Studien der AML-CG. Hämatologie im Wandel März 2013 Michael Fiegl Medizinische Klinik III, KUM CAMPUS GROSSHADERN

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1 CAMPUS GROSSHADERN Prof. Dr. W. Hiddemann Studien der AML-CG Hämatologie im Wandel März 2013 Michael Fiegl Medizinische Klinik III, KUM AML-CG

2 Deutsche Kooperative AML Studiengruppe e.v. (AML-CG) Bestehend seit 1978 >10 multizentrische, randomisierte Phase III Studien zur Primär- und Rezidivtherapie der AML >7000 Patienten mit AML rekrutiert & behandelt Derzeit >30 aktive Studienzentren 2

3 AML-CG: Bisherige Studien AML-CG n Induktion Postremission (PRT) Bemerkung TAD(-TAD) Postremissionstherapie vs. keine PRT PRT besser TAD(-TAD) TAD Konsol. Erhaltung > keine Erhaltung Erhaltung besser TAD-HAM vs. TAD-TAD TAD Konsol. Erhaltung TAD-HAM besser TAD-HAM TAD Konsol. Erhaltung vs. S-HAM Erhaltung besser TAD-HAM vs. HAM-HAM TAD Konsol. Erhaltung vs. autologe Transplantation (BuCy ) TAD-HAM idem Erhaltung idem Büchner et al JCO Büchner et al Blood Büchner et al JCO Büchner et al JCO 3

4 AML-CG 2004 Maximale antileukämische Effektivität durch AraC- Dosiserhöhung erreicht Dosisintensivierung durch Erhöhung der Dosisdichte? Braess et al Blood 4

5 AML-CG Braess et al Blood

6 Aktuelle Studiengeneration: AML-CG 2008 R Patients < 60 years S-HAM PL off-study PL TAD - HAM Intervention Phase CR Allogeneic Stem Cell Transplantation High ot intermediate risk of Relapse and/or CR i only Low risk of Relapse TAD-9 Consolidation and 3 years of Maintenance Therapy Follow-Up Phase No Donor Patients 60+ years S-HAM Allogeneic SCT if age <70, biologically fit, suitable donor and high/interm. risk of relapse R PL off-study PL CR TAD-9 Consolidation and 3 years of Maintenance Therapy HAM (HAM) Intervention Phase Follow-Up Phase 6

7 Aktuelle Studiengeneration: AML-CG 2008 Ergebnisse Safety Neutropeniedauer Response Rate 7

8 Aktuelle Studiengeneration: AML-CG 2008 Ergebnisse Safety Neutropeniedauer Response Rate 8

9 Aktuelle Studiengeneration: AML-CG 2008 Ergebnisse Safety Neutropeniedauer Response Rate 9

10 Aktuelle Studiengeneration: AML-CG 2008 Ergebnisse Safety Neutropeniedauer Response Rate S-HAM als neuer Standardarm für die nächste AML-CG Studie 10

11 Prinzipielle Überlegungen für die nächste Studie Erhöhte antileukämische Effektivität durch: Dosisintensivierung Dosissteigerung Dosisdichte Chemomodulation Neue Substanzen? Optimierung der Postremissionstherapie Verbesserung der Transplantationsstrategie 11

12 Konzeption AML-CG 2013 Induktionstherapie Standardarm: S-HAM Experimenteller Arm: Chemomoduliertes sequentielles Hochdosis-AraC + Anthrazyklin 12

13 Chemomodulation von Cytarabin Cytarabin: Phosphorylierung zu AraCTP und Inkorporation in DNA führt zu Strangbrüchen Fludarabin interferiert mit dem AraC- Stoffwechsel Inkorporation von AraCTP in DNA nach Fludarabin-Exposition Gandhi et al., Cancer Res, 1992 Autor Jahr n (Alter) Regime CR-Rate Bemerkung Russo (49) FLAI vs ADE 74% vs 51% FLAI: Nicht-hämatalog. Toxizität Holowiecki (47) DA vs DAC vs DAF 51% vs 62% vs 55% Sign. Erhöhung des OS bei unfavorable durch DAF 13

14 AML-CG 1996-R n = 326 Patienten Toxizität: Neutropenie 4 Tage, keine Erhöhung der ED Rate Ergebnis: unfavorable + intermediate ORR 11% (S-HAI: 43% FS-HAI 54 %, p=0,02) Signifikante Verlängerung TTF um 6 Wochen 14

15 AML-CG 2013 Induktionstherapie 15

16 AML-CG: Postremission Büchner et al JCO Büchner et al JCO Büchner et al JCO 16

17 AML-CG 2013 AML und MRD: AML-CG Daten CBFß-MYH11 RUNX1-RUNX1T1 NPM1 A Mutation MRD Negativität nicht prädiktiv für dauerhafte Remission (unter Erhaltungstherapie!) MRD Positivität prädiktiv für hämatologisches Rezidiv 18 AML-CG 1999 AML-CG 2008, nicht publiziert

18 AML-CG 2013 MRD-basierte Postremissionstherapie 21

19 INDUCTION THERAPY POSTREMISSION THERAPY Studien der AML-CG AML-CG 2013: Risk- and MRD-guided postremission therapy after S-HAM or FS-HAI R S-HAM PD, PL off study PD, PL FS- HAI CR RISK STRATIFICATION Geplanter Start der Rekrutierung: 12/2013 favorable 1 intermediate 1 unfavorable 1 Follow-up MRD guided postremission therapy 2 Consolidation and maintance 3 allogeneic SCT Unable to undergo allogeneic SCT 22 Study treatment (scheme, coloured blocks: interventional phase); R: randomisation; PD: persistent disease; PL: progressive leukemia; SCT: Stem cell transplantation 1 Classification according to European Leukemia Network (ELN). Additional clinical parameters apply for risk stratification (early blast clearance).

20 AML-CG: weitere Aktivitäten AML-CG APL Studie AML-CG Register (in Kooperation mit SAL) ETAL-1 (Kooperative Studie mit SAL und OSHO) Nicht-Interventionelle Studien 23

21 VIELEN DANK FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT PD Dr. med. Michael Fiegl Klinikum der Universität München Telefon: 089 / michael.fiegl@med.uni-muenchen.de Internet: 24