Neuroendokrine Neoplasien. Besonderheiten. Interdisziplinäre Betreuung essentiell! Besonderheiten Neuroendokriner Tumore.

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1 Neuroendokrine Neoplasien Besonderheiten Neuroendokriner Tumore Besonderheiten Ein außergew ergewöhnlicher Tumor? Besonderheiten und internistische Therapie der Neuroendokrinen Neoplasie Neuroendokrine Neoplasien des Gastrointestinaltraktes Hamm Anja Rinke Philipps Universität Marburg Gastroenterologie klinisch wie prognostisch große Variabilität i.d.r. langsames Tumorwachstum im Spontanverlauf (Ausnahme: schlecht-differenzierte NET) Stellenwert der Chirurgie auch im metastasierten Stadium NET können Hormone und Neuropeptide produzieren und sezernieren, hierdurch können charakteristische Syndrome hervorgerufen werden (z.b. Karzinoid-Syndrom; ZES, ) Somatostatinrezeptoren auf den Tumorzellen ermöglichen NET-spezifische Diagnostik und Therapien (Somatostatinanaloga, PRRT) Interdisziplinäre Betreuung essentiell!

2 Neuroendokrine Neoplasien Therapieziele Neuroendokrine Neoplasien Therapieziel: Kontrolle des Hypersekretionssyndromes Ziele der Tumorbehandlung: 1. Symptomkontrolle des Hypersekretions- Syndromes bei funktionell aktiven Tumoren 2. Verbesserung/ Erhalt von Lebensqualität 3. Kontrolle des Tumorwachstums 4. Lebensverlängerung Insulinom Gastrinom Karzinoid-Syndrom Glucagonom VIPom Diazoxid, Everolimus PPI Octreotid / Lanreotid Octreotid / Lanreotid Octreotid / Lanreotid

3 Neuroendokrine Neoplasien Therapieziel: Kontrolle des Tumorwachstums Sind Somatostatinanaloga auch antiproliferativ wirksam? Bisherige Studien zur antiproliferativen Wirksamkeit von Somatostatinanaloga bei Patienten mit NET 1-7 Placebo-kontrollierte, doppelblinde, prospektive randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid-LAR bei Patienten mit metastasierten Neuroendokrinen Midgut-Tumoren (PROMID) Studiendesign Einverständnis Screening Randomisation 1:1 Primäres Zielkriterium: Zeit zum Progress Octreotid-LAR 3mg i.m. alle 28 Tage Stabilisierung wurde in bis zu 5% der behandelten Patienten beschrieben. Nur wenige Patienten zeigten ein objektives Ansprechen im Sinne der Tumorregression (Partielle Remission 5%) Effekt der Therapie mit Somatostatinanaloga oder natürlicher Verlauf der Erkrankung? gut-differentierte NET des Midgut Fortführung der Therapie bis zum Progress Placebo (NaCl) i.m. alle 28 Tage 1 Saltz et al.: Cancer 1993; 72: Ducreux et al.: Gastroenterology 2; 95: Arnold et al.: Gut 1996; 38: 43 6 Aparicio et al.: Europ. J Cancer 21; 37: Di Bartolomeo et al.: Cancer 1996; 77: 42 7 Shojamanesh et al.: Cancer 22; 94(2): Eriksson et al.: Ann. Oncol. 1997; 8: Die Behandlung wurde fortgesetzt bis sich im CT /MRT ein Tumorprogress nach WHO zeigte. CT/MRT alle 3 Monate Zentrale Evaluation der Bildgebung follow-up bis zum Tod

