Management hepatozelluläres Karzinom. Ivo Graziadei Klinik Innere Medizin II Medizinische Universität Innsbruck

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1 Management hepatozelluläres Karzinom Ivo Graziadei Klinik Innere Medizin II Medizinische Universität Innsbruck Galtür März 2010

2 Epidemiologie häufigster maligner Lebertumor 5. häufigstes Karzinom weltweit Männer >> Frauen, LZ Inzidenz & Mortalität Ribes et al. J Hepatol 2008

3 Epidemiologie Tirol Tumorregister Tirol 2008

4 Pathophysiologie Genetische und epigenet. Alterationen Expression von Wachstums- und Angiogenesefaktoren EGF, TGFα, IGF, HGF, VEGF, PDGF,... Mutationen p53, p73, p21, β-catenin, c-myc, cyclin D1, ras, SOS,... Aktivierung onkogenetischer Pathways Wnt/ β-catenin PI3K/Akt ras signaling Proliferation - Apoptose

5 Pathophysiologie El Serag & Rudolf, Gastroenterology 2007

6 Screening Offizielle Richtlinien: Leberzirrhotiker: Sonographie + αfp alle 6 Monate klinischer Alltag: Sonographie - Limitationen alpha-fp in > 50% negativ (Europa) optimales Screening: Patienten mit/ohne Transplantoption: CT / MRT zusätzlich zu Sonographie (6-12 Mo)

7 Management Gesamttherapeutisches Konzept Zirrhose = Präkanzerose HCC = chronische Lebererkrankung > 90% auf dem Boden einer Leberzirrhose Management abhängig von Lebererkrankung Komplikationen (portale HTN) Tumorstadium Frühstadium: 10 Jahresüberleben (LT) 50-90% Endstadium: medianes Überleben < 6 Monaten

8 Prognose natürlicher Verlauf Überleben ohne Therapie HCC < 5 cm 1 J 2 J 3 J Child A Child B Child C multilok., diffuses HCC 1 J 2 J 3 J Child A Child B Child C Llovet et al., Sem Liver Dis 1999

9 Therapieoptionen kurativ: Lebertransplantation Resektion Radiofrequenzablation (RFA) perkutane Alkoholinstillation (PEI) palliativ: Transarterielle Chemoembolisation (TACE) SIRT ( 90 Y-Ittrium Therapie) targeted (molecular) Therapie systemische (Chemo)therapie

10 HCC Management Innsbruck (n=282) 7% 9% 11 % 52 % 33 % kurativ 4 % 18 % TACE (147) LT (51) Resekt (11) RFA (28) syst.(21) BSC(24)

11 Llovet & Bruix, Hepatology 2008; 48:1312. Internationaler Therapie Standard natürl. Verlauf: 5 J-ÜL 20% medianes ÜL: <16Mo 6-7 Mo.

12 Resektion HCC in nicht-zirrhotischer Leber Leberzirrhose (Therapie des Ostens ): Leberfunktion(Child, MELD, Indocyaningrün Test), portale Hypertension Tumorstadium hepatische Reserve no PHT, normal bili Rezidivrate 70% nach 5 Jahren Llovet et al., Hepatology 1999; 30:1434

13 Lebertransplantation beste = einzig kurative Therapieoption Patienten mit Child A C Mailand Kriterien (1< 5cm; 3 < 3cm) Goldstandard Kriterien exzellentes Überleben: 10 J-Ü: 50-90% optimale Kriterien??

14 Innsbruck: : 188 LT Patienten mit HCC (22 %) mittl. Beob.: 4.0 ± 3.4 ( ) Jahre 29 Rezidiv HCC = 17.1% Ø 15.1 Mo. post LT ( ) 0 % - UICC I (n=19) 7 % - UICC II (n=93) 14% - UICC III (n=22) 28 % - UICC IVa (n=20) 54 % - UICC IVb (n=16) EASL 2007

15 LT Mailand Kriterien kleinere Studien zeigten vergleichbare Resultate für Patienten außerhalb der Mailand Kriterien ewig junge Debate: Mailand Kriterien zu streng? Expansion der Mailand Kriterien: schlechtere Ergebnisse (Limit: 50% Überleben nach 5 J.) Spenderbedarf bei begrenzter Verfügbarkeit

16 Evidenz für beyond Milan zumeist retrospektive Studien single center Patientenanzahl heterogenes Studiendesign radiologisches vs. pathologisches Tumorstaging Bildgebung: understaging 20-30%; overstaging 10-20% neoadjuvante Therapie (TACE/RFA) Effektivität der neoadjuvanten Therapie? (no RCT) downstaging = downsizing = tumor debulking? different downstaging criteria different distances from Milan

