Otto Benkert Martin Hautzinger Mechthild Graf-Morgenstern. für Psychologen und Psychotherapeuten

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2 Otto Benkert Martin Hautzinger Mechthild Graf-Morgenstern Psychopharmakologischer Leitfaden für Psychologen und Psychotherapeuten Unter Mitarbeit von P. Heiser und E. Schulz für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie und C. Hiemke für Arzneimittelinformationen und -interaktionen

3 Otto Benkert Martin Hautzinger Mechthild Graf-Morgenstern Psychopharmakologischer Leitfaden für Psychologen und Psychotherapeuten Unter Mitarbeit von P. Heiser und E. Schulz für Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie und C. Hiemke für Arzneimittelinformationen und -interaktionen Mit Checkfragen und Antworten für Studierende 1 23

4 Prof. Dr. med. Otto Benkert Ehemals: Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universität Mainz Untere Zahlbacher Straße 131 Mainz Prof. Dr. Dipl.-Psych. Martin Hautzinger Abt. für Klinische Psychologie und Entwicklungspsychologie Universität Tübingen Christophstraße Tübingen Dr. med. Dipl.-Psych. Mechthild Graf-Morgenstern Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Untere Zahlbacher Straße 131 Mainz ISBN Springer Medizin Verlag Heidelberg Prof. Dr. rer. nat. Christoph Hiemke Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universität Mainz Untere Zahlbacher Straße 131 Mainz Priv.-Doz. Dr. med. Philip Heiser Prof. Dr. med. Eberhard Schulz Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychosomatik Abteilung für Psychiatrie und Psychotherapie im Kindes- und Jugendalter Universitätsklinikum Freiburg Hauptstraße, 7914 Freiburg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Bibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 196 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de Springer Medizin Verlag Heidelberg 2 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, daß solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literarturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Renate Scheddin Projektmanagement: Renate Schulz Lektorat: Dr. Astrid Horlacher, Dielheim Layout und Einbandgestaltung: deblik Berlin Satz: medionet Prepress Services Ltd. SPIN: Gedruckt auf säurefreiem Papier

5 V Vorwort Dieser Leitfaden ist aus der Idee heraus entstanden, Psychologen und Psychotherapeuten einen kompakten und aktuellen Überblick über das psychopharmakologische Wissen anzubieten. Die Darstellung ist etwas ausführlicher, als es für das Wissen im täglichen Umgang mit psychisch kranken Menschen für Psychologen und Psychotherapeuten notwendig ist, dafür kann der Leitfaden aber auch als psychopharmakologisches Nachschlagewerk genutzt werden. Die Autoren sind davon ausgegangen, dass bei dem Wunsch nach einer noch tieferen Kenntnis der Psychopharmakologie auf vorhandene Werke zu diesen Themen zurückgegriffen wird, etwa bei der Notwendigkeit, Details über Einzelpräparate oder Arzneimittelsicherheit zu erfahren (Benkert u. Hippius 27) oder bei dem Wunsch, sich in die Grundlagenforschung und die Literatur zur Psychopharmakologie einzuarbeiten (Holsboer et al. 2). Der Kern des psychopharmakologischen Wissens wird in Checkfragen und -antworten für den (Kinder- und Jugend-)Psychotherapeuten und Psychologen zusammengefasst. Die Antworten befinden sich am Ende des Buches. Ihnen wird auch in den»grundlagen«ein ausführlicher Überblick über das in der Prüfungsordnung für psychologische Psychotherapeuten geforderte Grundlagenwissen über Arzneimittel und den Umgang mit Arzneimitteln bei psychisch kranken Patienten angeboten. In der Sektion»Präparate«werden die einzelnen Psychopharmakagruppen wirkstoffspezifisch besprochen. Danach wird die Pharmakopsychia trie von den Diagnosen geleitet und ist ab dann störungsspezifisch. Der Leitfaden schließt mit speziellen Aspekten zur Pharmakopsychiatrie. Dieses Ordnungsprinzip erlaubt dem Leser zwei verschiedene Einstiege in die psychiatrische Pharmakotherapie: entweder über die Psychopharmakagruppen, mit deren Wirkungsweise und möglicher Indikation bei den entsprechenden Diagnosen (7 Kap. 14) oder über die Krankheitsbilder entsprechend den ICD-1-Diagnosen (7 Kap. 1 33). Ohne Psychopharmaka ist eine optimale Therapie bei den meisten psychischen Erkrankungen nicht mehr vorstellbar, genauso wie eine Behandlung ohne Psychotherapie in der Psychiatrie heute nicht mehr zeitgemäß ist (7 Kap. 4). Über den Synergieeffekt beider Therapieformen ist sich die Fachwelt weitgehend einig. Für jedes Krankheitsbild werden jeweils die durch Studien belegbaren besten Möglichkeiten für die Pharmakotherapie, die Psychotherapie oder die Kombination beider beschrieben. Dieses Wissen übersichtlich darzustellen, ist den Autoren deswegen so wichtig, weil die Ergebnisse aus Studien für viele Therapien keineswegs eindeutig das Pro oder Contra einer Methode belegen. So ist etwa das psychotherapeutische Vorgehen bei chronisch depressiven Störungen noch nicht befriedigend evaluiert; ebenso wenig sind die immer neuen Therapievorschläge mit weiteren Antidepressiva bei der therapieresistenten Depression empirisch abgesichert. Die Darstellung des psychopharmakologischen klinischen Wissens geht mit dem Wunsch der Autoren einher, immer auch die Bedeutung einer Psychotherapie oder einer Kombinationstherapie herauszustellen. Diese Strategie nimmt in dem Leitfaden einen breiten Raum ein. Soweit Studien zu diesem Thema in den klinischen Alltag Einlass gefunden haben, werden sie zitiert und entsprechend ihrer Wichtigkeit diskutiert. Basis unserer Empfehlungen sind die wissenschaftliche Literatur und die klinische Erfahrung der Autoren, nicht aber allein die Zulassung eines Präparates oder die Zulassung einer Psychotherapiemethode oder aber die Zusammenfassung von evidenzbasierten Studien. Sehr ausführlich werden die angebotenen Therapiemöglichkeiten bewertet. Bewährte Therapien werden bewusst empfohlen, von anderen wird abgeraten. Jedes Kapitel endet mit einem Beitrag aus der Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie. So kann schnell erkannt werden, wo mögliche Unterschiede im therapeutischen Vorgehen bestehen. Störungen, die nur im Kindes- oder Jugendalter auftreten, werden in einem ergänzenden Kapitel beschrieben (7 Kap. 33).

6 VI Vorwort Die Kapitel sind unterschiedlich lang. Ausführlicher werden jene psychischen Krankheiten und deren Therapien beschrieben, mit denen es der Psychotherapeut bzw. Psychologe auch am häufigsten zu tun hat, z. B. die depressiven Störungen oder die Angststörungen. Durch diesen Leitfaden erhoffen sich die Autoren über die Anwendung des aktuellen Wissens hinaus auch einen Beitrag zur noch besseren Kommunikation zwischen Ärzten, Psychotherapeuten, Psychologen und Psychopharmakologen. Das würde dem Ziel dieses Leitfadens näherkommen, psychisch kranken Patienten die optimale Therapie anzubieten, damit die bestmögliche Lebensqualität erreicht werden kann. Die intensive Grundlagenforschung und die klinische Forschung in dem Fachgebiet der psychiatrischen Pharmakotherapie haben der Therapie psychischer Störungen völlig neue Perspektiven eröffnet. Die Entwicklung der modernen Psychopharmaka gehört mit zu den großen Fortschritten der Medizin der letzten Jahre. Wir sind heute in der Lage vielen Patienten mit einer Depression, einer Angststörung oder einer Schizophrenie durch die Verordnung des richtigen Psychopharmakons und der Auswahl der adäquaten Psychotherapie eine hohe Lebensqualität zu garantieren. Auf einer solchen Basis können auch sozialpsychiatrische Maßnahmen gut eingesetzt werden. Dieser Gewinn für die Patienten wird in der Öffentlichkeit nicht ausreichend gewürdigt. Auch in diesem Leitfaden werden oft die kritischen Befunde der neuesten Forschung bewusst in den Vordergrund gerückt, um dem Therapeuten einen Einblick in den langen Weg bis zur klinischen Etablierung eines Therapieverfahrens zu geben. Dieser methodenkritische Ansatz darf aber in keinem Fall über die vielen Chancen, die sich durch die Psychopharmakotherapie für den einzelnen Patienten schon heute eröffnet haben, hinwegtäuschen. Allerdings sind viele psychische Krankheiten sehr behandlungsresistent gegen neue Wirkansätze potentieller Psychopharmaka und auch die vorhandenen Medikamente stellen den Forscher oder den Kliniker längst nicht zufrieden. Solange nicht die neurobiologischen Systeme, die den einzelnen Krankheiten zu Grunde liegen, identifiziert sind, wird es kein optimales Psychopharmakon für eine bestimmte Störung geben. Wir befinden uns heute z. B. in der Depressionsforschung, etwa auf dem Stand der Erforschung des Bluthochdrucks in der inneren Medizin. Auch die Ursachen der Hypertonie sind nur in Ansätzen bekannt und so ähneln sich auch die Therapiestrategien: Es werden Medikamente gewählt, die im Sinne eine Mehrkomponententherapie viele Systeme gleichzeitig beeinflussen. Dies ist auch der derzeitige Weg in der Therapie der meisten Störungen in der Psychiatrie. Ob es auf der Basis heutiger biomedizinischer Forschung in absehbarer Zeit eine maßgeschneiderte Therapie für jeden einzelnen Patienten geben wird das zumindest wäre aus den bisherigen molekulargenetischen Forschungen bei psychischen Krankheiten ableitbar, ist aufgrund der enormen Kosten, die auf die Gesellschaft zukommen werden, sehr fraglich. Darüber hinaus kennen wir heute nicht einmal ansatzweise die Ursachen für das differenzierte, oft sogar fehlende Ansprechen des gleichen Psychopharmakons im Verlaufe einer depressiven oder schizophrenen Erkrankung bei einem Patienten. Hier gilt es also, die über die Genetik hinausgehenden Faktoren, die die Plastizität der neurobiologischen Systeme beeinflussen, zu charakterisieren. Zunächst aber soll das heutige Wissen um die optimale Anwendung der psychiatrischen Pharmakotherapie in Kombination mit psychotherapeutischen Verfahren in diesem Leitfaden gebündelt werden. Dieser Leitfaden geht in Teilen immer wieder auf Texte und Tabellen des Kompendiums der Psychiatrischen Pharmakotherapie, 6. Auflage, zurück. Somit sei auch an dieser Stelle den Koautoren dieses Kompendiums für ihre ständige Mitarbeit herzlich gedankt: I. Anghelescu, E. Davids, C. Fehr, G. Gründer, C. Lange-Asschenfeldt, O. Möller, M.J. Müller und F. Regen. Durch die grundlegenden Artikel von C. Hiemke und die Beiträge zur Kinder- und Jugendpsychiatrie und -psychotherapie von P. Heiser und E. Schulz kann das Spektrum der psychiatrischen Pharmakotherapie deutlich erweitert werden. Mainz und Tübingen, im Herbst 27 Otto Benkert Martin Hautzinger Mechthild Graf-Morgenstern

