Cholecalciferol Supplementation an HD sinnvoll oder nicht? CONTRA

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1 Cholecalciferol Supplementation an HD sinnvoll oder nicht? CONTRA Klinische Abteilung für Nephrologie und Dialyse Klinik für Innere Medizin III Medizinische Universität Wien

2 Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D: Eine Beobachtungsstudie (n=1) Anaerobierleben (kommt ins AKH wenn s dunkel ist, geht vom AKH wenn s dunkel ist) Oleovit wie die Enkel/in (Therapie ohne 25(OH)D- oder Calcitriolspiegel)

3 Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D: Eine Beobachtungsstudie (n=1) Anaerobierleben (kommt ins AKH wenn s dunkel ist, geht vom AKH wenn s dunkel ist) Oleovit wie die Enkel/in (Therapie ohne 25(OH)D- oder Calcitriolspiegel) Risiken 1 Nierenstein vor 2 Jahren (Assoziation, aber keine gesicherte Kausalität)

4 Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D: Eine Beobachtungsstudie (n=1) Anaerobierleben (kommt ins AKH wenn s dunkel ist, geht vom AKH wenn s dunkel ist) Oleovit wie die Enkel/in (Therapie ohne 25(OH)D- oder Calcitriolspiegel) Risiken vs Benefit 1 Nierenstein vor 2 Jahren (Assoziation, aber keine gesicherte Kausalität)

5 Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D: Eine Beobachtungsstudie (n=1) Anaerobierleben (kommt ins AKH wenn s dunkel ist, geht vom AKH wenn s dunkel ist) Oleovit wie die Enkel/in (Therapie ohne 25(OH)D- oder Calcitriolspiegel) Risiken vs Benefit 1 Nierenstein vor 2 Jahren (Assoziation, aber keine gesicherte Kausalität) Kein plötzlicher Herztod

6 Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D: Eine Beobachtungsstudie (n=1) Anaerobierleben (kommt ins AKH wenn s dunkel ist, geht vom AKH wenn s dunkel ist) Oleovit wie die Enkel/in (Therapie ohne 25(OH)D- oder Calcitriolspiegel) Risiken vs Benefit 1 Nierenstein vor 2 Jahren (Assoziation, aber keine gesicherte Kausalität) Kein plötzlicher Herztod Kein Schlaganfall

7 Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D: Eine Beobachtungsstudie (n=1) Anaerobierleben (kommt ins AKH wenn s dunkel ist, geht vom AKH wenn s dunkel ist) Oleovit wie die Enkel/in (Therapie ohne 25(OH)D- oder Calcitriolspiegel) Risiken vs Benefit 1 Nierenstein vor 2 Jahren (Assoziation, aber keine gesicherte Kausalität) Kein plötzlicher Herztod Kein Schlaganfall Keine Schweinegrippe

8 Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D: Eine Beobachtungsstudie (n=1) Anaerobierleben (kommt ins AKH wenn s dunkel ist, geht vom AKH wenn s dunkel ist) Oleovit wie die Enkel/in (Therapie ohne 25(OH)D- oder Calcitriolspiegel) Risiken vs Benefit 1 Nierenstein vor 2 Jahren (Assoziation, aber keine gesicherte Kausalität) Kein plötzlicher Herztod Kein Schlaganfall Keine Schweinegrippe Kein Diabetes

9 Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D: Eine Beobachtungsstudie (n=1) Anaerobierleben (kommt ins AKH wenn s dunkel ist, geht vom AKH wenn s dunkel ist) Oleovit wie die Enkel/in (Therapie ohne 25(OH)D- oder Calcitriolspiegel) Risiken vs Benefit 1 Nierenstein vor 2 Jahren (Assoziation, aber keine gesicherte Kausalität) Kein plötzlicher Herztod Kein Schlaganfall Keine Schweinegrippe Kein Diabetes Kein Malignom

10 Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D: Eine Beobachtungsstudie (n=1) Anaerobierleben (kommt ins AKH wenn s dunkel ist, geht vom AKH wenn s dunkel ist) Oleovit wie die Enkel/in (Therapie ohne 25(OH)D- oder Calcitriolspiegel) Risiken vs Benefit 1 Nierenstein vor 2 Jahren (Assoziation, aber keine gesicherte Kausalität) Kein plötzlicher Herztod Kein Schlaganfall Keine Schweinegrippe Kein Diabetes Kein Malignom Keine Fraktur

