Intensivkurs Innere Medizin Rheinfelden Juni 2008 Workshop 6 Erhöhte Leberenzyme. Prof. Dr. med. Eike Walter, Donaueschingen

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1 Intensivkurs Innere Medizin Rheinfelden Juni 2008 Workshop 6 Erhöhte Leberenzyme Prof. Dr. med. Eike Walter, Donaueschingen Die Bestimmung von Leberwerten im Serum dient verschiedenen Zielen: - Nachweis/Ausschluß einer Lebererkrankung ( Screening ) - Bestimmung eines Schädigungsmusters: hepatitisch/cholestatisch. - Abschätzung von Schweregrad und Prognose. - Verlaufskontrollen. Erster Schritt in der Abklärung erhöhter Leberwerte ist immer die Frage nach dem klinischen Kontext: Ist der Patient asymptomatisch? Oder ist er akut erkrankt, mit Fieber, mit Übelkeit/Gewichtsverlust, anderen Allgemeinsymptomen? Sind andere Organsysteme akut oder dauerhaft erkrankt? Werden Medikamente eingenommen? Die klinische Untersuchung ist entscheidend für den weiteren Abklärungsweg. Wie ist der Allgemeinzustand? Ikterus, Leberhautzeichen einer Leberzirrhose? Aszites, Beinoedeme, Gelenkbeschwerden? Leberwerte (ALT/gamma-GT) können Marker eines metabolischen Syndroms sein, vor allem einer visceralen Adipositas. Besteht ein Diabetes mellitus? Ein nennenswerter Alkoholkonsum? Häufig sind erhöhte Leberwerte (AST, ALT, gamma-gt, alkalische Phosphatase) Zufallsbefunde. Hier ist der erste Schritt immer erst eine Wiederholung der Laborwerte, um eine passagere Erhöhung auszuschließen. Auch dauerhaft erhöhte Werte für gamma-gt, alkalische Phosphatase oder ALT sind nicht zwangsläufig Folge einer Lebererkrankung. Neben seltenen Ursachen (z.b. Makroenzyme) ist zu berücksichtigen, dass aufgrund der Eingrenzung des Normbereichs 2,5 % der Normalbevölkerung erniedrigte, 2,5 % der nicht erkrankten Normalpersonen erhöhte Leberwerte haben müssen. Die Häufigkeit erhöhter Aminotransferasen hängt u. a. von der untersuchten Population ab: Die Prävalenz von Lebererkrankungen in einem hepatologischen Referenzzentrum ist naturgemäß häufiger als in einer Allgemeinarztpraxis, geographische und ethnische Faktoren sind auch zu berücksichtigen (stammt ein Patient aus einem Endemie-Gebiet für Hepatitiden B oder C, z. B. aus Osteuropa?).

2 Eine Erhöhung der Aminotransferasen ist grundsätzlich ein Hinweis für eine Schädigung der Hepatozyten, die von einer Permeabilitätsstörung der Zellmembran bis zum Zelltod durch Apoptose oder Nekrose reichen kann. Eine Erhöhung der gamma-gt und der alkalischen Phosphatase dagegen ist häufig Folge einer gesteigerten Synthese durch eine Enzyminduktion oder Folge einer gesteigerten Freisetzung aus den Hepatozyten- oder Cholangiozyten-Membranen durch eine Detergenzien-Wirkung der Gallensäuren. Die Leber besteht nur zu 80% aus Hepatozyten, diese Parenchymzellen sind keine einheitliche Zellpopulation. In der Leberzelle sind u.a. die Transaminasen (ALT/AST) in unterschiedlichen Kompartimenten lokalisiert. Die ALT ist ein überwiegend zytoplasmatisches Enzym, das periportal stärker als läppchenzentral exprimiert wird. Sie ist leberspezifischer als die AST, da sie ausschließlich in der Leber vorkommt. Die ALT ist der empfindlichere Parameter einer gestörten hepatozellulären Integrität und wird auch bei leichteren Schäden (eher als die AST) freigesetzt. Da Sinusuide keine Basalmembran aufweisen, gelangen die freigesetzten Proteine rasch in die Zirkulation. Mit einem zunehmenden fibrotischen Umbau der Leber und der daraus resultierenden Kapillarisierung der Sinusoide wird der Übertritt der Enzyme in die Zirkulation verlangsamt. Die Serum-Transaminasen können bei Patienten mit (inaktiver) Zirrhose im Normbereich liegen. Die Höhe der Enzym-Aktivität im Serum (der Transaminasen, der gamma-gt und auch der alkalischen Phosphase) wird bestimmt durch das Ausmaß und die Dauer einer hepatobiliären Schädigung sowie durch die Halbwertzeiten der Proteine im Serum (ALT: 50 h, AST: 17 h, alkalische Phosphtase 1 7 Tage, gamma-gt 3 4 Tage). Die AST ist zytoplasmatisch (20 %) und mitochondrial (80 %) lokalisiert. Die Verteilung im Acinus ist homogen. Die AST ist weniger gewebespezifisch als die ALT. Die GLDH (Glutamat-Dehydrogenase) ist ein mitochondriales Enzym und weitgehend leberspezifisch. Durch die Lokalisation in der Zone 3 (perivenös) des Acinus lassen läppchenzentrale Schädigungen wie zirkulatorische, ischämische Störungen (auch bei Stauungsleber) und toxische Schädigungen die GLDH ansteigen. Auch eine kurzdauernde mechanische Obstruktion der Gallenwege (z.b. durch Steine) führt zu einem raschen Anstieg der GLDH.