7 VII Inhaltsverzeichnis I Grundlagen 1 Pharmakologische Grundlagen Pharmaka Pharmakologisch wirksame Stoffe Wirkstoffentwicklung Arzneimittelwirkung Therapeutischer Einsatz von Pharmaka Checkliste Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Interaktionen Pharmakokinetik und - dynamik im Zusammenspiel Pharmakokinetik Pharmakokinetische Phasen Pharmakodynamik Arzneimittel wechselwirkungen Therapeutisches Drug-Monitoring Checkliste Arzneimittel information Information und Aufklärung Informationen für Therapeuten Informationen für Patienten und Angehörige Informationsquellen Wissenschaftlich überwachte Information Primärliteratur Sekundärliteratur Tertiärliteratur Institutionell überwachte Information Datenbankgestützte Information Bewertung von Informationen und evidenzbasierter Medizin Neue Informationen Neu beobachtete nützliche Wirkungen Neu beobachtete unerwünschte Wirkungen Checkliste Psychopharmaka und Psychotherapie Einleitung Grundsätzliche Probleme Klinische Kompetenzen und Grundmerkmale Schlussfolgerungen Checkliste II Präparate Antidepressiva Einteilung Historische Entwicklung Ordnungsprinzip Wirkungsmechanismus Allgemeine Therapieprinzipien Indikationen Dosierung, Plasmakonzentration und Behandlungsdauer Nebenwirkungen Kontraindikationen und Intoxikationen Wechselwirkungen Routineuntersuchungen Antidepressiva im höheren Lebensalter Präparategruppen Selektive Serotoninrückaufnahme hemmer (SSRI) Selektive Serotonin-Noradrenalinrückaufnahmehemmer (SNRI) Selektive Noradrenalin rückaufnahmehemmer.11.4 Noradrenerges/spezifisch serotonerges nti depressivum mit α 2 -Adrenozeptor antagonistischer Wirkung Noradrenalin-Dopaminrückaufnahme hemmer Trizyklische Antidepressiva (TZA) MAO-Hemmer Pflanzliche Präparate Antidepressiva in der Kinder- und Jugendpsychiatrie Checkliste Stimmungsstabilisierer Einteilung Ordnungsprinzip Wirkungsmechanismus Allgemeine Therapieprinzipien Indikationen Lithium Antikonvulsiva, Antipsychotika und Antidepressiva Dosierung, Plasmakonzentration und Behandlungsdauer Lithium Antikonvulsiva und Antipsychotika Nebenwirkungen Kontraindikationen und Intoxikationen Wechselwirkungen Routineuntersuchungen Stimmungsstabilisierer im höheren Lebensalter Präparategruppen Stimmungsstabilisierer in der Kinder- und Jugendpsychiatrie Checkliste Antipsychotika Einteilung Wirkungsmechanismus Allgemeine Therapieprinzipien

8 VIII Inhaltsverzeichnis Indikationen Dosierung, Plasmakonzentration und Behandlungsdauer Nebenwirkungen Kontraindikationen und Intoxikationen Wechselwirkungen Routineuntersuchungen Antipsychotika im höheren Lebensalter Präparategruppen Antipsychotika in der Kinder- und Jugendpsychiatrie Checkliste Anxiolytika Einteilung Wirkungsmechanismus Benzodiazepine Buspiron Andere Anxiolytika Allgemeine Therapieprinzipien Indikationen Benzodiazepine Buspiron Andere Anxiolytika Dosierung, Plasmakonzentration und Behandlungsdauer Nebenwirkungen Abhängigkeitsrisiko unter Benzodiazepinen Absetzprobleme unter Benzodiazepinen Vorbeugung von Benzodiazepinentzugs - symptomen Kontraindikationen und Intoxikationen Wechselwirkungen Routinehinweise Anxiolytika im höheren Lebensalter Präparategruppen Benzodiazepine Andere Anxiolytika Anxiolytika in der Kinder- und Jugendpsychiatrie Checkliste Hypnotika Einteilung Wirkmechanismus Benzodiazepinhypnotika Non-Benzodiazepinhypnotika Andere Hypnotika und schlafinduzierende Psychopharmaka Allgemeine Therapieprinzipien Indikationen Dosierung und Behandlungsdauer Nebenwirkungen Abhängigkeitsrisiko unter Hypnotika Andere Nebenwirkungen unter Hypnotika Kontraindikationen und Intoxikationen Wechselwirkungen Routinehinweise Hypnotika im höheren Lebensalter Präparategruppen Hypnotika in der Kinder- und Jugendpsychiatrie Checkliste Antidementiva Einteilung Wirkmechanismus Allgemeine Therapieprinzipien Indikationen Dosierung und Behandlungsdauer Präparategruppen Checkliste Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzug Einteilung Präparategruppen Pharmakotherapie von Abhängigkeitserkrankungen Gesamtbehandlungsplan bei Abhängigkeitserkrankungen Medikamente zur Behandlung von Alkoholkrankheiten Medikamente zur Rückfall prophylaxe bei Alkoholabhängigkeit Medikamente zur Behandlung von Benzodiazepinabhängigkeit Medikamente zur Behandlung von Opiatabhängigkeit Medikamente zur Behandlung von Kokainund Amphetamin-Abhängigkeit Medikamente zur Behandlung von Ecstasyund Eve-Abhängigkeit Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeiten von Psychotomimetika (LSD, Meskalin, Psilocybin) Medikamente zur Behandlung von Cannabisabhängigkeit Medikamente zur Behandlung von Nikotinabhängigkeit Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzug in der Kinder- und Jugendpsychiatrie Checkliste Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen Einteilung Wirkungsmechanismus PDE--Hemmer Sexualhormone Allgemeine Therapieprinzipien Indikationen Erektionsstörungen Vermindertes sexuelles Verlangen Störungen der sexuellen Erregung bei der Frau 12

9 Inhaltsverzeichnis IX Ejaculatio praecox und Orgasmusstörungen Gesteigertes sexuelles Verlangen und Paraphilie Präparategruppen PDE--Hemmer Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen im Kindes- und Jugendalter Checkliste Antiadiposita Einteilung Präparategruppen Antiadiposita in der Kinder- und Jugendpsychiatrie Checkliste Medikamente zur Behandlung von ADHS, Hypersomnien und Bewegungsstörungen Einteilung Präparategruppen Medikamente zur Behandlung von ADHS, Hypersomnien und Bewegungsstörungen in der Kinder- und Jugendpsychiatrie ADHS in der Kinder- und Jugendpsychiatrie Hypersomnien Bewegungsstörungen Checkliste III Krankheitsbilder 1 Depressive Störungen Gesamtbehandlungsplan Antidepressiva und Psychotherapie Akuttherapie mit Antidepressiva Erhaltungstherapie und Rezidivprophylaxe mit Antidepressiva Ungenügende Response, Therapieresistenz und chronische Depression Andere Medikamente und Verfahren zur Depressionsbehandlung Spezielle pharmakotherapeutische Empfehlungen Depressive Episode und rezidivierende depressive Störung Dysthymie und Double Depression Minor Depression und unterschwellige Depression Rezidivierende kurze depressive Episoden Atypische Depression Saisonal abhängige affektive Störung Suizidalität Depression bei körperlichen Erkrankungen Depression und Stress Behandlung depressiver Störungen im Kindesund Jugendalter Checkliste Panikstörung Gesamtbehandlungsplan Therapie Antidepressiva Benzodiazepine β-rezeptorenblocker in der Therapie von Angststörungen Psychotherapie Behandlung der Panikstörung im Kindes- und Jugendalter Checkliste Generalisierte Angststörung Gesamtbehandlungsplan Therapie Antidepressiva Benzodiazepine Buspiron Pregabalin Psychotherapie Behandlung der GAD im Kindes- und Jugendalter Checkliste Phobische Störungen Gesamtbehandlungsplan Therapie Antidepressiva und andere Medikamente Psychotherapie Behandlung der phobischen Störungen im Kindes- und Jugendalter Checkliste Zwangsstörung Gesamtbehandlungsplan Therapie Antidepressiva Andere Medikamente Psychotherapie Behandlung der Zwangsstörung im Kindesund Jugendalter Checkliste Posttraumatische Belastungsstörung Gesamtbehandlungsplan Therapie Antidepressiva Andere Psychopharmaka Psychotherapie Behandlung der PTSD im Kindes- und Jugendalter Checkliste

10 X Inhaltsverzeichnis Akute Belastungsstörung und Anpassungsstörung Therapie Behandlung der akuten Belastungsstörung und der Anpassungsstörung im Kindes- und Jugendalter Checkliste Somatoforme Störungen Therapie Antidepressiva Andere Medikamente Psychotherapie Spezifische Syndrome Somatisierungsstörung und somatoforme autonome Funktionsstörung Hypochondrische Störung Somatoforme Schmerzstörung Körperdysmorphe Störung Chronisches Müdigkeitssyndrom Fibromyalgiesyndrom Prämenstruelles Syndrom Colon irritabile Behandlung der somatoformen Störung im Kindes- und Jugendalter Checkliste Essstörungen Anorexia nervosa Therapie der Anorexia nervosa Bulimia nervosa Therapie der Bulimia nervosa Binge-eating-Störung Adipositas Behandlung der Essstörungen im Kindes- und Jugendalter Checkliste Schlafstörungen Primäre Insomnie Gesamtbehandlungsplan der primären Insomnie Therapie der primären Insomnie Therapie der Insomnie bei psychiatrischen Erkrankungen Hypersomnie Narkolepsie Schlafapnoesyndrom Behandlung der Schlafstörungen im Kindesund Jugendalter Checkliste Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen Gesamtbehandlungsplan Therapie Spezifische Therapie bei Persönlichkeitsstörungen Behandlung von Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen im Kindes- und Jugendalter Checkliste Sexuelle Funktionsstörungen Erektionsstörungen Vermindertes sexuelles Verlangen Störungen der sexuellen Erregung bei der Frau Ejaculatio praecox und Orgasmusstörungen Gesteigertes sexuelles Verlangen und Paraphilie Substanzinduzierte sexuelle Funktionsstörungen Pharmakotherapie und Psychotherapie bei sexuellen Funktionsstörungen Behandlung sexueller Funktionsstörungen im Kindes- und Jugendalter Checkliste Aufmerksamkeits defizit-/hyperaktivitätsstörungen Gesamtbehandlungsplan Therapie Psychostimulanzien und andere Medikamente Psychotherapie Behandlung von ADHS im Kindes- und Jugendalter Checkliste Abhängigkeits störungen Suchtmittel Alkohol Benzodiazepine Opiate/Opioide Kokain und Amphetamin Ecstasy und Eve Psychotomimetika (LSD, Meskalin, Psilocybin) Cannabis Nikotin Behandlung der Abhängigkeitsstörungen im Kindes- und Jugendalter Checkliste Bipolare affektive Störungen Gesamtbehandlungsplan Therapie Manische Episode Bipolare affektive Störung Psychotherapie bei bipolaren affektiven Störungen Behandlung der Bipolaren Störung im Kindesund Jugendalter Checkliste Schizophrenie Gesamtbehandlungsplan Therapie

11 Inhaltsverzeichnis XI Akutphase/Positivsymptomatik Negativsymptomatik Depressive Symptomatik Kognitive Störungen Katatone Symptomatik Komorbide psychiatrische Störungen bei Schizophrenie Schizoaffektive Störungen Schwere Depression mit psychotischen Symptomen (»wahnhafte Depression«) Schizotype Störungen, wahnhafte Störungen, induzierte wahnhafte Störungen Akute vorübergehende psychotische Störungen Langzeittherapie, ungenügende Response und Therapieresistenz Psychotherapie und psychosoziale Interventionen bei Schizophrenie Behandlung der Schizophrenie im Kindes- und Jugendalter Checkliste Demenz Gesamtbehandlungsplan Medikamentöse Therapie Nichtmedikamentöse Maßnahmen Checkliste Bewegungsstörungen in der Psychiatrie Therapie Behandlung von Bewegungsstörungen im Kindes- und Jugendalter Checkliste Notfallsituationen in der Kinder- und Jugendpsychiatrie Checkliste Psychopharmaka in Schwangerschaft und Stillzeit Antidepressiva Lithium Antikonvulsiva Antipsychotika Benzodiazepine und Non-Benzodiazepinhypnotika Checkliste Psychopharmaka und Fahrtüchtigkeit Checkliste A1 Anhang Übersicht über die erwähnten Wirkstoffe und die entsprechenden Präparate A2 Antworten zu den Checkfragen Literatur Diagnoseverzeichnis Pharmakaverzeichnis Sachverzeichnis Spezielle Störungen im Kindes- und Jugendalter Tief greifende Entwicklungsstörungen Therapie Trennungsangst Therapie Enuresis Therapie Bindungsstörungen Therapie Checkliste IV Spezielle Aspekte der Psychopharmakotherapie 34 Notfallpsychiatrie Psychomotorische Erregungszustände Delirante Syndrome Stuporöse Zustände Suizidalität Psychopharmaka als Ursache psychiatrischer Notfallsituationen