4 Placebo-kontrollierte, doppelblinde, prospektive randomisierte Studie zur antiproliferativen Wirksamkeit von Octreotid-LAR bei Patienten mit metastasierten Neuroendokrinen Midgut-Tumoren (PROMID) Neuroendokrine Neoplasien Therapieziel: Kontrolle des Tumorwachstums Octreotid LAR verlängert signifikant die Zeit bis zum Progress 1 Welche Rolle spielt die Chemotherapie? Anteil ohne Progress.75 Proportion without progression.5.25 Placebo: 43 Pat. / 41 Ereignisse Median 5.9 [ ] Octreotid-LAR: 42 Pat. / 27 Ereignisse; Median 15.6 [ ] wirksam bei: Gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren von Bronchien, Pankreas, Magen, Duodenum Schlecht differenzierten neuroendokrinen Tumoren jeder Lokalisation nicht ausreichend wirksam bei: Gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren von Dünn und Dickdarm basiert auf der ITT Analyse Zeit seit Randomisation (Monate) Stratified Log-Rank: p=,17 HR=,33 [95% CI:,19,55]

5 Neuroendokrine Neoplasien Chemotherapie- Standardschemata Neuroendokrine Neoplasien Chemotherapie- Neuentwicklungen Gut-differenzierte endokrine metastasierte Pankreastumore: Temozolomid Streptozotocin: 5 mg/m 2 als intravenöse Injektion an 5 aufeinander folgenden Tagen. + Doxorubicin: 5 mg/m 2 als intravenöse Injektion an Tag 1 und 22. Wiederholung: alle 6 Wochen oder + 5-Flourouracil: 5 Alternativschema: 4 mg/m²/tag als intravenöse Infusion (Bolus) über 5 Tage Wiederholung: alle 6 Wochen gemeinsamer aktiver Metabolit mit DTIC: MTIC (Metozolomid) Hemmstoffe der Nucleosid-Aufnahme und Alkylierung oral aplizierbar (1% Resorption), passiert schnell die Blut-Hirnschranke vergleichbare Effektivität t bei Melanomen und Gliomen Dacarbazin (DTIC): 65mg/m 2 als intravenöse Infusion Wiederholung: alle 4 Wochen Rationale zur Kombination mit anderen Substanzen: In vitro synergistische Apoptoseinduktion mit Capecitabin in NET-Zellinien

6 Neuroendokrine Neoplasien Chemotherapie- Neuentwicklungen Neuroendokrine Neoplasien Chemotherapie- Standard schlecht-differenzierte NEC Temozolomid + Capecitabin Erste Ergebnisse Autor Patienten Ansprechen Dauer des Ansprechens Fine RL ASCO 25 Isacoff WH ASCO 26 Strosberg JR ASCO 28 Strosberg JR Cancer 211 N= 6/1 WDNET N=17 (WDNET:13; Carcinoid:4) N=17 (7/17 mäßig diff.) CR:1/6 PR:2/6 58% CR:1/17 PR:9/17 71% PR 12/17 SD 5/17 N=3 7% PR 21/3 Bemerkungen +SSA 9.4 Monate Thrombopenie Grad 3: 3/17 +SSA Erstlinie Gute Verträglichkeit Med. PFS 18 Monate 2J-ÜLR 92% Cisplatin + Etoposid Autor, Jahr Patienten Ansprechrate Dauer des Überleben Ansprechens Mörtel CG N=18 67% 8 Monate 19 Monate 1991 Seitz IF N=11 54% 1JÜR 65% 1995 Mitri E 1999 N=41 42% 9 Monate 15 Monate

7 Neuroendokrine Neoplasien Molekular-zielgerichtete Therapien Multikinaseinhibitoren- Sunitinib Phase III, randomisierte, doppelblinde Studie mit Sunitinib vs. Placebo bei Patienten mit fortgeschrittenen, progressiven, gut-differenzierten pankreatischen NET (Pfizer A ) Molekular zielgerichtete Therapien: Somatostatinanaloga Alpha-Interferon Wachstumsfaktor-Inhibition: Bevacizumab EGFR-Rezeptor-Inhibitor: Gefitinib (EGFR) Multi-Tyrosinkinase Inhibitoren: Sunitinib (VEGFR, PDGFR, KIT, KIT, RET, CSF-1R, FLT3) Imatinib (PDGFR, KIT, KIT, Bcr-Abl) Sorafinib (c-raf, B-Raf, VEGFR, PDGFR) Pazopanib (VEGFR, PDGF, ckit) mtor Inhibitoren: Everolimus / / RAD1; Temsirolimus S C R E E N I N G Fortgeschrittene NET des Pankreas mit Progress (nach RECIST), histologisch gesichert, gut-differenziert keine antiangiogenetische Vorbehandlung Sunitinib 37,5 mg/d vs Placebo R A N D O M I S A T I O N 1:1 Sunitinib 37,5mg Placebo bei bei Progress Progress A

