Apoptose Einleitung 2. Extrinsischer Weg 3. Intrinsischer Weg

Transkript

1 Teil III. Signalweg des Zelltodes im Herzen

2 Apoptose Einleitung 2. Extrinsischer Weg 3. Intrinsischer Weg

3 >50% der Neuronen Während der Entwicklung 70. Kontraktionsband Nekrose Retina DNA Abbau Modifizierte Mitose

4 Apoptose 71. apoptose autophagie necrose

5 Apoptotische Signalwege Extrinsischer Weg: - Liganden: Zytokin, TNF, Fasligand - Receptoren: Zytokinrezeptoren, TNFrezeptor, Fas Rezeptor Todesrezeptor Überlebensfaktor Rezeptor Ionisierende Strahlung G r a nzy m T cell Todesrezeptor Zellstress Virale Infektion Intrinsischer Weg: 1. Entzug des Überlebensfaktors 2. Direkt mitochondrial 2. ER Stress 3. p53-vermittelt 4. Viren

6 Intrinsischer Weg Strahlung: UV, ionisierend 73. Apoptosome procaspase 9 Zellstress: Hypoxie Cyt c Cyt c Bax & Bak Apaf-1 caspase 9 CASPASEN: cysteine Proteasen Aspartat, einige enthalten Todesdomänen, können somit Tumor Suppressoren Zytoskelett, etc. hydrolysieren BAX: BCL2-associated X protein BAK: BCL2 antagonist/killer : caspase-activated Dnase Cyt c: cytochrome C Apaf-1: apoptotic protease activating factor-1 APOPTOSIS pro-caspase 3 I- caspase 3 I- APOPTOSIS

7 Knockout Maus 74.

8 Caspase Kaskade 75. Ein Molekül der aktiven Initiator Caspase Viele Moleküle von Ausführungs Caspasen Teilung von zytosolischen Proteinen Spaltung von nuklearen Lamin

9 Die drei Klassen von Bcl-2 Proteinen 76. PROTECTORS KILLERS REGULATORS

10 Regulation der Apoptose durch Bcl Proteine 77.

11 IAP und Smac/DABLO 78. Cyt C SMAC/DIABLO Caspase 9 Caspase 3 IAP IAP (inhibitor of apoptosis protein): apoptose inhibítor Smac (second mitochondrial activator of apoptosis): der andere mitochondriale Apoptose Aktivator DNA Fragmentierung APOPTOSE

12 Aufgabe von IAPs und anti-iaps in Apoptose

13 Intrinsischer Weg ER stress Strahlung: UV, ionisierend 80. Zellstress: Hypoxie ER stress: fehlgebildetes Protein Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Apoptosome procaspase 9 Cyt c Cyt c Bax & Bak Apaf-1 Ca ++Ca++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ IP3R caspase 12 Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ pro-caspase 12 caspase 9 APOPTOSE pro-caspase 3 I- caspase 3 I- DNA Schaden APOPTOSE

14 81. ER stress-induzierte Apoptose

15 Extrinsischer Weg 82. FASL Zytokin TNF-α Todesrezeptor FAS Zytokinrezeptor TNFR1 receptor DISC FADD death domain TRADD FADD TRADD FADD pro-caspase 8 pro-caspase 8 pro-caspase 8 caspase 8 INITIATOR CASPASE pro-caspase 3 caspase 3 EFFEKTOR CASPASE I- I- APOPTOSE : caspase-activated Dnase I-: inhibitor of APOPTOSE

16 83. Zytokin Weitere Apoptose Initiatoren: Peptid Wachstumsfaktoren, Zytoskelettproteine, Noradrenalin, Angiotensin II, gp130, PI3K-Akt Signalweg, Calcineurin, CDK-Cyclin Paaren, NFkB, c-fos, c-myc FADD, Fas-associated death domain Protein

17 Membranstämmiges FASL FAS Death receptor Sezerniertes FASL Extrinsischer Weg- Verstärkung TRADD FADD pro-caspase 8 death domain Bid Verstärkung 84. Cyt c t-bid Bax & Bak caspase 8 pro-caspase 3 caspase 3 procaspase 9 Apaf-1 Apoptosome caspase 6+7 caspase 9 APOPTOSE I- I- APOPTOSE

18 Trimer 85.

19 Signalisierung über PI 3-kinase fördert Zellüberleben PIP 2 PIP RTK PH Domains mtor Activated receptor Tyrosine kinase Activated PI 3-kinase PDK1 PKB Aktivierung vonpkb by PDK1 BAD Inaktives death-inhibitory protein Active PKB Phosphorylation vonbad Dissoziation Inaktives BAD Active death-inhibitory protein protein Hemmung von Apoptose Ausbleiben von Überlebensfaktor Apoptose

20 3 Wege der Überlebensfaktoren können Apoptose hemmen 87.

21 Die Schlüsselrolle von p p53 P p21 p21 p16 p14 Zellzyklus Arrest Cyclin E CDK2 Cyclin D1 CDK4 MDM2 prb E2F prb E2F UUU p53 p53 G1 proteasome Abbau Apoptose Strahlung M Zellzyklus G2 S

22 p Mitochondrialer apoptotischer Weg Zytosolischer apoptotischer Weg st r e ss Caspase Aktivierung nucleus APOPTOSE

23 Danke!