12 XIII Abkürzungsverzeichnis AAP ACh AChE AChE-I AD ADHS AKdÄ ASP BLIPS BPS BPSD BtM camp CRH DA DBT EKB EMDR EPS GAD GHRH HEE HPA-Achse HKS HWZ IPT KVT MAO MCI NA NO PLMS PTSD RLS rtms SIADH SNRI SSRI atypische Antipsychotika Acetylcholin Acetylcholinesterase Acetylcholinesterasehemmer Alzheimer-Demenz Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft alkoholismusspezifische Psychotherapie brief limited intermittend psychotic symptoms Borderline-Persönlichkeitsstörung behavioral and psychological symptoms in dementia Betäubungsmittel zyklisches Adenosinmonophosphat Kortikotropin-releasing-Hormon Dopamin dialektisch-behaviorale Therapie Elektrokrampfbehandlung eye movement desensitization and reprocessing extrapyramidalmotorische Störungen generalisierte Angststörung Growth-hormone-releasing-Hormon high expressed emotions Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse hyperkinetische Störungen Halbwertszeit Interpersonelle Psychotherapie kognitive Verhaltenstherapie Monoaminoxidase mild cognitive impairment Noradrenalin Stickstoffmonoxid periodic limb movements in sleep posttraumatische Belastungsstörung Restless-legs-Syndrom repetitive transkranielle Magnetstimulation Syndrom der inadäquaten ADH- Sekretion selektive Serotonin-Noradrenalinrückaufnahmehemmer selektive Serotoninrückaufnahmehemmer TRH TZA UAW VD VT Thyreotropin-Releasing-Hormon trizyklische(s) Antidepressiv(um/-a) unerwünschte Arzneimittelwirkungen vaskuläre Demenz Verhaltenstherapie

13 1.1 Pharmaka 1 1 I Grundlagen 1 Pharmakologische Grundlagen 3 2 Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Interaktionen 11 3 Arzneimittel information 21 4 Psychopharmaka und Psychotherapie 29

14 1.1 Pharmaka 3 1 Pharmakologische Grundlagen 1.1 Pharmaka Pharmakologisch wirksame Stoffe Wirkstoffentwicklung Arzneimittelwirkung Therapeutischer Einsatz von Pharmaka 1.2 Checkliste 1

15 4 Kapitel 1 Pharmakologische Grundlagen Pharmaka Definition Pharmakologie ist die Lehre von den Wechselwirkungen zwischen Stoffen und Lebewesen. Ein Stoff, der Wechselwirkungseigenschaften besitzt, ist im Sinn der Pharmakologie ein Pharmakon. Psychopharmaka sind solche, die auf das Zentralnervensystem wirken und psychische Funktionen verändern. Die Anwendung von Pharmaka am Menschen ist die Pharmakotherapie. Sie erfolgt heute in der Regel durch Einsatz von Fertigarzneimitteln Pharmakologisch wirksame Stoffe Ein Stoff ist im Sinne der Pharmakologie dann ein Pharmakon, wenn er auf den Organismus einwirkt (Aktories et al. 26; Brunton 26). Die Wirkung kann nützlich sein, also erwünscht, und ist so für eine therapeutische Anwendung geeignet. Sie kann aber auch schädlich, und damit unerwünscht sein, weil sie toxisch auf den Organismus wirkt. Mit den Stoffen mit erwünschter Wirkung, den Arzneistoffen, befasst sich die experimentelle und klinische Pharmakologie, mit den schädlichen Eigenschaften von Stoffen und Wirkungen die Toxikologie. Die Unterscheidung, ob ein Stoff nützlich oder schädlich ist, hängt wesentlich von der Konzentration ab, in der er eingesetzt wird. Daher ist die Bewertung, ob ein Stoff als therapeutisch oder toxisch einzuordnen ist, nicht nur von der Qualität des Stoffes, sondern ganz wesentlich auch von seiner Quantität abhängig. Ein Pharmakon kann ein chemisch reiner Stoff sein, aber auch ein Stoffgemisch. Es kann ein chemisch präparativ hergestellter oder einer Definition Bezeichnung von Stoffen oder Stoffgemischen mit pharmakologischer Wirkung: Pharmakon: Stoff oder Stoffgemisch mit Wirkung auf ein Lebewesen. Arzneistoff: Pharmakon mit therapeutisch nützlicher Wirkung. aus der Natur, z. B. aus Pflanzenteilen, extrahierter Stoff sein. Während früher die meisten Arzneimittel aus der Natur extrahierte Stoffe waren, sind die meisten modernen Wirkstoffe das Ergebnis einer chemischpräparativen Darstellung im Labor. Als Ausgangstoffe werden für die Synthese Vorläuferstoffe eingesetzt, die dann chemisch modifiziert werden. Bei der Neusynthese eines potenziellen Arzneistoffes wird zunächst vom Hersteller ein Code generiert. Wenn sich ein Stoff bei pharmakologischen Tests als interessanter Kandidat darstellt, wird ein Name für den Wirkstoff erzeugt. Er wird von der WHO als Freiname festgelegt, der dann in der wissenschaftlichen Literatur für den Wirkstoff durchgängig verwendet wird. Wenn der Wirkstoff oder eine Wirkstoffmischung von einem pharmazeutischen Unternehmen zur Zulassung gebracht wird, wird ein gesetzlich geschützter Markenname für das Fertigarzneimittel (s. unten) neu erzeugt. Arzneistoffe werden so gut wie nie als reiner Stoff verabreicht. Sie werden zusammen mit sog. Hilfsstoffen in eine für den Menschen anwendbare Arzneiform gebracht. Bis vor gut 1 Jahren wurden Arzneimittel für den individuellen Patienten ad hoc vom Apotheker zubereitet. Letzterer war damit auch verantwortlich für die Qualität des Präparates. Die heute bei uns therapeutisch eingesetzten Pharmaka sind in der Regel Arzneistoffe, die pharmazeutisch-technologisch hergestellt wurden. Man spricht dann von einem Fertigarzneimittel. Sie werden im Voraus produziert und in einer für den Verbraucher bestimmten Form in den Verkehr gebracht. Den Verkehr mit Arzneimitteln regelt das Arzneimittelgesetz. Fertigarzneimittel müssen zugelassen sein. Die in Deutschland dafür zuständige Behörde ist das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Für die Zulassung müssen Daten über die pharmazeutische Qualität des Fertigarzneimittels, seine therapeutische Wirksamkeit und seine Sicherheit vorgelegt werden. Arzneimittel = Medikament: Arzneistoff, der technisch mit Hilfsstoffen durch galenische Zubereitung in eine für den Menschen anwendbare Form gebracht wurde. Arzneiform: Zubereitung eines Arzneimittels mit pharmazeutischen Hilfsstoffen, z. B. als Tablette, Injektionslösung, Tropfen oder Salbe. 6

16 1.1 Pharmaka 1 Fertigarzneimittel: Arzneimittel aus industrieller Fertigung. Freiname: Name eines chemisch definierten Wirkstoffs, englisch als»generic name«oder»international non-propriatary name = INN«bezeichnet und von der WHO festgelegt. Markenname: Bezeichnung eines gesetzlich geschützten Fertigarzneimittels eines bestimmten Herstellers. Generikum: Bezeichnung eines Fertigarzneimittels, welches unter dem Freinamen (generic name) nach Ablauf des Patentschutzes auf dem Markt gebracht wird Wirkstoffentwicklung Die Entwicklung eines Arzneimittels ist zeit-, personal- und kostenaufwändig. Dies gilt auch und besonders für Psychopharmaka. Für die Behandlung psychiatrischer Erkrankungen stehen derzeit etwa 12 Wirkstoffe zur Verfügung. Fast alle innovativen Psychopharmaka sind zufällig an Patienten entdeckt worden. Meilensteine waren Chlorpromazin zur Behandlung von Psychosen, Imipramin und Iproniazid zur Behandlung der unipolaren Depression und Lithium zur Behandlung von bipolaren Erkrankungen. Einzig bei Benzodiazepinen schloss man vor der Anwendung am Menschen bereits aus tierexperimentellen Befunden, dass sie zur Behandlung von Angsterkrankungen geeignet sein könnten. Für die notwendige Entwicklung neuer Psychopharmaka mit verbesserter Wirkung besteht das Problem, dass es für die meisten Erkrankungen keine guten Tiermodelle gibt. Daher sind die Folgeentwicklungen der oben genannten Meilensteinmedikamente zunächst bevorzugt durch Abwandlung der chemischen Struktur (trizyklische Antidepressiva) entstanden. Nach Aufklärung, über welche Zielstrukturen (Rezeptoren, abbauende Enzyme oder Transporter für Neurotransmitter) die unterschiedlichen erwünschten und unerwünschten klinischen Wirkungen zu Stande kommen, hat man gezielt nach rezeptorselektiven Verbindungen gesucht. So wurden z. B. selektive Serotoninrückaufnahmehemmer entwickelt, wobei der Fortschritt der Entwicklung in der Hauptsache in der erhöhten Sicherheit und nicht in einer verbesserten Wirkstärke bestand. Für die Suche nach neuen Psychopharmaka wird heute insbesondere die technische Möglichkeit genutzt, Rezeptoren für humane Neurotransmitter in Zellsystemen zu exprimieren. Durch sog. Bindungsstudien kann man an den Zellsystemen prüfen, ob ein Stoff distinkte Rezeptoren erkennt und möglichst nur einen bestimmten Subtyp. So ist es auch möglich, eine Aussage über die Stärke und Selektivität der Bindung zu untersuchen. Dies ist nützlich, um die Wirkstärke und die Wirkspezifität der geprüften Verbindung einschätzen zu können. Mit den Bindungsassays kann eine Vielzahl von Stoffen innerhalb kurzer Zeit charakterisiert werden, um Kandidaten zu bestimmen, die in aufwändigen Tierexperimenten geprüft werden. Nachdem erkannt wurde, dass pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen bei der Anwendung von Medikamenten von erheblicher Bedeutung sind, insbesondere mit Blick auf die Sicherheit der Medikamente, müssen seit etwa 1 Jahren auch Daten zum pharmakokinetischen Interaktionspotenzial erhoben werden. Dazu stehen ebenfalls In-vitro-Testsysteme zur Verfügung. Es sind Zellsysteme oder subzelluläre Fraktionen (z. B. Mikrosomen) mit definierter Ausstattung arzneimittelmetabolisierender Enzyme. Aus diesen Untersuchungen wird auf Substrat- und Hemmeigenschaften geschlossen. Wenn bekannt ist, welche Enzyme an der Metabolisierung der Medikamente beteiligt sind, können mögliche pharmakokinetische Wechselwirkungen für die In-vivo-Situation am Menschen relativ sicher vorhergesagt werden. Tierexperimente, die den In-vitro-Untersuchungen folgen, liefern Hinweise auf mögliche therapeutische Anwendungen, aber auch auf die Sicherheit der Substanzen. Bei Psychopharmakaentwicklungen sind die Tierexperimente auch informativ bezüglich Hirngängigkeit der Testsubstanzen. In diesem Stadium erfolgt in der Regel die Patentanmeldung, wobei immer einer Reihe von Verbindungen eingebracht werden, um nicht nur auf einen Wirkstoff festgelegt zu sein, um ähnliche potenzielle Wirkstoffe zu schützen und um die Herstellung von Nachahmungspräparaten (»me-too«) zu erschweren. Bereits vor Abschluss der tierexperimentellen Testung beginnt in der Regel die Anwendung am Menschen, die drei Phasen unterscheidet, Phase I bis Phase III, die vor der Zulassung durchlaufen werden müssen (Kohnen u. Beneš 27). Weitere laufende Tierexperimente prüfen derweilen die chronische

