Dapagliflozin-ein SGLT2-Inhibitor stellt sich vor. Abrahamian H. Internistische Abteilung, Otto Wagner Spital

Transkript

1 Dapagliflozin-ein SGLT2-Inhibitor stellt sich vor Abrahamian H. Internistische Abteilung, Otto Wagner Spital

2 Wirkmechanismen der Diabetestherapie Insulin-abhängige Mechanismen Insulin-unabhängige Mechanismen 1 Insulin-Wirkung Thiazolidindion Metformin Fettgewebe, Muskeln und Leber Verzögerte Verdauung und Resorption von Kohlenhydraten 2 Insulin-Ausschüttung Sulfonylharnstoffe GLP-1 R-Agonisten* DPP-4 Hemmer* Glinide Pankreas a-glukosidasehemmer? 3 Insulin-Ersatz Insulin Dünndarm Verbesserte Glukose- Verwertung Postprandiale Blutglukose Zusätzlich zur verstärkten Insulin-Sekretion, die den wichtigsten Wirkungsmechanismus darstellt, bewirken GLP-1 Rezeptor-Agonisten und DPP-4 Hemmer auch eine verringerte Glukagon-Sekretion. 1. Washburn WN. J Med Chem. 2009;52(7): ; 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep. 2009;9(5): Srinivasan BT et al. Postgrad Med J. 2008;84(996): , 4. Rajesh R et al. Int J Pharma Sci Res. 2010;1(2): ; 5. Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:

3 Neue Therapien was wäre interessant? Wirkmechanismus, der nicht an der ß-Zelle ansetzt echte additive Wirkung. Unabhängig von endogener Insulinproduktion Effektivität (gute HbA1c-Senkung) Keine Hypoglykämien Gewichtsreduktion Die Niere kommt ins Spiel Therapie gut kombinierbar und nicht ausschließend Berücksichtigung der Multimorbidität (Kontraindikationen) Sicherheit Einfach monitierbar (nicht zu viele Kontrollen) Einfacher Einnahmemodus (Adhärenz) Abrahamian H. 2013

4 Beitrag der Niere zur Glukosehomöostase Produktion von Glukose- Glukoneogenese ca. 25% Utilization von Glukose Reabsorption von Glukose aus dem glomerulären Filtrat, ca. 180g/Tag Abrahamian H Gerich JE. G. Bolli, Diabet presented Med at EASD 2010;27: September 2008

5 Niere und Glukose - Funktionseinheiten Glomerulus Proximaler Tubulus 180g Glukose täglich filtriert SGLT2: bis zu ~90%* der Glukose wird reabsorbiert S1/S2 Segmenten Glukose, die filtriert wurde, muss zurück: Transport aus dem Tubulus, durch die Tubulusepithelzellen in die peritubulären Kapillaren. SGLT1: ~10%*der Glukose ird aus dem S3 Segment reabsorbiert SGLT1 vor allem gastrointestinal aktiv Minimale Glukose Excretion Wright, EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10 8; Lee,YJ et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S Brown, GK. J Inherit Metab Dis. 2000;23: *based on animal data Abrahamian H HQ10NP027

6 Moderne Ansätze X Glukosetransporter Pharmakologische Hemmung der Wirkung Reduktion der Expression Wie kann man hemmen? Was bringt die Hemmung? Abrahamian H. 2013

7 SGLT2 Hemmung reduziert renale Glukose Reabsorption Glomerulus Proximaler Tubulus Distaler Tubulus Sammelrohr Glukose filtration S1 SGLT2 SGLT1 S3 Reduzierte Glukose Reabsorption SGLT2 inhibitor Dapagliflozin Loop of Henle Erhöhte Glukose Excretion Wright, EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10 8; Lee,YJ et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27 35, Han S. Diabetes 2008;57:

8 Renale SGLT-2 Hemmung ein Insulin-unabhängiger Mechanismus bei Typ-2 Diabetes 1-5 Insulin-abhängige Mechanismen 1 2 Insulin-Wirkung Thiazolidindion Metformin Insulin-Ausschüttung Sulfonylharnstoffe GLP-1 R-Agonisten* DPP-4 Hemmer* Glinide Fettgewebe, Muskeln und Leber Pankreas Insulin-unabhängige Mechanimen Verzögerte Verdauung und Resorption von Kohlenhydraten a-glukosidasehemmer NEU: Hemmung der renalen Glukose- Rückresorption SGLT-2 Hemmer Niere 3 Insulin-Ersatz Insulin Dünndarm Verbesserte Glukose- Verwertung Postprandiale Blutglukose Direkte Glukose- Ausscheidung/ Kalorienverlust Ca. 70g/Tag Zusätzlich zur verstärkten Insulin-Sekretion, die den wichtigsten Wirkungsmechanismus darstellt, bewirken GLP-1 Rezeptor-Agonisten und DPP-4 Hemmer auch eine verringerte Glukagon-Sekretion. 1. Washburn WN. J Med Chem. 2009;52(7): ; 2. Bailey CJ. Curr Diab Rep. 2009;9(5): Srinivasan BT et al. Postgrad Med J. 2008;84(996): , 4. Rajesh R et al. Int J Pharma Sci Res. 2010;1(2): ; 5. Krentz AJ, Bailey CJ. Drugs. 2005;65:

