Die Behandlung des akuten Harnwegsinfekts durch multiresistente Erreger Welche Therapie und wie lange?

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1 Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie JUSTUS- LIEBIG UNIVERSITÄT GIESSEN Die Behandlung des akuten Harnwegsinfekts durch multiresistente Erreger Welche Therapie und wie lange? FME Wagenlehner Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH Standort Gießen Justus-Liebig-Universität Gießen (Direktor: Prof. Dr. W. Weidner)

2 Klassifikation von Harnwegsinfektionen Unkomplizierte Harnwegsinfektion Komplizierte Harnwegsinfektion Urosepsis Prostatitis Urethritis Epididymitis

3 Verteilung der Zentren ARESC Brasilien: 6 Deutschland: 7 Frankreich:10 Italien: 4 Niederlande: 2 Österreich: 3 Polen: 6 Russland: 10 Spanien: 9 Ungarn: 4 BRASIL (522) SPAIN (680) FRANCE (526) NETHERLANDS (46) GERMANY (357) AUSTRIA (107) ITALY (342) POLAND (125) HUNGARY (106) RUSSIA (447) Naber KG, 2007, ICAAC Gesamt: 61

4 ARESC ÄTIOLOGIE N (%) E.coli 2484 (76.3%) E. coli 76.3% S. saprophyticus 117 (3.6%) K.pneumoniae 114 (3.5%) P. mirabilis 101 (3.1%) E.faecalis 100 (3.0%) Citrobacter 33 (1%) Enterobacter 26 (0.8%) P.aeruginosa 7 (0.2%) 3254 Uropathogene Andere Enterobakterien 144 (4.4%) andere G+ 121 (3.7%)

5 Resistenz Deutschland (222) E. coli Antibiotikum Fosfomycin Mecillinam Nitrofurantoin Ciprofloxacin Nalidixinsäure Amoxicillin/ Clavulansäure Cefuroxim Axetil TMP/ SMZ Ampicillin %R (R+I) 3,6 4,1 9,9 6,8 10,8 17,1 10,8 30,6 66,8 Naber KG, 2007, ICAAC

6 Resistenz Deutschland (156) Rezidivierende HWI E. coli Antibiotikum %R (R+I) Fosfomycin 2,6 Mecillinam 5,8 Nitrofurantoin 6,4 Ciprofloxacin 17,3 Nalidixinsäure Amoxicillin/ Clavulansäure Cefuroxim Axetil TMP/ SMZ Ampicillin 29,5 25,6 27,6 35,3 71,2 Naber KG, 2007, ICAAC

7 Antibiotikum Dosierung Dauer Evid Empf Erstautor, Jahr Amoxicillin/Clav. 500/125 2xtgl 3 Tage IIb A Hooton 2005 Cefpodoximproxetil 100mg 2xtgl 3 Tage Ib A Kavatha 2003 Cefuroximaxetil 250mg 2xtgl 3 Tage Ib C Naber 1993 Ciprofloxacin 250mg 2xtgl 3 Tage Ib A Iravani 1995; Vogel 2004 Cipro XR* 500mg 1xtgl 3 Tage Ib A Henry 2002 Enoxacin 200mg 2xtgl 3 Tage Ib B Backhouse 1989 Fleroxacin* 400mg Einmal Ib B Iravani 1993 Fleroxacin* 200mg 1xtgl 3 Tage Ib B Iravani 1995 Fosfomycin trometamol 3000mg Einmal Ib A Lecomte 1997; Minassian 1998 Gatifloxacin* 200mg 1xtgl 3 Tage Ib A Richard 2002; Naber 2004 Gatifloxacin* 400mg Einmal Ib A Richard 2002; Naber 2004 Levofloxacin 250mg 1xtgl 3 Tage Ib A Richard 1998 Lomefloxacin* 400mg 1xtgl 3 Tage Ib B Neringer 1992; Nicolle 1993 Nitrofurantoin mg 4xtgl 5-7 Tage IIa B Spencer 1994; Goettsch 2004; Gupta Norfloxacin 400mg 2xtgl 3 Tage Ib A Inter-Nordic 1998; Pipo 1990 Ofloxacin 200mg 2xtgl 3 Tage Ib A Block 1987; Hooton 1989, 1991; Richard 1998 Pefloxacin* 800mg Einmal Ia B Naber 1994 Pivmecillinam* 200mg 2xtgl 7 Tage Ib A Nicolle 2000, 2002; Menday 2002 Pivmecillinam* 400mg 2xtgl 3 Tage Ib B Nicolle 2000, 2002; Menday 2002 Rufloxacin* 400mg Einmal Ib B Jardin 1995 Trimethoprim 200mg 2xtgl 5-7 Tage Ia A Warren 1999; Goettsch 2004 Trimethoprim 200mg 2xtgl 3 Tage IIa B Gossius 1985 TMP-SMX 160/800mg 2xtgl 3 Tage Ib A Warren 1999