8 Sunitinib (n=86) Placebo (n=85) Medianes Alter, Jahre (Range) 56 (25-84) 57 (26-78) Geschlecht männlich (%) weiblich (%) 49% 51% 47% 53% Zeit seit Diagnosestellung, Jahre (Range) 2,4 ( ) 3.2 (.1 21,3) ECOG Peformance Status 1/2 62% 38% FNA 49% 52% Vorbehandlung mit Chemotherapie 66% 72% Zahl der betroffenen Organe: Fernmetastasierung irgendeine einschließlich hepatisch extrahepatisch Ki-67 bis 2% 2%-5% 5%-1% > 1% Sunitinib-Studie Studie Bei pankreatischen NET (Pfizer A ) Patientencharakteristika 35% 36% 28% 95% 24% 19% 44% 14% 22% 48% 52% 27% 31% 41% 94% 4% 17% 31% 28% 17% NEJM 211; 364(6): Anteil der Patienten Multikinaseinhibitoren- Sunitinib Progressionsfreies Überleben ASCO-update Median 211: PFS zentrale Auswertung Sunitinib der 11.4 Bildgebung Monate (95%(94% CI 7.4, verfügbar): 19.8) Sunitinib Medianes Placebo PFS 5.5 Monate 12,6 Monate (95% CI 3.6, 7.4) Placebo Medianes PFS 5,8 Monate HR,315 (95% HR=.42 CI.181, (95% CI.546).263,.662) P=.15P= Number at risk Zeit (Monate) Sunitinib Placebo NEJM 211; 364(6):51 513

9 1. Multikinaseinhibitoren- Sunitinib Gesamtüberleben Multikinaseinhibitoren- Sunitinib Bestes morphologisches Ansprechen nach RECIST Anteil der Patienten.8.6 Sunitinib Placebo.4 ASCO-update 211: Todesfälle bis Juni 21:.2 Sunitinib: 34; HR=.41 medianes (95% CI OS:.187, 3,5.894) Monate Placebo: 39; medianes P=.24 OS: 24,4 Monate HR,737 P= Zeit (Monate) NEJM 211; 364(6): Ansprechen Sunitinib Placebo unbekannt Komplette Remission (CR) Partielle Remission (PR) stable disease (SD) Progress (PD) Objektive Ansprechrate n % n % Fisher s 9,3 Exact test: p =.7 NEJM 211; 364(6):51 513

10 Multikinaseinhibitoren- Sunitinib Most Frequent Häufigste Grade Grad 3+ 3 Adverse Nebenwirkungen Events Sunitinib (n=83) Patienten, n (%) Placebo (n=82) Grad 3/4 Ereignisse (berichtet bei mind. 4 Patienten) 41 (49.4) 36 (43.9) Neutropenie 1 (12.) Hypertension 8 (9.6) 1 (1.2) Hand Fuß-Syndrom 5 (6.) Leukopenie 5 (6.) Diarrhoe 4 (4.8) 2 (2.4) Asthenie 4 (4.8) 3 (3.7) Fatigue 4 (4.8) 7 (8.5) Hypoglycämie 4 (4.8) 1 (1.2) Abdominalschmerz 4 (4.8) 8 (9.8) Rückenschmerz 4 (4.9) Endokrine Tumore des Gastrointestinaltrakts mtor-inhibitoren: Everolimus Grad 5 Ereignisse 4 (4.8) 6 (7.3) therapiebedingte Ereignisse 1 (1.2) 1 (1.2) Ereignis Herzversagen Dehydratation NEJM 211; 364(6):51 513