17 a little outside or a lot outside Majno & Mazzaferro, Liver Transpl. 2006

18 Metro Ticket Retrospektive Datenanalyse von 1112 Patienten outside Milan up-to-seven-criteria = Σ cm (größter Herd) + Anzahl der Herde keine vaskuläre Infiltration Mazzaferro et al. Lancet Oncology 2009

19 Radiofrequenzablation Therapieoption für Patienten: kein LT-option, keine Resektion?? unilokuläres HCC < 5 cm, kompensierte Zirrhose bridging für LT (downstaging) Innsbruck (n= 78) 8.5% 78% 50% 5 Jahre Lau & Lai; Ann Surg 2009; 249: 20 Mortalität 1.9% (0-1.2%)

20 RFA vs. Resektion Prospektive Studie mit 180 Patienten (HCC < 5 cm) Kompl. Nekrose 91.5% (+ PEI) Komplikationen ( 4% vs. 55%; proc.-mortality 0 vs. 1.1%) Chen et al. Ann Surg 2006; 243: 321.

21 Chemoembolisation beste palliative Therapie Pat. ohne LT- (Warteliste), Resektions- oder RFA Option (de)kompensierte Zirrhose, Benefit gegenüber BSC 3-Jahresüberleben 30% Llovet and Briux, Hepatology 2003:37: 429

22 Chemoembolisation - Innsbrucker Ergebnisse 306 Patienten; mittleres Alter 64 J., 83% männlich Fettleberzirrhose 44%, virale Zirrhose 39% CPC: A (61%), B(34%), C (5%) UICC: II (119), III (81), IVa (73), IVb (33) medianes ÜL (Mo): medianes ÜL = 18 Mo stage II 30 stage III 16 stage IV A1 14 stage IV A2 7 DDW 2009

23 Y-90 microspheres (SIRT) Hilgard et al., AASLD 2009: prospektive Phase II Studie 108 Patienten mit fortgeschrittenem HCC Child A-B CR 9%, PR 35%, SD 53%, Progr. 3% TTP 11 Mo; median survival 16.4 Mo keine SAEs Kulik et al., AASLD 2009: - prospetive single-center Studie Patienten - response rate 57% - TTP 7.9 Mo; median survival 17.2 (CPC-A), 7.7 (CPC-B) Mo vs Mo (mit/ohne PVT)

24 Targets für molekulare Therapie J. Llovet & J. Bruix, Hepatology 2008; 48: 1312.

25 Sorafenib HCC (Sharp study) 602 Patienten mit fortgeschrittenem HCC (Vorbehandlung > 75%) Child A Patienten (98%) Stabilisierung des HCCs NW: Diarrhoe und HFS

26 median OS Oncologist 2009

27 offene Fragen Management HCC Lebertransplantation: optimale Kriterien (Downstaging?) Immunosuppression (mtor-inhibitoren) Resektion / Radiofrequenzablation: Resektion = RFA (?) adjuvante Therapie (Retinoid, Interferon) Sorafenib? Chemoembilisation: DC Beats, adjuvante Therapie (Sorafenib) Kombination ablativer Verfahren SIRT? Molekulare Therapie: andere Multikinase Inhibitoren Effektivität vs. Sorafenib Kombinationstherapie

28 Herausforderung: Prognosefaktoren Tumorfaktoren Tumorgröße vaskuläre Invasion (makro > mikro) Tumordifferenzierung frühes Rezidiv Biologische Faktoren Ansprechen auf lokalablative Therapie? (Millonig et al. LT 2006) Molekularbiologische Marker Genomic / Proteomic Studien Genexpressionsanalyse: Profil des nicht-hcc Gewebes von Bedeutung (Hoshida et al. NEJM 2008) spätes Rezidiv

29 Therapie Algorithmus Innsbruck 2009 Mailand Kriterien: LTx 1x3cm//>6Mon. +TACE/RFA 7er-Regel 10er-Regel Res. /RFA (+ Sorafenib) prospektiv: LTx1x3cm//>6Mon. +TACE/RFA Res. /RFA (+ Sorafenib) prospektiv: LTx + Down Staging +TACE/RFA + Ablativ (RFA, SIR)? UICC >III + non-ltx, non-rfa TACE + Sorafenib SIRT? + Sorafenib kombinierte lokal-ablative Tx Strahlentherapie UICC IVa/IVb Sorafenib + TTx, Strahlentherapie..? Child A bis C? Child A(B) I. Graziadei, W. Jaschke, R. Margreiter, G. Gastl, P. Lukas und W. Vogel