8 Empfohlene orale Antibiotika-Regime zur Behandlung der akuten unkomplizierten Zystitis bei nicht schwangeren Frauen Fosfomycin Trometamol: 1 Tag Pivmecillinam: 7 Tage Nitrofurantoin: 5-7 Tage *Trimethoprim + SMX: 3 Tage *Trimethoprim: 5-7 Tage *Fluorchinolon: 3 Tage EAU guidelines, update 2007 *lokale E. coli Resistenz beachten

9 Empfohlene Antibiotika-Regime zur Behandlung der akuten unkomplizierten Pyelonephritis bei nicht schwangeren Frauen nein Übelkeit, Erbrechen, Sepsis ja oral 7-14 Tage Fluorchinolone Aminopenicillin/ BLH Cephalosporin 3a TMP/SMZ nur wenn S parenteral 3 (total 14) Tage Fluorchinolone Aminopenicillin/ BLH Cephalosporin 3a Aminoglykoside Besserung keine Besserung oral Urinkultur EAU guidelines, update 2007 Urin-Blutkultur Urologische Evaluation

10 Medizinisches Zentrum für Radiologie Universitätsklinikum Giessen Prof. Dr. W. Rau

11 Komplizierte Harnwegsinfektion Ursachen, Lokalisation und Komplikation Lokalisationen der Anomalien im unteren Harntrakt im oberen Harntrakt Ursachen Urologische Erkrankungen/ Ursachen Katheter oder Schienen Internistische Erkrankungen Komplikationsfaktoren Erregerwechsel Biofilminfektion Resistenzentwicklung

12 Pyelonephritis li. Komplett obstruierender Ureterstein IUG Spätaufnahme

13 Komplizierte Harnwegsinfektionen: Behandlungsziele Wiederherstellung der Urodynamik und der Nierenfunktion Effektive Antibiotikatherapie Prävention einer Urosepsis Prävention eines Rezidivs

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15 Empirische Antibiotikatherapie bakteriämischer HWI und klinischer Erfolg 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% adäquate initiale AB- Therapie P = nicht adäquate initiale AB-Therapie Gesamt Todesfälle Elhanan G, Salhat M, Raz R, J Infect 1997

16 Herkunft der Pathogene von Septikämien (n = 56 1,520) 100% 80% 60% 40% 20% 0% ZNS Kopf Lunge Abdomen Harntrakt Gynäkologie postoperativ iv Katheter S. aureus KN Staphylokokken hem Streptokokken non hem Streptokokken Pneumokokken Enterokokken Listeria spp. E. coli andere Enterobakterien P. aeruginosa non-fermenter N. meningitidis Haemophilus spp. Anaerobier Candida spp. andere Blutkulturstudie der PEG; Rosenthal EJK DMW 2002

17 Uropathogene ambulante chwi 2/ 2007 Urologische Klinik gesamtes Spektrum Giessen; (n = 386); % intermediär/ resistent % Ampicillin Amp/Sul Pip/Sul Fluorchinolone Cefotaxim Imipenem Gentamicin Tetracyclin Füssle R, Chakraborty T, 2008

18 Kalkulierte Antibiotikatherapie der HWI - Terminologie Kalkuliert - empirisch Kalkuliert - eingegrenzt initial - schwere HWI verzögert - minder schwere HWI

19 Hinweise auf Erreger im Urin Gram-Färbung Nitrit Urin ph Bildgebung

20 Uropathogene ambulante chwi 2/ 2007 Urologische Klinik gesamtes Spektrum Giessen; (n = 386); % intermediär/ resistent Gram + Gram - Gesamt % Ampicillin Amp/Sul Pip/Sul Fluorchinolone Cefotaxim Imipenem Meropenem Gentamicin Tetracyclin Füssle R, Chakraborty T, 2008

21 Mechanismus der Nitrat Reduktion NO e - + 2H Nitrat- Reduktase NO 2 + H 2 O Nitrat Nitrit charakteristisch für: Enterobakterien Koneman et al., 1997: Diagnostic Microbiology

22 Nitrit im Urin positiv (unkomplizierte HWI) Kultur (Ref.) neg pos Nitrit neg pos Sensitivität: 45% Spezifität: 96% Lehn P.: Dissertation 1991, in Lehn N.: Intensivkurs Infektiologie

23 Nitrit im Urin positiv (komplizierte HWI) CDC-Kriterien (Ref.) neg pos Nitrit neg pos Sensitivität: 27% Spezifität: 94% Wagenlehner F: Habilitationsschrift 2004

24 Urease produzierende Bakterien Proteus spp. Morganella morganii Providencia rettgeri Corynebacterium urealyticum

25 Urease Reaktion O = C NH Urease 2 + 2HOH CO 2 + H 2 O + 2NH 3 NH 2 CO 2 + H 2 O + 2NH 3 (NH4) 2 CO 3 Koneman et al., 1997: Diagnostic Microbiology

26 Effekt der Urease Reaktion 6H 2 O + Mg 2+ + NH 4+ + PO 4 3- ph 7.2 ph < 7.2 MgNH 4 PO 4 *6H 2 O Struvit ph 6.8 CO Ca PO 3-4 Ca 10 (PO 4 ) 6 CO 3 Apatit-Carbonat ph < 6.8 Koneman et al., 1997: Diagnostic Microbiology