17 6 Kapitel 1 Pharmakologische Grundlagen Toxizität und Effekte auf die Reproduktion und Keimentwicklung (Teratogenitätstest). Definition Phasen der Medikamentenentwicklung am Menschen, die vor Beantragung einer Zulassung durchlaufen werden müssen: Phase I Überprüfung durch klinischen Pharmakologen, ob die Daten aus den Tiermodellen auf den Menschen übertragbar sind. Erste Hinweise bezüglich Sicherheit und biologischer Effekte, erste Daten zur Pharmakokinetik und Metabolisierung, Erstellung von ersten Dosier richtlinien (1 Probanden, in der Regel»healthy male subjects«, keine Risikogruppe). Phase II Offene Prüfung der Wirksamkeit und relativen Ungefährlichkeit an einigen selektionierten Patienten durch klinischen Pharmakologen und/oder Facharzt, Hinweise auf therapeutische Wirksamkeit, Dosisbereich, Pharmakokinetische Daten und Metabolisierung (2 1 Patienten). Phase III Kontrollierte klinische Prüfung (bevorzugt randomisiert, doppelblind) zum Nachweis der Wirksamkeit und Überprüfung der Sicherheit an vielen Patienten mit gut definierten Einschluss- und Ausschlusskriterien durch Facharzt mit Erfahrung in klinischen Prüfungen, (meist über 1 Patienten). Wenn die Entwicklungsphasen erfolgreich abgeschlossen wurden, kann die Zulassung bei der Behörde beantragt werden. Ein Medikament wird dann zugelassen, wenn das Einsatzgebiet oder der Wirkmechanismus neu sind, wenn eine verbesserte Wirksamkeit im Vergleich zur Standardbehandlung nachgewiesen wurde, wenn eine bessere Verträglichkeit gezeigt wurde, z. B. weniger Nebenwirkungen oder wenn eine neue Darreichungsform entwickelt wurde. Nach der Markteinführung ist die Erforschung eines Medikaments noch nicht abgeschlossen. Es folgt die Phase IV, in der die Patienten nach den zugelassenen Indikationen behandelt werden. Es werden seltene Nebenwirkungen entdeckt und Erfahrungen in Langzeitstudien gesammelt, oder es werden Nachweise über die Kosteneffizienz geführt. Eine Phase V der Medikamentenentwicklung kann sich anschließen, wenn für den Wirkstoff eine neue Indikation gefunden wird Arzneimittelwirkung Dosis-Wirkungs-Beziehung Die Wirksamkeit eines Medikaments hängt ab von der Konzentration am Ort der Wirkung (»effective concentration«, EC). Da die Konzentration am Wirkort in der Regel nicht messbar ist, wird die Wirkung über die Dosis gesteuert, die sich direkt proportional zur Konzentration verhält. Am Menschen lässt sich die Konzentration am Wirkort allerdings aus der Dosis nur grob abschätzen (Hiemke et al. 2). Die Konzentrations-Wirkungs-Beziehung entspricht einer Sättigungsfunktion. Es gibt eine untere Konzentration, bei der keine Wirkung messbar ist, und eine Konzentration, mit der ein maximaler Wirkeffekt erzielt wird. Viele Psychopharmaka sind nicht stimulierend, sondern inhibierend wirksam. Auch dieser Zusammenhang unterliegt einer Sättigungsfunktion. Bei der mathematischen Beschreibung der Konzentrations- bzw. Dosiswirkungs-Beziehungen geht man davon aus, dass das Medikament durch Aktivierung oder Hemmung eines Rezeptors wirkt. Ein maximaler Effekt ist dann erreicht, wenn der Rezeptor zu 1% mit dem Medikament beladen ist. Anfangs- und Endpunkte der Konzentrations-Wirkungs-Kurven sind oft schwierig zu bestimmen. In der Praxis bewährt haben sich als Kenngrößen für Medikamente, Konzentrationen bzw. Dosen, bei denen % des maximalen Effektes erzielt werden (EC, ED IC ). Diese Größen kennzeichnen die Wirkstärke von Medikamenten (s. unten»definition«). Bei Kindern und Jugendlichen kann nicht davon ausgegangen werden, dass ähnliche Dosierung wie im Erwachsenenalter zu ähnlichen Wirkungen führen. Deshalb müssen entwicklungsabhängige physiologische und psychopathologischen Besonderheiten berücksichtigt werden (7 Kap. 2; Schulz u. Fleischhaker 2).

18 1.1 Pharmaka 7 1 Definition Die pharmakologische Wirkung eines Pharmakons hängt ab von der Konzentration am Wirkort. Die Konzentration am Wirkort ist proportional mit der Dosis. Es gibt charakteristische Kenngrößen, die die Wirkstärke eines Medikaments beschreiben: EC : Konzentration des Wirkstoffs, mit der % des maximalen Effektes erzielt wird. IC : Konzentration des Wirkstoffs, mit der der Effekt um % gehemmt wird. ED : Dosis, mit der % des maximalen Effektes erreicht wird. Therapeutische Breite Jeder Stoff, der mit dem Organismus Mensch in Wechselwirkung steht und von therapeutischem Nutzen ist, kann auch schädigend, also toxisch, wirken. Dies ist seit langer Zeit bekannt und wurde durch den Arzt und Philosophen Theophrastus Bombastus von Hohenheim, genannt Paracelsus ( ), formuliert in dem Satz:»Alle Ding sind Gift und nicht ohn Gift; allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist.«entsprechend ist sogar das lebensnotwendige Wasser bei Überdosierung toxisch, weil es zu Elektrolytentgleisungen führt. Daher müssen bei der Anwendung eines Medikaments immer auch die unerwünschten und toxischen Effekte beschrieben werden. Toxische Wirkungen gehorchen wie die therapeutischen einer Sättigungsfunktion. Für Medikamente wird angestrebt, dass toxische Wirkungen möglichst bei deutlich höheren Konzentrationen auftreten als therapeutische. Eine in der Entwicklung von Medikamenten seit langem etablierte Methode ist die Bestimmung der Letaldosis (LD). Die mittlere Dosis, bei der % der Tiere nach einer Behandlung sterben, ist die sog. LD. Definition Die toxische Wirkung eines Pharmakons hängt ab von der Konzentration am Wirkort. Die Konzentration am Wirkort ist proportional mit der Dosis. Es gibt charakteristische Kenngrößen, die die Wirkstärke eines Medikaments beschreiben: LD : Dosis des Wirkstoffs, bei der % der behandelten Tiere sterben. Therapeutische Breite: Quotient von LD /ED. Therapeutischer Index: Quotient von LD / ED 9, d. h. das Verhältnis der Dosis, bei der % der Versuchstiere sterben zur Dosis, bei der 9% des therapeutischen Effektes erzielt werden. Als Kenngrößen, die die Sicherheit eines Wirkstoffs beschreiben, haben sich die Größen therapeutische Breite und therapeutischer Index bewährt, Quotienten, die aus Kenngrößen zur therapeutischen Wirkstärke und zur toxischen Wirkung gebildet werden (s. oben»definition«). Bei modernen Arzneistoffen wird ein therapeutischer Index von mindestens 1 angestrebt. Toleranzbildung Bei wiederholter Einnahme eines Medikaments kann es durch adaptive Veränderungen zu einer Abschwächung der Wirkstärke kommen. Um wieder den gleichen Effekt zu erzielen wie zuvor, muss die Dosis gesteigert werden. Dieses Phänomen wird als Entwicklung einer Toleranz bezeichnet. Sie ist reversibel und kehrt nach Absetzen des Medikaments wieder auf die Ausgangswirkstärke zurück. Toleranz kann durch unterschiedliche Mechanismen zu Stande kommen. In einem Fall wird durch eine verstärkte Synthese des inaktivierenden Enzyms (Enzyminduktion) der Abbau des Wirkstoffs beschleunigt. Es steht dann für die Wirkung pro Zeiteinheit weniger Substanz zur Verfügung. Diese Art von Toleranz wird als pharmakokinetische Toleranz bezeichnet. Sie besteht z. B. für das Antikonvulsivum Carbamazepin, eine Substanz, die auch für die Behandlung bipolarer Störungen eingesetzt wird (7 Kap. 29). Es ist daher 2 3 Wochen nach Ersteinstellung auf Carbamazepin notwendig, die Dosis heraufzusetzen. Die Entwicklung einer pharmakokinetischen Toleranz kann sich auch auf die Wirkung anderer Medikamente auswirken, wenn diese vom induzierten Enzym abge-

19 Kapitel 1 Pharmakologische Grundlagen baut werden. So kann z. B. durch Einnahme von Johanniskraut durch den Inhaltsstoff Hyperforin ein Enzym der Cytochrom-P4 (CYP)-Familie induziert werden und den Abbau des Immunsuppressivums Cyclosporin A induzieren. Es gibt Berichte von organtransplantierten Patienten, bei denen es durch die Kombination mit Johanniskraut zu Abstoßungsreaktionen kam. Von einer pharmakodynamischen Toleranz spricht man, wenn der Rezeptor, über den das Medikament wirkt, herunterreguliert wird und damit unempfindlicher reagiert. Dieser Effekt wird v. a. dann beobachtet, wenn das Medikament stimulierend, also agonistisch wirkt. Pharmakodynamische Toleranz ist ausgeprägt bei Einnahme von Opioiden, wie Morphin oder Heroin. Sie ist auch möglich beim Einsatz von Benzodiazepinen. Bei therapeutischem Einsatz von Benzodiazepinen zur Anxiolyse entwickelt sie sich in der Regel nicht. Entsprechend ist keine Dosissteigerung notwendig (7 Kap. ). Bei hypnotischer oder muskelrelaxierender Wirkung ist eher eine Dosissteigerung bei wiederholter Gabe notwendig. Gegenüber Antidepressiva oder Antipsychotika entwickelt sich keine pharmakodynamische Toleranz Therapeutischer Einsatz von Pharmaka Die Behandlung mit einem Pharmakon nennt man Pharmakotherapie, die mit einem Psychopharmakon entsprechend Psychopharmakotherapie. Es ist zu unterscheiden zwischen Akuttherapie, Erhaltungstherapie, Langzeittherapie/Rezidivprophylaxe. Akuttherapie Eine Akuttherapie hat das Ziel, bestehende Krankheitssymptome zu heilen oder zu lindern. Eine Akutbehandlung mit einem Psychopharmakon setzt voraus, dass eine Indikation besteht. Die Psychopharmakotherapie ist Teil eines Gesamtbehandlungsplans, der auch andere Therapieformen einschließt, wie Gespräche, Psychotherapie oder sozialpsychiatrische und physikalische Maßnahmen (Benkert u. Hippius 27). Wichtig Um ein bestmögliches Therapieansprechen zu erreichen und das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen möglichst gering zu halten, sind vor Beginn der Behandlung mit einem Psychopharmakon folgende Einzelheiten zu beachten: Diagnosestellung; Schweregrad der Erkrankung; Dauer der Erkrankung; Medikamentöse Vorbehandlungen; Besonderheiten, die sich auf die Pharmakokinetik auswirken, z. B. eingeschränkte Nierenfunktion oder hohes Alter; Besonderheiten, die sich auf die Pharmakodynamik auswirken, z. B. Begleiterkrankungen oder hohes Alter; Suchtanamnese; Wirkprofil des Psychopharmakons; Nebenwirkungen und Kontraindikationen des Psychopharmakons; mögliche Wechselwirkungen des Psychopharmakons mit anderen Medikamenten; Aufklärung und Information des Patienten über Dosis, Wirkung und mögliche Nebenwirkungen, bei Bedarf Hinweis auf Wechselwirkung mit anderen Medikamenten einschließlich Alkohol oder anderen Stoffen. Wenn eine Indikation für eine Behandlung mit einem Psychopharmakon besteht, dann ist es das Ziel der Behandlung für den Patienten den bestmöglichen Funktionszustand möglichst eine Remission zu erreichen. Ob letzteres erreichbar ist, hängt von der Erkrankung und den individuellen Gegebenheiten des Patienten ab. Bei einem Patienten mit einer Demenz bei einer Alzheimer-Krankheit ist mit den derzeitig verfügbaren Medikamenten selten mehr als eine Stabilisierung oder Verlangsamung des Verlaufs zu erreichen, während bei einem Patienten mit einer Depression eine vollständige Remission möglich ist. Bei den meisten psychiatrischen Erkrankungen, so bei der Behandlung depressiver oder schizophrener Erkrankungen, tritt eine klinisch relevante Besserung erst mit einer Verzögerung von Wochen bis Monaten ein. Es kommt oft vor, dass eine geplante medikamentöse Behandlung nicht oder unzureichend wirksam ist und eine Änderung der Behandlung erforderlich ist (. Abb. 1.1). Daher ist es wichtig, den Verlauf der Behandlungen klinisch regelmäßig zu überprüfen. Bei der Behandlung depressiver (Szegedi et al. 23) und schizophrener (Leucht et al. 27) Patienten wurde