11 Endokrine Tumore des Gastrointestinaltrakts mtor-inhibitoren: Everolimus RADIANT-3-Studie Everolimus bei pankreatischen NET Patienten mit progredienten pnet, n = 41 Stratifikation: WHO PS Vorausgegangene Chemotherapie R A N D O M I S A T I O N 1:1 Everolimus 1 mg/d + best supportive care n = 27 Crossover Placebo + best supportive care n = 23 CT oder MRT alle 12 Wochen Behandlung bis zum Progress Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben PFS (RECIST) Sekundäre Endpunkte: Ansprechen, Gesamtüberleben, Biomarker, Sicherheit und Pharmakokinetik

12 Radiant-3-Studie pankreatische NET Patientencharakteristika RADIANT-3-Studie Progressionsfreies Überleben (zentrale Auswertung) Everolimus (n=27) Placebo (n=23) Medianes Alter, Jahre (Range) 58 (23-87) 57 (2-82) Geschlecht männlich (%) weiblich (%) Zeit seit Diagnosestellung 6 Monate >6 Monate bis 2 Jahre > 2 Jahre bis 5 Jahre > 5 Jahre WHO Peformance Status ½ 53% 47% 12% 31% 26% 31% 67% 33% Vorbehandlung mit Chemotherapie 5% 49% Zahl der betroffenen Organe: Fernmetastasierung hepatisch Lunge Knochen Histologie: gut-differenziert mäßig differenziert 25% 41% 34% 92% 14% 6% 82% 17% 58% 42% 16% 21% 4% 23% 66% 34% 31% 32% 38% 92% 15% 14% 84% 15% Anteil ohne Ereignis Everolimus Placebo Everolimus (n/n = 95/27) Placebo (n/n = 142/23) Kaplan-Meier medianes PFS Everolimus: 11.4 Monate Placebo: 5.4 Monate Hazard ratio =.34; 95% CI [ ] P-value: < Zeit (Monate) NEJM 211; 364(6): NEJM 211; 364(6):

13 RADIANT-3-Studie Gesamtüberleben RADIANT-3-Studie Morphologisches Ansprechen Monate Objektive Ansprechrate: Everolimus (%) Placebo (%) 5 2 NEJM 211; 364(6): NEJM 211; 364(6):

14 RADIANT-3-Studie Treatment Related Adverse Events Therapie-bedingte unerwünschte nschte Ereignisse bei >1% der Patienten Everolimus n = 24 Placebo n = 23 alle Grade (%) Grad 3/4 (%) alle Grade (%) Grad 3/4 (%) Stomatitis Hautausschläge Fatigue Diarrhoe Nausea Infektionen Geschmacksstörungen 17 4 Anämie Gewichtsverlust 16 4 Thrombozytopenie 14 5 Appetitmangel Periphere Ödeme Hyperglykämie Dyspnoe Pneumonitis 17 2 Erbrechen 15 6 Juckreiz 11 4 Asthenie RADIANT-3-Studie Fallbeispiel 57jährige Patientin; ED ED 1/7: 1/7: FNA FNA Pankreas lymphogen und und hepatisch metastasiert,, Ki Ki 67: 67: 7%, 7%, SMS-Rezeptor-positiv positiv Beginn Everolimus MRI 1/9 MRI 2/11 2/11 Interstitielle Infiltrate V.a. Pneumonitis CT 2/11 CT 3/11 SD 25 Monate später NEJM 211; 364(6):