27 Infektsteine 6H 2 O + Mg 2+ + NH 4+ + PO 4 3- ph 7.2 ph < 7.2 MgNH 4 PO 4 *6H 2 O Struvite ph 6.8 CO Ca PO 3-4 Ca 10 (PO 4 ) 6 CO 3 Apatite-Carbonate ph < 6.8 Bichler KH, 2003

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29 Uropathogene ambulante chwi 2/ 2007 Urologische Klinik: Proteus spp. Giessen; (n = 15); % intermediär/ resistent % Ampicillin Amp/Sul Pip/Sul TMP/SMZ Ciprofloxacin Cefuroxim Cefotaxim Ceftazidim Cefepim Imipenem Meropenem Gentamicin Füssle R, Chakraborty T, 2008

30 Pyruvat Metabolismus in Bakterien - gemischte Säuren Fermentation Pyruvat Acetyl CoA Ethanol Ameisensäure Acetat charakteristisch für: Klebsiella spp.; E. coli H 2 + CO 2 Koneman et al., 1997: Diagnostic Microbiology

31 Koneman et al., 1997: Diagnostic Microbiology

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34 Uropathogene ambulante chwi 2/ 2007 Urologische Klinik: E. coli Giessen; (n = 139); % intermediär/ resistent % Ampicillin Amp/Sul Pip/Sul TMP/SMZ Ciprofloxacin Cefotaxim Imipenem Meropenem Gentamicin Füssle R, Chakraborty T, 2008

35 Ambulant erworbene HWI und ESBL (Risikofaktoren multivariate Analyse) Risikofaktor OR P Therapie mit 3. Gen. Cephalosporin ,014 Therapie mit 2. Gen. Cephalosporin 10.1 < 0,0001 Therapie mit Chinolonen 4.1 0,001 Therapie mit Penicillinen 4.0 0,003 Colodner R et al, 2004

36 EAU Empfehlungen für die Behandlung komplizierter HWI Substanzen für die initiale empirische Behandlung bei minder schweren Infektionen Cephalosporin Gruppe 2/ 3a Fluorchinolon* Aminopenicillin/ BLH Aminoglykosid Substanzen für die initiale empirische Behandlung bei schweren Infektionen Cephalosporin Gruppe 3b Fluorchinolon* Acylaminopenicillin/ BLH Carbapenem Kombination: Aminoglycosid, Fluorchinolon Dauer 3-5 Tage nach Entfieberung oder Kontrolle/ Elimination des komplizierenden Faktors Naber KG, et al. EAU guidelines on urinary and male genital tract infections, 2007 *wenn nicht initial verabreicht

37 Doripenem vs. Levofloxacin in der Therapie von komplizierten unteren HWI und Pyelonephritis Klinische Heilungsraten zum Test of Cure Doripenem Levofloxacin Klinische Heilungsrate (%) ,2 84,7 95, n = 141 n = 124 n = 145 n = 142 n = 23 n = 24 Symptomatic cluti Pyelonephritis Bacteremic at Baseline Naber KG et al. ECCMID 2007

38 Median Urinary Bacterial Titers (n=10d/14l) Doripenem (500 mg tid) vs. Levofloxacin (250 mg qd) Escherichia coli (SR-W) Treatment with Doripenem TOC: Microbiological Eradication Median Urinary Bacterial Titer Doripenem MIC=<=0.015m g/l Levofloxacin MIC=0.125m g/l Time in h Wagenlehner FME et al. EAU 2008

39 Urinary Bacterial Titer (n=10d/14l) Doripenem (500 mg tid) vs. Levofloxacin (250 mg qd) Escherichia coli (US) Treatment with Levofloxacin TOC: Microbiological Failure Median Urinary Bacterial Titer Doripenem MIC=0.03mg/l Levofloxacin MIC=4mg/l Time in h Wagenlehner FME et al. EAU 2008

40 1000 Urinary Bacterial Titer (n=10d/14l) Doripenem (500 mg tid) vs. Levofloxacin (250 mg qd) Enterococcus faecalis (SR-S) Treatment with Levofloxacin TOC: Microbiological Failure Median Urinary Bacterial Titer Doripenem MIC=4mg/l Levofloxacin MIC=1mg/l Time in h Wagenlehner FME et al. EAU 2008

41 UBTs Doripenem vs. Levofloxacin von Patienten mit chwi Doripenem 500 mg tid Levofloxacin 250 mg qd Wagenlehner FME et al. EAU 2008

42 UBTs Doripenem vs. Levofloxacin von Patienten mit chwi Doripenem 500 mg tid Levofloxacin 250 mg qd Wagenlehner FME et al. EAU 2008

43 Zusammenfassung Znehmende Resistenz unkomplizierter HWI Ampicillin, Chinolone, Cotrimoxazol Kurzzeittherapie unkomplizierte Zystitis Zunehmende Resistenz komplizierter HWI β-laktame (ESBL), Chinolone, Cotrimoxazol Kalkulierte AB-Therapie schwerer HWI wichtig Eingegrenzte kalkulierte AB-Therapie möglich klinische Evaluation bei HWI PK/PD Untersuchungen bei HWI