20 1.1 Pharmaka 9 1 Patient, krank Vorgeschichte Diagnose Symptome Auswahl des Medikamentes und der Dosierung Klinische Symptome Besserung, Response Änderung der Dosierung, Wechsel der Medikation Klinische Symptome Besserung, Response. Abb Schematische Darstellung des Verlaufs einer Psychopharmakotherapie. Ziel der Behandlung ist das Erreichen einer Remission. Wenn eine Remission nicht erzielt werden kann, ist die Einstellung des bestmöglichen Funktionszustands das Behandlungsziel. Nach Feststellung der Diagnose und des Schweregrads der Erkrankung und ihrer Vorgeschichte mit früheren Behandlungen (Medikation und Ansprechen bzw. Nichtansprechen) werden die Medikation und die Zieldosis festgelegt. Die Besserung wird durch regelmäßige klinische Kontrollen überwacht. Bei fehlender oder unzureichender Besserung wird eine Änderung der Dosierung oder Wechsel der Medikation vorgenommen. Oftmals ist die Behandlung mit einem Medikament nicht ausreichend Patient, remittiert in den vergangen Jahren festgestellt, dass das spätere Ansprechen oder Nichtansprechen schon zu einem relativ frühen Zeitpunkt, nämlich 2 Wochen nach Therapiebeginn durch eine frühere Besserung vorhergesagt werden kann. Daher ist für diese Patienten eine objektive Symptomerfassung sinnvoll und offenbar auch eine frühere Anpassung der medikamentösen Therapie als bisher üblich. Erhaltungstherapie und Langzeittherapie/ Rezidivprophylaxe Psychiatrische Erkrankungen erfordern oft eine Therapie über Monate, oft auch Jahre (z. B. 7 Abschn. 1.4). Während durch die Erhaltungstherapie in den ersten 4 6 Monaten versucht wird, das Wiederauftreten der Symptome durch fortgesetzte medikamentöse Therapie zu verhindern, soll die Langzeittherapie bzw. die Rezidivprophylaxe einen möglichst überdauernden, oft lebenslangen Schutz bieten. Das Ziel der Rezidivprophylaxe ist das Verhindern von neuen möglichen Phasen bei einer unipolaren oder bipolaren Depression oder bei einer in Schüben auftretenden Schizophrenie. Mit Ausnahme einer Behandlung mit Lithium sind die Dosen für die Erhaltungstherapien oftmals gleich hoch wie die bei der Akutbehandlung. In der Langzeittherapie kann der Versuch einer minimal effektiven Dosis versucht werden. In Phasen der Erhaltungs- und Langzeittherapie ist eine regelmäßige klinische Überwachung der Pharmakotherapie notwendig, um das Risiko des Auftretens von Rückfällen zu verringern. Die ärztliche Überwachung beinhaltet auch regelmäßige Kontrollen von Laborparametern (Benkert u. Hippius 27) und ggf. auch die Messung von Medikamentenspiegeln im Blut (Hiemke et al. 2), bei Lithium insbesondere aus Gründen der Sicherheit. Bei anderen Psychopharmaka ist eine Blutspiegeluntersuchung während der Erhaltungstherapiephase angezeigt, wenn eine Symptomverschlechterung beobachtet wird. Die Wirksamkeit einer antipsychotischen oder antidepressiven Behandlung lässt in der Regel nicht nach, weil die Medikamente nicht mehr wirken, also eine pharmakodynamische Toleranz eintritt, sondern weil die Medikamente nicht mehr eingenommen werden. Daher sollten Patienten, die an einer Depression, Schizophrenie oder bipolaren Störung leiden, nachdrücklich darin bestärkt werden, ihre Medikamente kontinuierlich einzunehmen.

21 1 Kapitel 1 Pharmakologische Grundlagen Checkliste? 1. Was versteht man unter dem Begriff Arzneimittel? 2. Was versteht man unter einem Fertigarzneimittel? 3. Was bedeutet der Begriff»therapeutische Breite«? 4. Welche Art von Untersuchung wird in der Phase III angestellt?. Was versteht man unter pharmakokinetischer Toleranz? 6. Bei welchen Psychopharmaka besteht kein Risiko der Entwicklung einer pharmakodynamischen Toleranz? 7. Welche Aspekte müssen vor Einstellung auf ein Psychopharmakon beachtet werden?. Warum ist bei vielen Patienten nach Ansprechen auf die Akuttherapie eine Weiterführung der medikamentösen Einstellung notwendig? 9. Warum scheint es bei der Behandlung mit einem Antidepressivum sinnvoll, den Verlauf der Besserung in einer frühen Phase durch objektive Symptomerfassung zu analysieren?

22 Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Interaktionen 2.1 Pharmakokinetik und - dynamik im Zusammenspiel Pharmakokinetik Pharmakokinetische Phasen Pharmakodynamik Arzneimittel wechselwirkungen 1 2. Therapeutisches Drug-Monitoring Checkliste 2

23 12 Kapitel 2 Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Interaktionen Pharmakokinetik und - dynamik im Zusammenspiel Definition Der Begriff der Pharmakokinetik umfasst die Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion von Pharmaka. Die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkungen der Pharmaka auf den Organismus und deren Wirkmechanismen. Pharmakokinetik und Pharmakodynamik eines Medikamentes können bei Patienten sehr variabel sein. Ursache hierfür kann eine unterschiedliche genetische Ausstattung mit Arzneimittel abbauenden Enzymen oder mit unterschiedlichen Wirkrezeptoren sein. Bei Kombination von Medikamenten kann es zu pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen kommen, die beachtet werden müssen. Die meisten Psychopharmaka werden oral verabreicht. Nach der Einnahme werden sie vom Körper aufgenommen (Absorption), über den Blutstrom verteilt (Distribution) und gelangen so an ihren Wirkort. Akkumulation Applikation Absorption Distribution Exkretion Metabolisierung Rezeptor-Bindung Metabolisierung Durch Bindung an»rezeptoren«entfalten sie ihre Wirkungen, erwünschte ebenso wie unerwünschte. Die Wirkungen werden in der Regel durch Abbau der Medikamente (Metabolisierung) und anschließende Ausscheidung (Exkretion) über die Niere oder die Galle beendet. Dieser als Pharmakokinetik bezeichnete Vorgang steht im Zusammenspiel mit der Pharmakodynamik, der Wirkung von Pharmaka auf den Organismus. Um einen pharmakologischen Effekt zu erzielen, wird ein Medikament in der Regel nicht direkt an den Ort der Wirkung appliziert. In den meisten Fällen wird es appliziert und erreicht dann über die Blutbahn den Wirkort (. Abb. 2.1). Welche Konzentration ankommt, hängt von der Dosis, aber darüber hinaus von den Gegebenheiten des Organismus ab. Das Medikament muss Barrieren überwinden, den First-pass-Effekt in der Leber überstehen und im Körper verteilt werden. Erst dann bindet es an seinen Zielrezeptor und entfaltet seine Wirkungen. Die Bindung an den Rezeptor ist nicht dauerhaft anhaltend. Das Medikament löst sich wieder vom Rezeptor und wird schließlich unverändert oder nach Biotransformation über die verfügbaren Wege ausgeschieden, im Wesentlichen über Niere und Galle. erwünschte und unerwünschte Wirkungen. Abb Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Ein (Akkumulation), z. B. in Gehirn oder Fettgewebe, und verzögert wieder freigesetzt und verteilt. Pharmaka und ihre Meta- Stoff tritt mit einem Individuum in Kontakt, indem er z. B. geschluckt oder injiziert wird (Applikation). Wenn er geschluckt boliten werden entweder unverändert oder nach Metabolisierung ausgeschieden (Exkretion). Metabolisierung und Exkre- wird, wird er im Magen-Darm-Trakt in die Blutbahn aufgenommen (Absorption). Mit dem Blutstrom wird er verteilt (Distribution) und gelangt dann entweder mit oder ohne chemische net. Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion tion zusammengenommen werden als Elimination bezeich- Umwandlung (Metabolisierung) an seine Zielstruktur (Rezeptorbindung). Über einen Rezeptor im weiteren Sinne entfaltet über die der Organismus auf den Fremdstoff wirkt. Prozesse, (ADME) sind die wesentlichen Prozesse der Pharmakokinetik, das Pharmakon seine Wirkung unmittelbar oder zeitlich verzögert. Manche Arzneimittel werden im Gewebe gespeichert über die der Stoff auf den Organismus wirkt, gehören zur Pharmakodynamik

24 2.2 Pharmakokinetik 13 2 Pharmakokinetische Prozesse bestimmen wesentlich Intensität und Dauer von pharmakodynamischen Prozessen. Eine seltene aber häufig gefürchtete Veränderung ist bei Dauermedikation die Entwicklung einer Toleranz. Sie ist in der Praxis für Benzodiazepine, Psychostimulanzien oder Opiate bedeutsam. Bei Kombination von Medikamenten kann es zu pharmakokinetischen oder pharmakodynamsichen Wechselwirkungen kommen, die beachtet werden müssen. In der Kinder- und Jugendpsychiatrie muss auch der jeweilige Entwicklungsstand des Kindes bzw. Adoleszenten bei der Behandlung mit Psychopharmaka berücksichtigt werden. Dabei werden entwicklungsabhängige physiologische und psychopathologische Besonderheiten berücksichtigt. Sowohl die Pharmakokinetik als auch die Pharamkodynamik unterliegen von der Neonatalperiode, über das Kindesalter und die Pubertät hinweg bis hinein in die Adoleszenz, bedeutenden Entwicklungsprozessen. Unter Zugrundelegen von Plasmaspiegelbestimmmungen ist für die psychotropen Substanzen eine deutliche Altersabhängigkeit der auf die Medikamtendosis bezogenen Plasmakonzentrationen dokumentiert. Ursachen hierfür sind u. a. Veränderungen der Hormone, des autonomen Nervensystems, der Fettmasse und der Proteinbindung. Zusätzlich bestehen noch alterstypische Veränderungen im ZNS, wie z. B. unterschiedliche Rezeptordichten und -affinitäten (Schulz u. Fleischhaker 2). 2.2 Pharmakokinetik Die Pharmakokinetik beschreibt und erklärt insbesondere den zeitlichen Konzentrationsverlauf der Medikamente und ihrer Metabolite in Flüssigkeiten und Geweben des Körpers. Medikamente und so auch Psychopharmaka werden vom Organismus in der Regel als Fremdstoffe erkannt. Viele Mechanismen sorgen dafür, dass unser Körper mit diesen Fremdstoffen nicht oder nur wenig belastet wird. Psychopharmaka müssen nach meist oraler Einnahme im Magen oder Darm freigesetzt werden (Liberation). Während der Passage durch den Magen-Darm-Trakt werden sie aufgenommen (Absorption). In der Leber werden sie chemisch modifiziert (Metabolismus) und schließlich während der Verteilung im Körper (Distribution) die Blut-Hirn-Schranke überwinden, um im Gehirn wirksam zu werden, bevor sie dann wieder ausgeschieden werden (Exkretion). Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion werden unter der Abkürzung ADME zusammengefasst. Definition Die drei wichtigsten physiologischen Variablen, die den zeitabhängigen Verlauf der Arzneimittelkonzentrationen im Blut bestimmen, sind Bioverfügbarkeit (F) Anteil des applizierten Medikamentes, welcher den Wirkort erreicht. Verteilungsvolumen (V) Quotient der Pharmakonkonzentration im Körper zur Konzentration im Plasma. Clearance (CL) Blut- oder Plasmavolumen, aus dem ein Pharmakon in einer definierten Zeit eliminiert wird. Für die Praxis ist außerdem relevant: Eliminationshalbwertszeit (t 1/2 ) Zeit, innerhalb derer die Konzentration des Pharmakons im Plasma um die Hälfte abnimmt. Bioverfügbarkeit Unter Bioverfügbarkeit (F) wird die Verfügbarkeit eines Pharmakons für systemische Wirkungen verstanden. Nach dieser Definition ist ein Pharmakon nach i.v.-gabe zu 1% bioverfügbar. Aus dem Vergleich der Flächen unter den Konzentrations-Zeit- Kurven nach intravenöser und extravasaler Gabe errechnet sich die relative Bioverfügbarkeit. Für die meisten Psychopharmaka liegt sie über %. Sie kann jedoch nach oraler Einnahme bei der ersten Passage durch die Leber individuell sehr unterschiedlich sein und durch enzymatischen Abbau erheblich eingeschränkt werden, durch den sog. First-pass-Effekt. Bei eingeschränkter Leberfunktion oder im Alter kann die Bioverfügbarkeit erhöht sein. Verteilungsvolumen Das Verteilungsvolumen (V) ist ein Maß für die Verteilung der Plasmakonzentration (C) und der im Organismus vorhandenen Gesamtmenge (M) des Pharmakons: V = M/C Die meisten Psychopharmaka weisen wegen ihrer guten Fettlöslichkeit hohe Verteilungsvolumina auf. Für Amitriptylin beträgt z. B. das Verteilungsvolumen 1 l/kg. Daraus ist abzulesen, dass Amitriptylin bevorzugt im Gewebe gebunden wird. Aus dem Verteilungsvolumen kann allerdings nicht geschlossen werden, wie hoch die Konzentrationen im Gehirn oder in anderen Organen sind.