9 Adj. mittlere Veränderung der HbA 1c -Werte (%) Die HbA 1c - Senkung unter Dapagliflozin hielt über 102 Wochen an 0,2 0,0 (n=133) (n=132) Placebo + Metformin (HbA 1c -Ausgangswert im Mittel: 8,13%) 0,02% (95% Cl, 0,20 bis 0,23%; n=28) -0,2-0,4-0,6-0,8 Dapagliflozin 10 mg + Metformin (HbA 1c -Ausgangswert im Mittel: 7,95%) - 0,80% Differenz 0,78% (95% Cl, 0,97 bis 0,60%; n=57) -1, Studienwoche 102 Die Daten stellen die adjustierte mittlere Veränderung der HbA 1c -Werte im Vergleich zum jeweiligen Ausgangswert dar. Datensätze von Patienten mit Rescue-Therapie wurden ausgeschlossen. Die Datenauswertung erfolgte mittels Analyse wiederholter Messungen aus Längsschnittdaten. CI, Konfidenzintervall. Bailey CJ, et al. Poster #988-P. Poster präsentiert bei den 71st Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Diego, Kalifornien, USA, Juni 2011.

10 Patienten mit 1 hypoglykämischen Episode Hypoglykämien unter Dapagliflozin waren seltener als unter Sulfonylharnstoff 1 p<0, ,8% (n=401) 3,5% (n=400) Dapagliflozin 10 mg + Metformin Woche 52 Glipizid + Metformin 1. Nauck MA et al. Diabetes Care 2011;34:

11 Veränderung im Körpergewicht in 3 Studien Study 1 GLIP vs DAPA addon to MET (52 weeks) Study 2 DAPA add-on to GLIM (24 weeks) Study 3 DAPA add-on to INS (24 weeks) Weight change from baseline ± 95% CI (kg) * Study 1: p < vs. GLIP DAPA, dapagliflozin; GLIM, glimepiride; GLIP, glipizide; PLA, placebo * GLIP -2.3 Study 2: p=ns p <0.01 vs. PLA Study 3: All p <0.001 vs. PLA PLA DAPA 2.5 mg DAPA 5 mg DAPA 10 mg

12 Änderung Körpergewicht* (kg) Dapagliflozin versus Glipizid : Gewichtsreduktion DAPA + MET (n=400) GLIP+ MET (n=401) Woche 104 Gewicht 1,36 kg (0.88, 1.84) kg - 3,70 kg (-4.16, -3.24) titration short-term DB treatment period maintentance long-term DB extension period Studienwoche * Data are adjusted mean change from baseline ± 95 % CI derived from a repested measures mixed model. DAPA, Dapagloflizin. DB, doppelblind. MET, Metformin. 1. Nauck M, et al. Diabetologia 2010;53(Suppl 1):S Nauck M, et al. Poster #40LB. Poster präsentiert bei den 71st Scientific Sessions of the American Diabetes Association, San Diego, Kalifornien, USA, Juni 2011.

13 Dapagliflozin: Genitalinfektionen und Harnwegsinfektionen Die meisten Infektionen waren mild bis moderat und konnten durch eine Standardtherapie geheilt werden. Sehr selten gab es Therapieabbrüche wegen NW. Ereignisrate von Genitalinfektionen (Vulvovaginitis, Balanitis) und Harnwegsinfektionen mit 10 mg Dapagliflozin versus Placebo: Genitalinfektionen Harnweginfektionen Häufigkeit Allgemein Frauen Dapagliflozin 10 mg 4.8% 6.9% 4.3% Placebo 0.9% 1.5% 3.7% EASD, Barcelona 2013

14 Verfügbare Therapien und Kombinationen Metformin Glucophage R, Diabetex R, Metformin R, etc. Glinide Novonorm R, Repaglinid R Sulfonylharnstoffe Diamicron R, Amaryl R GLP-1 Analoga Victoza R, Byetta R, Bydureon R Abrahamian 2013 Pioglitazon Actos R Arcabose Glucobay R DPP-IV Inhibitoren Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagiptin, Linagliptin Dapagliflozin Insulin

15 E N D E Abrahamian 2013