15 RADIANT-2-Studie Everolimus bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom RADIANT-2-Studie Patientencharakteristika Patienten mit progredienten NET und Symptomen eines Karzinoid- Syndromes n = 429 R A N D O M I S A T I O N 1:1 Primärer Endpunkt: Progressionsfreies Überleben (RECIST) Everolimus 1 mg/d + Octreotid LAR 3 mg/28 days n = 216 Crossover Placebo + Octreotid LAR 3 mg/28 days n = 213 CT oder MRT alle 12 Wochen Behandlung bis zum Progress Sekundäre Endpunkte: Ansprechen, Gesamtüberleben, Biomarker, Sicherheit, Pharmakokinetik Everolimus+ Octreotid (n=216) Placebo+ Octreotid (n=213) Medianes Alter, Jahre (Range) 6 (22-83) 6 (27-81) Geschlecht männlich (%) weiblich (%) WHO Peformance Status ½ 45% 55% 55% 39%*/6% 58% 42% 66% 29%*/5% Vorbehandlung mit Somatostatinanaloga 8% 78% Andere systemische Vorbehandlungen: davon Chemotherapie Primärtumorlokalisation: Dünndarm Lunge Dickdarm Pankreas Leber *signifikante Imbalance, p<,5 46% 35%* 51% 15%* 7% 5% 3% 39% 26%* 53% 5%* 7% 7% 5%

16 PFS by Central Review* RADIANT-2-Studie Progressionsfreies Überleben, zentrale Auswertung Anteil ohne Ereignis E + O P + O Alle Ereignisse = 223 Zensierter Zeitpunkt E + O (n/n = 13/216) P + O (n/n = 12/213) Zeit (Monate) Kaplan-Meier medianes PFS Everolimus + Octreotid LAR: 16.4 Monate Placebo + Octreotid LAR: 11.3 Monate Hazard ratio =.77; 95% CI [.59-1.] P-value = PFS by Local Investigator RADIANT-2-Studie Review Progressionsfreies Überleben, lokale Auswertung Anteil ohne Ereignis E + O P + O alle Ereignisse = 284 Zensierter Zeitpunkt E + O (n/n = 128/216) P + O (n/n = 156/213) Kaplan-Meier medianes PFS Everolimus + Octreotid LAR: 12. Monate Placebo + Octreotid LAR: 8.6 Monate Hazard ratio =.78; 95% CI [ ] P-value = Zeit (Monate) E + O = Everolimus + Octreotid LAR P + O = Placebo + Octreotid LAR E + O = Everolimus + Octreotid LAR P + O = Placebo + Octreotid LAR

17 Neuroendokrine Neoplasien Zusammenfassung-1 NEN zeigen eine ausgeprägte gte klinische wie prognostische Variabilität. t. Somatostatinanaloga sind die Therapeutika der ersten Wahl bei funktionell aktiven NEN. Die PROMID-Daten Daten rechtfertigen einen frühen Einsatz von Ocreotid-LAR mit antiproliferativer Intention bei Patienten mit gut-differenzierten NET des Midgut. Die Standardtherapie der schlecht-differenzierten NET ist die Platin- basierte Chemotherapie. Als Standardchemotherapie der gut-differenzierten NET des Pankreas gilt die Streptozotocin-basierte Chemotherapie. Die Kombination Temozolomid + Capecitabin erscheint eine attraktive tive Neuentwicklung, die in größeren Studien überprüft werden sollte. Neuroendokrine Neoplasien Zusammenfassung-2 Die molekular-zielgerichteten Therapien erweitern das Spektrum der therapeutischen Möglichkeiten. M Sowohl Sunitinib als auch Everolimus führen f bei progredienten gut- differenzierten NET des Pankreas im Vergleich zu Placebo zu einer Verdopplung des progressionsfreien Überlebens. Beide Substanzen wurden kürzlich k für f r pankreatische NET zugelassen. Bei Patienten mit Karzinoid-Syndrom zeigt Everolimus in der Kombination mit Octreotid einen Benefit im Vergleich zur alleinigen Octreotid-Gabe, der Effekt ist jedoch geringer als bei den pnet. Für r Patienten mit extrapankreatischen NET besteht weiter Bedarf an systemischen Therapieoptionen.

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