25 14 Kapitel 2 Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Interaktionen Clearance Die Clearance ist ein Maß für die Fähigkeit des Organismus, ein Pharmakon zu eliminieren. Die Clearance umfasst die Exkretionsleistung der Niere und andere Prozesse, etwa die Metabolisierung in der Leber oder die Ausscheidung über die Galle. Die totale Clearance (CL) ist die Summe aus renaler Clearance (CL R ) und extrarenaler Clearance (CL NR ) und lässt sich nach i.v.-gabe einer Einzeldosis eines Medikaments durch Messung der Plasmakonzentrationen nach folgender Beziehung ermitteln: CL = M/AUC Dabei ist M die in den systemischen Kreislauf gelangte Menge des Pharmakons und AUC die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve. In der Praxis wird die Clearance unter Einbeziehung der Bioverfügbarkeit (F) berechnet: CL = F Dosis/AUC Eliminationshalbwertszeit Die Eliminationshalbwertszeit (t 1/2 ), auch terminale oder dominierende Halbwertszeit genannt, gibt die Zeit an, in der die Konzentration des Medikaments im Plasma um die Hälfte abgenommen hat. Die Eliminationshalbwertszeit ergibt sich aus dem zeitlichen Verlauf der Konzentration im Plasma nach Abschluss einer Verteilungsphase aus der Eliminationskonstante k e : k e = ln2/t 1/2 demnach ist: t 1/2 = ln2/k e =,693/k e Gleichgewichtszustand (Steady State) Bei Kenntnis der pharmakokinetischen Kenngrößen lässt sich der zeitliche Verlauf einer Medikamentenkonzentration im Blut berechnen. Ist der therapeutische Bereich bekannt, so lassen sich daraus die für eine Wirkung notwendige Dosis und die Wirkdauer ermitteln. Dies ist für eine Einmalgabe möglich. Noch wichtiger als Berechnungen nach Einmaldosen sind in der Psychiatrie pharmakokinetische Berechnungen für wiederholte Dosierungen, da die meisten Psychopharmaka über lange Zeiträume verabreicht werden. Nach etwa Halbwertszeiten eines Medikaments wird ein Gleichgewichtszustand (Steady State) erreicht. Auch in dieser Phase sind die Konzentrationen im Blut nicht konstant, sondern mehr oder weniger fluktuierend. Fluktuationen können für den Patienten problematisch sein, wenn im Verlauf des Tages zu hohe toxische oder zu niedrige unwirksame Konzentrationen eingestellt werden. Die Amplitude ist abhängig von der Halbwertszeit und vom Verteilungsvolumen. Die im Steady State zu erwartende mittlere Plasmakonzentration (C ss ) eines Medikaments lässt sich aus den pharmakokinetischen Kenndaten Bioverfügbarkeit (F), Clearance (CL) sowie der Dosis (D) und dem Dosierungsintervall (τ) berechnen: C ss = (F D)/τ 1/CL Pharmakokinetische Phasen Die meisten Psychopharmaka werden oral als Tabletten eingenommen. Bei dieser Darreichungsform kann die Freisetzung (Liberation) für die Pharmakokinetik bedeutsam sein, während sie bei i.v.- oder i.m.-gabe in der Regel keine Rolle spielt, da das Medikament nach der Verabreichung zu 1% verfügbar ist. Tablettenformulierungen können den Verlauf der Konzentrationen im Blut und, daraus resultierend, auch den Wirkeintritt und die Wirkdauer beeinflussen. Bei Darreichung der Wirksubstanz als Lösung ist die orale Verfügbarkeit rasch, da das Medikament vor der Resorption nicht gelöst werden muss. Es gibt auch retardierte Psychopharmakapräparate, z. B. von Clomipramin oder Venlafaxin, bei denen durch galenische Zubereitung eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs erreicht wurde. Dies kann bei Substanzen mit kurzer Halbwertszeit (<4 h) vorteilhaft sein; es muss dann weniger oft dosiert werden als bei Gabe einer nichtretardierten Form. Eine weitere Möglichkeit, die Freisetzung eines Medikaments zu verzögern und lange Zeit anhaltende, wirksame Konzentrationen im Blut aufzubauen, ist die Verwendung von chemisch gebundenen Depotpräparaten (z. B. Haloperidol- oder Fluphenazindekanoat). Bei diesen Depotpräparaten sind Antipsychotika mit Dekansäure oder anderen langkettigen Fettsäuren über eine obligate Hydroxygruppe verestert. Nach Gabe des Depots wird die Esterbindung enzymatisch gespalten. Dadurch wird eine über 1 4 Wochen anhaltende Wirkung erreicht. Depotformen, die als Erhaltungstherapie oder für die Rezidivprophylaxe in der Psychopharmakotherapie sehr sinnvoll sein können, dürfen aber nur angewandt werden, wenn vorher die Verträglichkeit und Wirksamkeit der oralen Therapie gesichert wurden.

26 2.2 Pharmakokinetik 1 2 Absorption Die erste pharmakokinetische Phase im engeren Sinne ist die Absorption. Bei einem oral eingenommenen Psychopharmakon ist dies die enterale Resorption. Diese hängt ab von der Molekülgröße und von physikochemischen Eigenschaften des Pharmakons, insbesondere Ionisierbarkeit und Fettlöslichkeit. Die meisten Psychopharmaka passieren die Magen-Darm- Wand und müssen dabei, ebenso wie bei der späteren Wanderung zum Erfolgsorgan, viele biologische Membranen überwinden. Distribution Nachdem Psychopharmaka in die systemische Zirkulation gelangt sind, werden sie mit dem Blutstrom im Körper verteilt. Im Blut werden die meisten Psychopharmaka nicht frei, sondern an Proteine gebunden transportiert. Das Gehirn ist gut durchblutet, und ein dichtes Netzwerk feinster Kapillaren sorgt für einen raschen Stoffaustausch zwischen Blut- und Hirnmilieu (Graff u. Pollack 24). Die meisten Psychopharmaka sind lipophil, daher gelangen sie rasch in ihr Zielgewebe, wahrscheinlich über passive Diffusion. Der Übertritt in das Zentralnervensystem ist allerdings erschwert, da das Gehirn durch sehr effektive Barrieren die Blut-Hirn-Schranke und die Blut- Liquor-Schranke vor dem Eindringen von Fremdstoffen geschützt ist. Metabolisierung Bis auf wenige Ausnahmen, z. B. Lithium oder Amisulprid, die im Wesentlichen unverändert über die Niere ausgeschieden werden, werden die meisten Psychopharmaka umfangreich metabolisiert. Dabei werden Phase-I- und Phase-II-Reaktionen durchlaufen. Wichtigster Ort der Metabolisierung ist die Leber. In Phase-I werden die meist lipophilen Psychopharmaka chemisch»funktionalisiert«, indem z. B. eine Hydroxylgruppe eingeführt oder eine Sauerstoffgruppe freigesetzt wird. In der Leber können auch Metabolite entstehen, die pharmakologisch aktiv sind. Es gibt auch sog. Prodrugs, bei denen die Muttersubstanz nur eine Vorstufe darstellt, die durch Metabolisierung in der Leber aktiviert werden. So werden aus dem pharmakologisch inaktiven Amitriptylin-N- Oxid die aktiven Metabolite Amitriptylin und Nortriptylin. Durch Phase-I-Reaktionen werden Psychopharmaka in der Regel hydrophiler, sind aber oft noch nicht nierengängig und damit ausscheidbar. Phase-I- Reaktionen sind häufig die Vorbereitung für Phase-II- Reaktionen, bei denen Moleküle konjugiert werden. Psychotrope Medikamente, die eine geeignete funktionelle Gruppe für eine Konjugationsreaktion besitzen, gehen in der Regel ohne Umweg über eine Phase- I-Reaktion in eine Phase-II-Reaktion, so z. B. Oxazepam oder Lorazepam durch O-Glucuronidierung. Eine besonders wichtige Phase der Metabolisierung ist die bereits erwähnte erste Passage durch die Leber, der sog. First-pass-Effekt. Über den Pfortaderkreislauf fluten aus dem Darm hohe Konzentrationen der Medikamente an. Wenn das Medikament über Enzyme abgebaut wird, die in der Leber in großer Menge vorhanden sind, kann dies zu einer sehr effektiven Elimination und damit einer geringen systemischen Bioverfügbarkeit führen. Am Abbau von Psychopharmaka sind zahlreiche Enzyme beteiligt: Enzyme der Cytochrom-P4-Familie, Aldehydoxidasen, Alkoholdehydrogenasen, Epoxidhydrolasen, Esterasen, Flavinmonooxygenasen oder Monooxygenasen bei Phase-I-Reaktionen und UDP-Glucuronyltransferasen, Sulfotransferasen oder Katechol-O-Methyltransferase bei Phase-II- Reaktionen. Von besonderer Relevanz für den Metabolismus von Psychopharmaka sind Isoenzyme von Cytochrom-P4 (CYP), die insgesamt eine große Familie von Enzymen darstellen (Ingelman-Sundberg 24). Mittlerweile sind mehr als 1 verschiedene Gene im Tierund Pflanzenreich bekannt, die für distinkte CYP-Isoenzyme kodieren. Der Mensch besitzt 39 funktionelle Isoenzyme (Nelson et al. 24). Die Enzyme der CYP- Familie sind nicht nur für den Ab- und Umbau von Fremdstoffen, sondern auch für die Verwertung und den Metabolismus von fettlöslichen physiologischen Substraten verantwortlich. Die einzelnen Isoenzyme werden CYP-Familien (arabische Ziffern) und -Unterfamilien (großer Buchstabe) zugeordnet. Am Abbau von Psychopharmaka sind im Wesentlichen die Isoenzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6 beteiligt. Sie werden zu 9 9% in der Leber exprimiert. Das in der menschlichen Leber am stärksten exprimierte Isoenzym ist CYP3A4. Es macht im Durchschnitt 3% der CYP-Isoenzyme aus. Die Expression der einzelnen CYP-Isoenzyme kann interund intraindividuell stark variieren. Dies hängt einerseits von der genetischen Ausstattung (Genotyp) des Patienten ab (Kirchheiner et al. 2), variiert aber auch in Abhängigkeit von Alter, Lebensgewohnheiten, Erkrankung, Medikation oder anderen Faktoren. Rau-