11 Persönliche Erfahrungen mit Vitamin D: Eine Beobachtungsstudie (n=1) Anaerobierleben (kommt ins AKH wenn s dunkel ist, geht vom AKH wenn s dunkel ist) Oleovit wie die Enkel/in (Therapie ohne 25(OH)D- oder Calcitriolspiegel) Risiken vs Benefit 1 Nierenstein vor 2 Jahren (Assoziation, aber keine gesicherte Kausalität) Kein plötzlicher Herztod Kein Schlaganfall Keine Schweinegrippe Kein Diabetes Kein Malignom Keine Fraktur Keine Demenz

12 Cholecalciferol Supplementation an HD Sinnvoll oder nicht? Negative Erfahrungen mit epidemiologischen Daten, Beobachtungsstudien und retrospektiven Analysen Renale Anämie und ESA-Therapie Kardiovaskuläre Hochrisikogruppen und Statin- Therapie Hämodialysepatienten (4D) Patienten nach Nierentransplantation Assoziation zwischen HbA1c oder 25(OH)D und plötzlichem Herztod ( Prospektive Studien müssen zeigen, ob eine HbA1c-Senkung oder 25(OH)D- Supplementierung irgend einen Benefit bringt )

13 Gegenwärtige Empfehlungen für den Vitamin D-Status basierend auf der Serumkonzentration von 25(OH)-Vitamin D Biggar PH et al, Pediatr Nephrol 2010: Apr 27 [Epub ahead of print] Vitamin D-Status ng/ml nmol/l Deficiency <20 <50 Insufficiency NORMAL NORMAL (sunny regions) Excess Intoxication >150 >325

14 Vitamin D affects survival independently of vascular calcification in chronic kidney disease Barreto DV et al, Clin J Am Soc Nephrol 4: , CKD-Patienten mit Stadien 2,3,4,5,5D Vitamin D-Mangel (25(OH)D 15 ng/ml) bei 42% der Patienten Vitamin D-Insuffizienz (25(OH)D zwischen 16 und 30 ng/ml) bei 34% der Patienten 25(OH)D-Spiegel 16,7 ng/ml mit niedrigerer Überlebensrate assoziiert als 25(OH)D-Spiegel > 16,7 ng/ml Multivariate Analyse: 25(OH)D als unabhängiger Prädiktor der Mortalität

15 Kaplan-Meier curves for the time to sudden cardiac death in subgroups of patients according to 25(OH)D levels at baseline Drechsler C et al, Eur Heart J 31: , 2010

16 Kaplan-Meier curves for the time to combined cardiovascular events in subgroups of patients according to 25(OH)D levels at baseline Drechsler C et al, Eur Heart J 31: , 2010

17 Vitamin D in CKD: A continuous challenge Lewin E and Ølgaard K, NephSAP 9: , 2010 When evaluating vitamin D status and indications for treatment with vitamin D analogs, our knowledge is mainly based on studies of normal individuals, not of patients with CKD. There is no consensus on the optimal serum levels of 25(OH)D in uremia and still very limited knowledge on how uremia influences the autocrine/paracrine vitamin D system.

18 Serum-1,25(OH) 2 D-Spiegel in Abhängigkeit vom CKD-Stadium Barreto DV et al, Clin J Am Soc Nephrol 4: , 2009

19 Serum-25(OH)D-Spiegel in Abhängigkeit vom CKD-Stadium Barreto DV et al, Clin J Am Soc Nephrol 4: , 2009

20 Wie kommt es bei Dialysepatienten zum 25(OH)D-Mangel? Verminderte Sonnenexposition? Verminderte Vitamin D-Synthese durch die urämische Haut? Ernährungsbedingter Vitamin D-Mangel? Vermehrter Abbau von 25(OH)D? Degradation zu 24,25(OH) 2 D und 1,24,25(OH) 3 D durch 24-Hydroxylase (FGF-23-induziert) ( member of the P450 superfamily ) Stimulation der 24-Hydroxylase durch 1,25(OH) 2 D 25(OH)D-Mangel durch Calcitrioltherapie?

21 Cholecalciferol Supplementation an HD Sinnvoll oder nicht? Korrektur erniedrigter 25(OH)D-Spiegel bis zu welchem Zielbereich? Supplementierung mit 25(OH)D in der Hoffnung, dass sich durch extrarenale 1α-Hydroxylase-Aktivitäten (die offensichtlich nicht ausreichen) erniedrigte 1,25(OH) 2 D- Spiegel (kostengünstig) irgendwann normalisieren? Warum dann nicht gleich eine effektive Supplementierung mit Calcitriol oder Paricalcitol? Oder Supplementierung mit Calcitriol oder Paricalcitol in Kombination mit 25(OH)D? Biologische Bedeutung von 25(OH)D? Besonderheiten des Vitamin D-Rezeptors bei Urämie?