3 Die gamma-glutamyltransferase (gamma-gt) ist in der kanalikulären Hepatozytenmembran und den biliären Epithelzellen lokalisiert. Sie findet sich aber auch in Nieren, Pankreas und Dünndarm. Sie ist ein äußerst sensitiver Marker für Leber und Gallenwegeserkrankungen, hat aber nur eine geringe Krankheitsspezifität. Die gamma-gt hat einen sehr hohen negativ prädiktiven Wert für das Vorliegen einer Lebererkrankung. Nicht-hepatische Ursachen für erhöhte gamma-gt-werte im Serum sind Pankreaserkrankungen, Myokardinfarkt, Niereninsuffizienz und auch die COPD. Häufigste Ursachen einer isolierten gamma-gt-erhöhung sind Übergewicht und viscerale Adipositas, Diabetes mellitus, ein erhöhter Alkoholkonsum und Medikamente. Die alkalische Phosphatase (a. P.) ist ein Zellmembran-gebundenes Glykoprotein, das in vielen Geweben exprimiert wird (vor allem Leber, Knochen und Intestinum). Physiologische Erhöhungen der alkalischen Phosphatase im Serum werden bei Kindern und Jugendlichen während der Wachstumsphase und im letzten Trimenon der Schwangerschaft (Plazenta) gemessen. Eine Bestimmung der Isoenzyme ist selten erforderlich. Ist auch eine gamma-gt-erhöhung feststellbar, ist davon auszugehen, dass die alkalische Phosphatase aus der Leber stammt. Die Sensitivität der alkalischen Phosphatase für den Nachweis einer primären Erkrankung der Leber oder der Gallenwege oder einer Mitbeteiligung ist sehr hoch (über 80 %). Durch primäre und sekundäre Erkrankungen des Skelettsystems kommt es ebenfalls zu einer Erhöhung der alkalischen Phosphatase. Ein Anstieg der alkalischen Phosphatase ist meist Folge einer verstärkten Enzymsynthese und verstärkten Freisetzung kanalikulär gebundener alkalischer Phosphatase durch die Detergenzienwirkung der Gallensäuren bei Cholestase. Die alkalische Phosphatase ist auch erhöht bei infiltrativen Lebererkrankungen (Metastasen, Granulome, Amyloidose der Leber). Das Bilirubin, Endprodukt des Haemglobin-Abbaus im retikuloendothelialen System, wird in der Leber über die sinusuidale Hepatozytenmembran aufgenommen, in den Hepatozyten konjugiert und über die kanalikuläre Membran in die Galle ausgeschieden. Eine Erhöhung des Bilirubins ist immer relevant, erfordert eine Abklärung und ist im Rahmen der meisten chronischen Lebererkrankungen prognostisch relevant. Weitere wichtige Parameter in der Basisdiagnostik von Lebererkrankungen sind der Quick-Wert (sowie das Serum-Albumin und die Cholinesterase) als Marker der hepatozellulären Syntheseleistung, schließlich die gamma-globuline bei der autoimmunen Hepatitis und Leberzirrhose. Aus dem Anstieg der Leberenzyme im Serum lässt sich die Ursache einer Lebererkrankung meist nicht klären. Das Verhältnis der einzelnen Enzym-Erhöhungen zueinander lässt aber eine Unterscheidung der Schädigungsmuster hepatitisch vs.cholestatisch in der Regel zu.