27 16 Kapitel 2 Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Interaktionen cher können z. B. eine höhere CYP1A2-Aktivität in der Leber aufweisen als Nichtraucher. Die meisten Psychopharmaka werden von mehr als einem Isoenzym abgebaut, denn CYP-Enzyme besitzen eine breite und überlappende Substratspezifität, und die Rolle der einzelnen Isoenzyme kann mit der Konzentration variieren. Es gibt allerdings auch Medikamente, die so gut wie ausschließlich über ein einziges Isoenzym abgebaut werden, z. B. Nortriptylin über CYP2D6. Wichtig Alle Psychopharmaka, die Substrate von CYP-Isoenzymen sind, sind auch mögliche Inhibitoren dieser Enzyme und können so pharmako kinetische Arzneimittelwechselwirkungen verursachen. Einige neue Antidepressiva sind hochpotente Inhibitoren von CYP-Enzymen. Fluvoxamin hemmt z. B. CYP1A2 und CYP2C19 und Fluoxetin und Paroxetin hemmen CYP2D6. Diese Antidepressiva sind daher bei gleichzeitiger Anwendung mehrerer Medikamente vorsichtig einzusetzen. Alle Enzyme, die an der Metabolisierung von Psychopharmaka oder anderen Fremdstoffen beteiligt sind, werden genetisch und epigenetisch reguliert. Da die Umwelt sehr variabel ist, ist es nicht erstaunlich, dass sich im Verlauf der Evolution viele fremdstoffmetabolisierende Enzyme entwickelt haben und eine hohe genetische Variabilität in der Ausstattung der Leber mit diesen Enzymen vorliegt (Evans u. Relling 1999). Genetische Unterschiede sind daher eine Ursache für die hohe interindividuelle Variabilität, die sich für Plasmakonzentrationen verschiedener Patienten bei gleicher Dosis findet, und letztendlich auch ein Grund für die Heterogenität im Ansprechen auf Psychopharmaka oder andere Medikamente. Kommen genetische Varianten in einer Häufigkeit von mindestens 1% in der Population vor, so spricht man definitionsgemäß von einem genetischen Polymorphismus. Als klinisch relevant wird er für ein Medikament dann angesehen, wenn mindestens 3% der Dosis durch das betreffende Enzym metabolisiert werden (Griese et al. 199). Exkretion Die Ausscheidung oder Exkretion umfasst alle Prozesse, durch die Fremdstoffe und ihre Metabolite nach außen befördert werden. Ausscheidungsorgane sind die Niere, die Leber im Verbund mit der Galle, die Lunge, die Haut und der Speichel. Für mehr als 9% der Psychopharmaka stellt die Niere das Hauptexkretionsorgan dar. An der renalen und biliären Exkretion sind in der Regel Transportproteine beteiligt, über die die Psychopharmaka bzw. ihre Metabolite unter Energieverbrauch entsorgt werden. Psychopharmaka, die mit Glucuronsäure konjugiert sind, werden im proximalen Tubulus unter Energieverbrauch ausgeschleust. 2.3 Pharmakodynamik Pharmakodynamik umfasst Wirkungen und Wirkmechanismen von Medikamenten auf den Organismus. Das Konzept geht auf Überlegungen von Paul Ehrlich und John Newport Langley zurück. Es geht davon aus, dass jedes Medikament an einen Rezeptor binden muss, um zu wirken. Pharmakarezeptoren in diesem Sinne können unterschiedlichster funktioneller Natur sein, z. B. Enzyme, Hormonrezeptoren, Neurotransmitterrezeptoren, Transportproteine, Ionenkanäle oder DNA. Die meisten Psychopharmaka greifen direkt oder indirekt in die Neurotransmission ein, im Wesentlichen in die neuro-neuronale Übertragung (. Abb. 2.2). Psychopharmaka modulieren somit die Signalübertragung innerhalb der Synapse durch Aktivierung oder Hemmung, was zu unterschiedlichen Effekten führt (. Tab. 2.1). Rezeptorbindung Nach dem Konzept, dass jedes Medikament über einen Rezeptor wirkt, unterscheidet man zwei Arten von Wirkungen: eine stimulierende und eine hemmende. Dabei wird eine Substanz als stimulierend angesehen, wenn sie die Wirkung des endogenen Liganden imitiert und als inhibitorisch, wenn sie die Wirkung hemmt. Substanzen, die die Rezeptorfunktion aktivieren, werden als Agonisten bezeichnet. Eine Substanz, welche am Rezeptor die Bindungsstelle für den endogenen Transmitter blockiert, aber selbst keine Aktivierung auslöst, ist ein Antagonist, genauer ein kompetitiver Antagonist. Die Wirkstärke von Agonisten und Antagonisten ist abhängig von der Bindung an den Rezeptor. Eine Kennzahl, die dies umschreibt, ist die Affinität des Pharmakons zum Rezeptor, die Gleichgewichtsdissoziationskonstante K D. Sie kann experimentell durch Bindungsstudien mit radioaktiv markierten Liganden einfach ermittelt werden kann. Der Wert von K D entspricht der Konzentration, die notwendig ist, um die Hälfte der Rezeptoren mit dem Pharmakon zu besetzen. Die Dimension ist mol/l. Wirksame Psychopharmaka haben K D -Werte im Bereich von wenigen nmol/ l.

28 2.3 Pharmakodynamik 17 2 NT-Metaboliten 4 4 Präsynaptisches Neuron NT 2 3 NT NT NT Postsynaptisches Neuron 1. Abb Schematische Darstellung einer Kontaktstelle wichtigste Inaktiverungsmechanismus. Ein weiterer Inaktivierungsmechanismus ist enzymatischer Abbau durch z. B. Mono- zwischen einem präsynaptischen und postsynaptischen Neuron. Solche Kontaktstellen (Synapsen) im Gehirn sind der wichtigste Angriffsort von Psychopharmaka. Im präsynaptischen Antidepressiva wirken durch Hemmung der Wiederaufnahme aminoxidase in der äußeren Mitochondrienmembran (4). Viele Neuron wird Neurotransmitter (NT) gebildet und vesikulär (3) oder durch Hemmung des NT-Abbaus (4), Antipsychotika gespeichert. Nach Reizung des Neurons wird der NT in den durch Hemmung von post- und präsynaptischen Rezeptoren synaptischen Spalt freigesetzt. Der NT bindet an postsynaptische (1) und präsynaptische (2) Rezeptoren, letztere (2) werzepine fördern die Aktivierung postsynaptischer Rezeptoren (1 und 2), anxiolytisch oder hypnotisch wirksame Benzodiaden auch Autorezeptoren genannt. Der NT wird durch Transporter (3) unter Verbrauch von Energie wieder in das präsynapbuttersäure (GABA), Lithium wahrscheinlich durch Angriff von durch den inhibitorischen Neurotransmitter Gammaaminotische Neuron aufgenommen. Dies ist für die meisten NT der Signalkaskaden, die Rezeptoren nachgeschaltet (1) sind Definition Agonist: Substanz, die an einen Rezeptor bindet und diesen stimuliert. Antagonist: Substanz, die an einen Rezeptor bindet, ohne diesen zu stimulieren, die jedoch die Stimulation durch einen Agonisten hemmt. Intrinsische Aktivität: stimulierende Wirkung eines Agonisten. Rezeptor-Signal-Transduktion Es gibt zwei große Klassen von Neurotransmitter- Rezeptoren, ionotrope Rezeptoren und metabotrope Rezeptoren. Zu den ionotropen Rezeptoren, auch Ionenkanal-gekoppelte-Rezeptoren genannt, mit psychopharmakologischer Relevanz gehören GABA A - Rezeptoren, über die Benzodiazepine wirken, oder Acetylcholin-Rezeptoren. Sie bilden einen Ionenkanal, der bei Aktivierung durch einen Agonisten geöffnet wird, bei GABA A -Rezeptoren führt der vermehrte Einstrom von Chlorid-Ionen zu einer Hyperpolarisation der Zelle und damit zu einer Hemmung der Reizweiterleitung. Die Mehrzahl der Psychopharmakawirkungen wird über metabotrope Rezeptoren vermittelt, die auch G-Protein-gekoppelte-Rezeptoren genannt werden. G-Proteine sind Bestandteile einer den Rezeptoren nachgeschalteten Signalkaskade. Durch Aktivierung von G-Proteinen kommt es in der Zelle zu einer Veränderung des Stoffwechsels mit An- oder Abschalten von verschiedenen Effektorsystemen, z. B. der Bildung von zyklischem Adenosinmonophosphat (camp). Irreversible Wirkungen Normalerweise ist die Bindung eines Medikamentes an seinen Rezeptor reversibel. Die Wirkung lässt nach, indem das Pharmakon vom Rezeptor dissoziiert. Es gibt jedoch Wirkstoffe, die mit ihrem»rezeptor«eine kovalente Bindung eingehen und diesen damit in seiner Funktion lahm legen. Meist handelt es sich dabei um Giftstoffe. Ein Pschopharmakon mit einem solchen Wirkprinzip ist der Monoaminoxidasehemmer Tranylcypromin. Es bindet im aktiven Zentrum des Enzyms und inaktiviert damit das Enzym. Die messbare Hemmwirkung lässt erst nach, indem neues Enzym gebildet wird.

29 1 Kapitel 2 Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Interaktionen Tab Beispielhafte Zielstrukturen von Psychopharmaka und deren Wirkung Zielstrukturen Enzyme Acetylcholinesterase Monoaminoxidase Transporter Dopamin-Transporter Noradrenalin- Transporter Serotonin-Transporter Rezeptoren Dopamin-Rezeptoren GABA A -Rezeptoren 2.4 Arzneimittelwechselwirkungen Medikament und pharmakologischer Effekt in der Synapse Donepezil (Antidementivum) wirkt hemmend; Anstieg der Konzentration des Neurotransmitters Acetylcholin Tranylcypromin (Antidepressivum); Anstieg der Konzentrationen der Monoamine Noradrenalin, Serotonin und ggf. Dopamin Cocain (Suchtmittel) wirkt hemmend; Anstieg der Konzentrationen von Dopamin Reboxetin (Antidepressivum) wirkt hemmend; Anstieg der Konzentration von Noradrenalin Fluoxetin (Antidepressivum) wirkt hemmend; Anstieg der Konzentration von Serotonin Haloperidol (Antipsychotikum) wirkt hemmend; blockiert die Rezeptorstimulation Diazepam (Anxiolytikum); wirkt funktionell agonistisch auf den GABA-induzierten Chlorid-Ionenstrom Wenn sich die Wirkung eines Medikaments durch die Zugabe eines zweiten Medikaments ändert, liegt eine Wechselwirkung vor. Diese kann pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Natur sein (Jefferson 199). Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind in allen Phasen möglich, während der Resorption, der Verteilung, der Metabolisierung und der Exkretion. Klinische Effekte Gesteigerte Vigilanz NW: Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Tremor, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit, Delir, Muskelkrämpfe Langfristig depressionslösend NW: Kurzfristig Übelkeit, Schlafstörungen Gesteigerte Aufmerksamkeit, Euphorie NW: Schlaflosigkeit, Appetitminderung Langfristig depressionslösend NW: Kurzfristig Tremor, Unruhe, Kopfschmerzen, Miktionsstörungen, Schwindel, Schwitzen Langfristig depres sionslösend NW: Kurzfristig Appetitminderung, Übelkeit, Diarrhö, Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Unruhe, Schwitzen, sexuelle Funktionsstörung Antipsychotische Wirkung NW: Extrapyramidal-motorische Störungen, Prolaktinanstieg, antiemetisch, sexuelle Funktionsstörungen, Störungen der Thermoregula tion, neuroleptisches Syndrom Stimulation wirkt angstlösend, schlafinduzierend, muskelrelaxierend NW: Dysarthrie, Ataxie, Apathie, Schwäche Unerwünschte Effekte treten in Abhängigkeit von der Dosis und von der individuellen Disposition in unterschiedlicher Häufigkeit auf. NW Nebenwirkungen Die meisten pharmakokinetischen Interaktionen von Psychopharmaka betreffen nach derzeitiger Kenntnis die Metabolisierung in der Leber. Enzyme der Biotransformation werden gehemmt oder induziert. Dadurch steigen oder fallen die Wirkspiegel des Medikaments ab. Wenn das Medikament einen engen therapeutischen Bereich hat und die Hemm- oder Induktionseffekte ausgeprägt sind, kann es bei therapeutisch üblichen Dosen zu einer Intoxikation oder zum Wirkverlust kommen. Pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen sind in der Psychopharmakothera-

