhibitoren mtor (mammalian target of rapamycin) Temsirolimus (Torisel) gegen Nierenzell-Ca Everolimus (Afinitor) gegen 2. Linien-Nierenzell-Ca Einnahme als Tbl täglich (Temsirolimus als Infusion) Nebenwirkungen: Nichtinfektiöse Pneumonitis, Infekt, orale Ulcera, Stomatitis, Hautausschlag, Diarrhoe, Hyperglykämie Wirkung: med. progressionsfreies Ueberleben vn 1.9 auf 4.9 Mte 8 (Kompendium) Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 40

41 PARP-Inhibitoren (Poly [ADP-ribose] polymerase 1) PARP Enzym verantwortlich für DNA-Reparatur Hemmung führt dazu, dass Brüche in einzelsträngiger DNA (ssdna) nur noch mithilfe homologer Rekombination (BRCA) behoben werden können. Daher können möglicherweise Krebszellen, bei denen häufig die homologe Rekombination defekt ist, mit Substanzen, die PARP-1 hemmen, abgetötet werden Indikation: Mamma-Ca mit BRCA-Mutation Medikament noch nicht auf den Markt Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 41

42 Pathway - Netzwerk Der Begriff Pathway (Signalweg) ist falsch. Es handelt sich um ein intrazelluläres Informationsnetzwerk, Blockaden durch small molecules sind deswegen oft nur vorübergehend Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 42

43 Take home message Neue gezielte targeted Therapien wirken auf 3 Ebenen: Liganden, Rezeptoren und Signalwege Nebenwirkungen: Haut, GI-System (Nausea, Erbrechen, Diarrhoe) Einatzgebiete: Mamma-Ca, Lungen-Ca, NHL, Dickdarm-Ca ORL-Ca, CML u. Nieren-Ca bei Mamma-Ca auch adjuvant für 1 Jahr Mabs als Infusion, Mibs als TblKann wöchentlich 2mg/kg oder alle 3 Wochen 6mg/kg mit oder ohne Chemotherapie als Infusion gegeben werden Mibs Wirkung braucht Wochen/Mte, oft nur Stabilisierung Mibs als Tablettenform, NW wie Chemotherapie Teuer, oft SL mit Limitatio Meinrad Mannhart, UhrVorname Name 43