22 Estimated levels in normal individuals Lewin E and Ølgaard K, NephSAP 9: , 2010 Parameter 25(OH)D 1,25(OH) 2 D Total plasma concentration, recommended values 30 to 50 ng/ml 75 to 125 nmol/l 30 to 50 pg/ml 75 to 125 pmol/l Total plasma concentration, relative levels Binding affinity to vitamin D- binding protein, relative levels Free concentration, relative levels Half-lifelife to 30 days 4 to 8 hours VDR affinity, relative values to 1000

23 Evolution of 25(OH)D serum levels (Box plot) supplemented with 25(OH)D ( IU/month) Jean G et al, Nephrol Dial Transplant 24: , 2009

24 Evolution of 1,25(OH) 2 D serum levels (Box plot) supplemented with 25(OH)D ( IU/month) Jean G et al, Nephrol Dial Transplant 24: , 2009

25 Regulation des Vitamin D-Rezeptors (VDR) bei Urämie Hofman-Bang J et al, Kidney Int 78: , 2010 Downregulation des VDR in Nebenschilddrüsen von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz Normale 25(OH)D-Spiegel bei 5/6-nephrektomierten Ratten Dennoch: Massive Downregulation des VDR bei diesen Versuchstieren Pharmakologische Dosen von Calcitriol erforderlich für die Normalisierung der VDR-Expression bei Urämie

26 Effects of a single dose of 200ng of calcitriol or vehicle in uremic rats on a high-phosphate diet (UHP) Hofman-Bang J et al, Kidney Int 78: , 2010

27 Quantification of the VDR and PCNA positive cells in the myocardium of uremic rats Mizobuchi M et al, J Steroid Biochem Mol Biol 121: , 2010

28 Interstitial fibrosis in the myocardium of uremic rats and prevention by paricalcitol Mizobuchi M et al, J Steroid Biochem Mol Biol 121: , 2010

29 Perivascular fibrosis and vessel thickness in the myocardium of uremic rats and prevention by paricalcitol Mizobuchi M et al, J Steroid Biochem Mol Biol 121: , 2010

30 Calcium-independent and 1,25(OH) 2 D 3 -dependent regulation of the renin-angiotensin system in 1α-hydroxylase knockout mice Zhou C et al, Kidney Int 74: , 2008 Defekt im 1α-Hydroxylase-Gen und Fehlen von 1,25(OH) 2 D Hypertonie linksventrikuläre Hypertrophie Hypertrophie der Kardiomyozyten Reduktion der EF vermehrte renale und kardiale Reninexpression und proteinkonzentration erhöhte Plasma-Aldosteron-Konzentration und Plasma-Renin-Aktivität Normalisierung der Parameter durch 1,25(OH) 2 D- Supplementierung

31 Regulation des Vitamin D-Rezeptors (VDR) bei Urämie Schussfolgerung Downregulation des VDR in verschiedenen Organen bei Urämie trotz normalem Vitamin D-Status Vitamin D-reicher Ernährung Andere Mechanismen als 25(OH)D-Mangel/Insuffizienz/Suffizienz für Downregulation des VDR bei Urämie verantwortlich Aktive Vitamin D-Analoga erforderlich für Induktion des VDR bei Urämie (tierexperimentelle Daten)

32 Cholecalciferol Supplementation an HD sinnvoll oder nicht? Zusammenfassung Erniedrigung der 25(OH)D- und 1,25(OH) 2 D-Spiegel bei der Mehrzahl der HD-Patienten 25(OH)D-Zielspiegel bei HD-Patienten nicht klar Klinische Relevanz normaler 25(OH)D-Spiegel nicht klar Viele Beobachtungsstudien und retrospektive Daten Pleiotrope Effekte von Vitamin D auch durch 25(OH)D oder via 1,25(OH) 2 D oder Paricalcitol? Bedeutung der Vitamin D-Rezeptorreaktivierung bei Urämie Calcitriol- und Paricalcitoleffekte über die 25(OH)D-Wirkung hinausgehend Sinnhaftigkeit der 25(OH)D-Supplementierung an HD ohne kontrollierte Studien nicht seriös zu bejahen daher CONTRA

33 Ende