GI Oncology 2011 Session II Magen II

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1 GI Oncology 2011 Session II Magen II Prognose- und prädiktive Marker beim Magenkarzinom mehr als Her2? Matthias Ebert II. Medizinische Klinik Universitätsmedizin Mannheim

2 Offenlegung potentieller Interessenkonflikte 1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition Land Baden-Württemberg 2. Beratungstätigkeit Epigenomics, Bayer, Novartis 3. Aktienbesitz keiner 4. Honorare Epigenomics, Bayer, Novartis 5. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen DFG, BMBF, EU, Novartis 6. Gutachtertätigkeit DFG, EU 7. Andere finanzielle Beziehungen keine

3 Magenkarzinom Biomarker: Her2 und mehr? Her2 als drugable Targets für andere Tumoren Resistenzmechanismen unter Trastuzumab Prognose oder prädiktive Marker jenseits von Her2

4 Tx

5 Wong, R. et al. J Clin Oncol; 26:

6 RP TTx mcrc: TTx + RP

7 Target Target No Target Response NR

8 ALK, anaplastic lymphoma kinase McDermott U, JCO 2009

9 Magenkarzinom Biomarker: Her2 und mehr? Her2 als drugable Targets für andere Tumoren Resistenzmechanismen unter Trastuzumab Prognose oder prädiktive Marker jenseits von Her2

10 Her2/neu Her2/neu Her2/neu

11 TTx

12 Tx

13 Tx TTx

14 Drugable Targets MammaCa HER2- HER2+

15 Drugable Targets MammaCa MagenCa HER2- HER2+ HER2+ HER2-? HER2+

16 MALDI Imaging

17 Differentielle Expression * * * * * P value < 0.05 * *

18 Drugable Targets MammaCa MagenCa? HER2- HER2+ HER2+ HER2-

19 B. Balluff, J Proteome Res 2010

20 B. Balluff, J Proteome Res 2010

21 B. Balluff, J Proteome Res 2010

22 Drugable Targets MammaCa MagenCa HER2- HER2+ HER2+ HER2-! HER2+

23 Drugable Targets Ca Ca HER2- HER2+ HER2+ HER2- RAS RASmut RASmut RAS pakt pakt- pakt- pakt

24 Magenkarzinom Biomarker: Her2 und mehr? Her2 als drugable Targets für andere Tumoren Resistenzmechanismen unter Trastuzumab Prognose oder prädiktive Marker jenseits von Her2

25 Tx Resistenz?

26 Y527F Src mutant active, K295R Src mutant dead Nature Medicine 2011;4:461

27 BT474 orthotopic xenograft tumors Nature Medicine 2011;4:461

28 Ansprechen und Überleben in Abhängigkeit der phospho-src-y416 (psrc) Expression in Patienten mit Trastuzumab Erstlinientherapie Nature Medicine 2011;4:461

29 Therapie Src Aktivierung mit Saracatinib zur Überwindung der Trastuzumab-Resistenz Nature Medicine 2011;4:461

30 1. Primäre Resistenz 2. Trastuzumab induzierte Resistenz Src

31 HER2+ Trastuzumab TTx Resist Src

32 HER2+ TTx Trastuzumab Src Src Inhibitor Resist

33 HER2+ Primär Sekundär Trastuzumab TTx Resist Src Src Inhibitor

34 Magenkarzinom Biomarker: Her2 und mehr? Her2 als drugable Targets für andere Tumoren Resistenzmechanismen unter Trastuzumab Prognose oder prädiktive Marker jenseits von Her2

35 Methyl Zwei Hauptkomponenten des epigenetischen Codes Methyl Methyl DNA Methylierung Histonmodifikationen Histone aus Qiu, Nature 2006; 441,

36 Methyl M M HAT HISTONACETYLIERUNG Histonmodifikationen - Acetylierung - Deacetylierung HISTON DEACETYLIERUNG HDAC HDAC HDACi aus Qiu, Nature 2006; 441,

37 Prognostische Bedeutung Klasse I HDAC beim Magenkarzinom HDAC1 HDAC2 HDAC3 Weichert W, Lancet Oncol 2008

38 Prognostische Bedeutung Klasse I HDAC beim Magenkarzinom Weichert et al., Lancet Oncol 2008

39 Gesamtüberleben Gesamtüberleben Gesamtüberleben Gesamtüberleben HDAC Expression im Magenkarzinom p=0.010 p=0.001 HDAC2 negativ HDAC2 negativ HDAC2 positiv HDAC2 positiv Überleben (Mo) Überleben (Mo) p=0.045 p=0.002 HDAC alle negativ HDAC alle negativ HDAC part. pos. HDAC alle pos. HDAC part. pos. HDAC alle pos. Überleben (Mo) Überleben (Mo) Zentrum 1 Zentrum 2 Weichert W, Lancet Oncol 2008

40 Gesamtüberleben Gesamtüberleben Gesamtüberleben Gesamtüberleben HDAC Expression im Magenkarzinom p=0.010 p=0.001 HDAC2 negativ HDAC2 negativ HDAC2 positiv HDAC2 positiv Überleben (Mo) Überleben (Mo) p=0.045 p=0.002 HDAC alle negativ HDAC alle negativ An open-label, uncontrolled phase II trial of HDAC inhibitor HDAC part. pos. HDAC part. pos. LBH589 in patients with chemo-refractory metastatic gastric HDAC alle pos. HDAC alle pos. cancer overexpressing HDACs Überleben (Mo) Überleben (Mo) Zentrum 1 Zentrum 2 Weichert W, Lancet Oncol 2008

41 Fazit Targeted Therapie (Her2) ist Bestandteil der Therapie des Magenkarzinoms Identifizierung von Drugable Targets wird die Individualisierung der Therapie vorantreiben Entwicklung von neuartigen Resistenzmechanismen unter zielgerichteter Therapie Grundlage für neue und komplexe Interventionen Epigenetische Therapie ein neuer Ansatz auf der Basis der HDAC Überexpression

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