4 Hepatitis-Muster Erhöhte Leberwerte in einem Hepatitis-Muster (ALT/AST > alkalische Phosphatase/AP/gamma-GT), die über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten nachweisbar sind, müssen eine Klärung nach sich ziehen, um eine chronische Hepatitis auszuschließen. Bei diskreten Erhöhungen nur der ALT zusammen mit einer gamma-gt sind die häufigsten Ursachen Übergewicht/Adipositas, Diabetes mellitus, medikamentöstoxische Nebenwirkungen und Alkoholkonsum. Die Anamnese (z.b. kontinuierliche Gewichtszunahme über die vergangenen Jahre/Bewegungsmangel) gibt hier oft entscheidende Hinweise. Eine chronische Hepatitis B und C, eine autoimmune Hepatitis müssen ausgeschlossen werden, ebenso eine Haemochromatose, ein Morbus Wilson, ein alpha-1-antitrypsin-mangel. Eine seltenere Ursache einer Aminotransferasen- Erhöhung ist die Sprue (auch ohne gastrointestinale Symptomatik). Suchtest für eine Hepatitis B-Infektion sind HBsAg und anti-hbc. Für eine Therapie-Entscheidung ist eine quantitative HBV DNA-Bestimmung (Kopien/ml) erforderlich. Suchtest für eine Hepatitis C-Infektion ist der Nachweis von anti-hcv Antikörpern. Erst für eine Therapieentscheidung ist die Bestimmung des HCV-Genotyps und der HCV-Viruslast notwendig. Trotz einer geringen Spezifität sind die immunserologischen Autoantikörperbestimmungen (ANA, SMA, LKM) als Suchtest für die autoimmune Hepatitis geeignet. Basis-Diagnostik für die hereditäre Haemochromatose sind die Transferrin- Sättigung und das Ferritin. Bei Patienten unter 35 Jahren mit Transaminasen- Erhöhung muß ein Morbus Wilson durch Coeruloplasmin-Bestimmung im Serum und eine Kupfer-Bestimmung im Urin ausgeschlossen werden. Hinweise für das Vorliegen einer alkoholischen Leberschädigung (Fettleber, Steatohepatitis, Leberzirrhose) sind eine proportional deutliche Erhöhung der gamma-gt und eine Erhöhung des MCV. Bei der alkoholischen Steatohepatitis (ASH) sind die Transaminasen leicht- bis mittelgradig erhöht, charakteristisch ist eine stärkere Erhöhung der Aktivität der AST im Vergleich zur ALT. Die nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste Ursache erhöhter Serum-Transaminasen in Europa und den USA. Wichtigste Risiko-Faktoren für eine NAFLD sind Übergewicht und Adipositas, Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Hypertriglyceridämie und Hypertonie. Die NAFLD ist eine hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms (eine normale ALT schließt eine NAFLD nicht aus).

5 Cholestastisches Schädigungsmuster Die proportional deutliche Erhöhung von gamma-gt und alkalischer Phosphatase, ggf. zusammen mit einem Anstieg des Bilirubins charakterisiert eine intra- oder extrahepatische Cholestase. Wichtigster nächster Schritt in der Abklärung einer Cholestase ist immer eine Sonographie der Leber (Erweiterung der intra- oder extrahepatischen Gallenwege, Gallensteine, Pankreastumor, Lebermetastasen, Zirrhosezeichen etc.). Bei sonographisch unauffälliger Leber liegt in der Regel eine intrahepatische Cholestase vor, eine primär biliäre Zirrhose, eine primär sklerosierende Hepatitis, Überlappungssyndrome, cholestatische Verläufe z.b. einer Hepatitis A müssen ausgeschlossen werden. Medikamentös-toxische Ursachen und infiltrative Prozesse können verantwortlich sein. Ist eine chronische Hepatitis oder eine Leberzirrhose bereits bekannt und ätiologisch geklärt, sind laborchemische Verlaufskontrollen (natürlich neben einer klinischen Kontrolle des Patienten) sinnvoll, u.a. zur Bestimmung der Aktivität beispielsweise einer chronischen Hepatitis B. Im Rahmen einer antiviralen Therapie einer HBV-Infektion muß u.a. die Viruslast regelmäßig bestimmt werden, um die Entwicklung resistenter Virus-Mutanten rechtzeitig zu erkennen. Bei Vorliegen einer Leberzirrhose sind wichtige Verlaufsparameter das Blutbild (chronischer/akuter Blutverlust?), Synthese-Parameter (Quick, Albumin), Retentions- Parameter (Creatinin) und Exkretionsparameter (Bilirubin). Eine regelmäßige Verlaufskontrolle ist erforderlich, um eine Verschlechterung des klinischen Zustandes eines Patienten mit Leberzirrhose rechtzeitig zu erkennen. In der Workshop-Session werden anhand von Kasuistiken die wichtigsten Abklärungswegen und diagnostischen Schritte bei Patienten mit erhöhten Leberenzymen dargestellt und diskutiert.