30 2. Therapeutisches Drug-Monitoring 19 2 pie relevant. Es gibt eine Reihe von Psychopharmaka, die Enzyme der Biotransformation hemmen. Von den 6 auf dem Markt befindlichen selektiven Serotoninwiederaufnahmehemmern (SSRI) sind 3 potente Hemmstoffe von CYP-Enzymen: Fluoxetin und Paroxetin hemmen CYP2D6, Fluvoxamin hemmt CYP1A2 und CYP2C19. Weil es viele Patienten gibt, die auf eine Monotherapie nicht ansprechen, sind Kombinationsbehandlungen in der Praxis der Psychopharmakotherapie nicht zu vermeiden. Um bei einer vorgesehenen Medikamentenkombination abzuschätzen, ob mit Wechselwirkungen zu rechnen ist, sind mehrere Faktoren zu beachten. Wesentliche Faktoren, die bei Medikamentenkombinationen zu beachten sind Metabolisierende Enzyme und deren quantitative Bedeutung für den Abbau Substrateigenschaften an den arzneimittelmetabolisierenden Enzymen Hemmeigenschaften an den arzneimittelabbauenden Enzymen Pharmakologische Eigenschaften der Metabolite Substrat- und Hemmeigenschaften der Metabolite Therapeutische Breite der Medikamente und ihrer Metabolite Individuelle Gegebenheiten des Patienten (z. B. Metabolisierer-Status) Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind für den verordnenden Arzt kaum überschaubar. Sie unterliegen einer Systematik, die sich an Substrat- und Hemmeigenschaften arzneimittelabbauender Enzyme orientiert und nicht an pharmakologischen Wirkmechanismen. Um die Vorhersage von Wechselwirkungen zu erleichtern, sind Computerprogramme hilfreich. Über das Internet verfügbar sind z. B. die Programme PsiacOnline ( Kompendium-online ( oder MediQ ( 2. Therapeutisches Drug- Monitoring Resorption, Metabolisierung, Verteilung oder Exkretion von Psychopharmaka ist zwischen verschiedenen Patienten in Abhängigkeit von Faktoren wie Alter, Lebensgewohnheiten, Erkrankung oder Medikation sehr unterschiedlich. Daher ist bei der Einstellung eines Patienten auf ein Psychopharmakon nicht sicher vorhersagbar, welche Medikamentenkonzentrationen aufgebaut werden. Bei der medikamentösen Behandlung von Patienten mit psychischen Erkrankungen sind deshalb und auch wegen pharmakodynamischer Varianzen Dosiskorrekturen oder Medikamentenwechsel an der Tagesordnung; auch die unsichere Compliance ist ein Problem bei der Pharmakotherapie dieser Patienten. Diese Varianzen und die pharmakokinetische Variabilität können durch Messung der Medikamentenkonzentrationen in Blutplasma oder -serum kontrolliert und korrigiert werden. Blutspiegelmessungen, sog. therapeutisches Drug- Monitoring (TDM), sind die praktische Anwendung von pharmakokinetischen Kenntnissen für die Therapieoptimierung (Baumann et al. 24; Hiemke et al. 2; Jaquenout Sirot et al. 26). Die Aufgabe von TDM ist es herauszufinden, ob für die Therapie eines individuellen Patienten eine wahrscheinlich wirksame Dosis gewählt wurde. Dabei sind die angestrebten Blutspiegel (Synonyme: Plasmaspiegel, Serumspiegel, Plasmakonzentration oder Serumkonzentration) eine wesentliche Orientierungsgröße. Man geht davon aus, dass es für therapeutische und toxische Wirkungen jeweils eine minimal effektive Konzentration gibt. Der Bereich zwischen beiden Konzentrationen wird als therapeutisches Fenster einer Substanz definiert. Typische Indikationen für TDM Vermeidung von Intoxikationen (z. B. Lithium) Verdacht auf Nichteinnahme der verordneten Medikamente Kein oder ungenügendes Ansprechen bei klinisch üblicher Dosis Ausgeprägte Nebenwirkungen bei klinisch üblicher Dosis Verdacht auf Arzneimittelinteraktionen Kombinationsbehandlung mit einem Medikament mit bekanntem pharmakokinetischem Interaktionspotenzial Rezidiv unter Erhaltungsdosis Bekannte pharmakogenetische Besonderheiten Kinder und Jugendliche Alterspatienten über 6 Jahre

31 2 Kapitel 2 Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Interaktionen Fazit Medikamente werden in der Regel oral verabreicht. Bevor sie wirken können, müssen sie absorbiert und verteilt werden. Im Körper werden sie chemisch umgewandelt, bevorzugt in der Leber, und wieder ausgeschieden, meist über die Niere oder Galle. Die Pharmakokinetik beschreibt den zeitlichen Verlauf der Medikamente im Körper. Wichtige pharmakokinetische Kenngrößen, die bei verschiedenen Medikamenten sehr unterschiedlich sein können und auch von Patient zu Patient variieren, sind die Bioverfügbarkeit, die Clearance, das Verteilungsvolumen und die Eliminationshalbwertszeit. Die Pharmakodynamik beschreibt die Wirkung und Wirkmechanismen der Medikamente. Die Kenntnis pharmakokinetischer und -dynamischer Eigenschaften der Medikamente ist eine wichtige Voraussetzung für eine erfolgreiche Anwendung. 2.6 Checkliste? 1. Welches sind die wesentlichen Phasen der Pharmakokinetik? 2. Was versteht man unter dem pharmakokinetischen Begriff Elimination? 3. Was beschreibt der Begriff Verteilungsvolumen? 4. Welche Enzyme sind mit Blick auf die Metabolisierung von Psychopharmaka besonders relevant?. Welches Enzym wird durch Rauchen induziert? 6. Welche Psychopharmaka hemmen das CYP- Isoenzym 2D6 7. Welche beiden Typen von Neurotransmitterrezeptoren gibt es?. Wie wirkt Tranylcypromin? 9. Was besagt das Rezeptor-Konzept von Ehrlich und Langley? 1. Welche Gründe gibt es, Plasmaspiegelkonzentrationen bei Gabe eines Psychopharmakons zu messen?

32 Arzneimittelinformation 3.1 Information und Aufklärung Informationen für Therapeuten Informationen für Patienten und Angehörige Informationsquellen Wissenschaftlich überwachte Information Primärliteratur Sekundärliteratur Tertiärliteratur Institutionell überwachte Information Datenbankgestützte Information Bewertung von Informationen und evidenzbasierter Medizin Neue Informationen Neu beobachtete nützliche Wirkungen Neu beobachtete unerwünschte Wirkungen Checkliste 2

33 22 Kapitel 3 Arzneimittelinformation Information und Aufklärung Definition Für eine erfolgreiche Pharmakotherapie ist eine valide und zuverlässige Information äußerst wichtig: Für Therapeuten, um nach dem neusten Stand behandeln zu können und für Patienten, um umfassend über Wirkungsweise und Risiken informiert zu sein. Wichtige Informationsquellen sind hierbei der Beipackzettel, Fachliteratur sowie das Internet mit zahlreichen Datenbanken, wie z. B. Cochrane Library, PubMed u. a Informationen für Therapeuten Erfahrene Therapeuten wenden bevorzugt Medikamente an, mit denen sie eigene Erfahrungen erworben haben. Das betrifft therapeutisch erwünschte Eigenschaften ebenso wie unerwünschte Arzneimittelwirkungen und Wechselwirkungen. Neue Erkenntnisse mit den alten Wirkstoffen, die Einführung neuer Medikamente und Nichtansprechen der Patienten machen es notwendig, dass auch der erfahrene Therapeut sich stetig neu informieren muss. Es ist für den praktisch tätigen Therapeuten dabei von Bedeutung, wie mit der Fülle angebotener Information umzugehen ist, um eine Therapie nach dem aktuellen Stand des Wissens anzuwenden Informationen für Patienten und Angehörige Vor Beginn einer medikamentösen Therapie muss der Patient, und wenn erforderlich auch die Angehörigen, über die Notwendigkeit der Anwendung des Arzneimittels und auch über die damit verbundenen Risiken aufgeklärt werden. Dies beinhaltet die Information über die Dosis und die erwarteten therapeutischen Effekte, aber auch unerwünschte Wirkungen. Der Patient soll verstehen, warum eine medikamentöse Behandlung für ihn sinnvoll ist. Er muss auch über mögliche unerwünschte Wirkungen aufgeklärt werden. Dies muss umso ausführlicher sein, je risikoreicher das Medikament ist. Ein Hinweis auf den Beipackzettel ist nicht ausreichend und nach Rechtsprechung auch nicht das Unterzeichnen eines standardisierten Aufklärungsbogens. Es muss eine mündliche Aufklärung durch den Therapeuten stattfinden. Dabei sollte vom Therapeuten bedacht werden, dass Patienten durch die Informationen im Beipackzettel verunsichert werden, wenn sie die Informationen nicht ausreichend verstehen. Die Aufklärung des Patienten muss dokumentiert werden, z.b. durch einen Vermerk in der Krankenakte. Die ausführliche Aufklärung gilt ganz besonders für Medikamente die»off-label«verordnet werden, d.h. es besteht keine Zulassung des Medikaments für die geplante Indikation. Ein Beispiel ist der Einsatz von selektiven Serotoninrückaufnahmehemmern (SSRI) bei der Behandlung von depressiven Syndromen bei kinder- und jugendpsychiatrischen Erkrankungen. Dies entspricht einem sog. individuellen Heilversuch. 7% der im Kindes- und Jugendalter eingesetzten Arzneimittel sind für eine solche Anwendung nicht geprüft oder zugelassen. In der Kinderund Jugendpsychiatrie müssen der Patient und die Bezugspersonen (Eltern, Lehrer) aufgeklärt werden. Darüber hinaus wird sich der Patient über die verordneten Medikamente in der Apotheke oder aus anderen Quellen informieren. Dazu zählt auch das Internet. Es ist hilfreich, wenn der Therapeut Hinweise auf gute Information geben kann, und er sollte die Formulierungen und Inhalte des Beipackzettels kennen. 3.2 Informationsquellen Wissenschaftlich überwachte Information Wenn für ein Medikament eine Zulassung zur Behandlung einer Erkrankung beantragt wird, dann sind vom Hersteller umfangreiche präklinische und klinische Daten erhoben worden, die der Behörde mit den Zulassungsunterlagen vorgelegt werden (Kohnen u. Beneš 2). Die wesentlichen Inhalte werden in der Investigator-Broschüre zusammengefasst, die in der Regel auch nach der Zulassung nicht allgemein zugänglich ist. Nach der Zulassung werden die auf 4 1 Seiten kondensierten präklinischen und klinischen Eigenschaften international in den Summary of Product Characteristics (SPC) und national in den Fachinformationen zusammengestellt. Diese Informationen sind allgemein zugänglich, und in ihnen findet der Anwender auch die wesentlichen pharmakologischen Eigenschaften der Arzneimittel beschrieben. Viele Untersuchungen aus der Medikamententwicklung werden als Originalarbeiten (s. unten) publiziert, sowohl vor als auch nach der Zulassung. Nach der Zulassung entstehen durch Folgeuntersuchungen, oft unabhängig vom Hersteller, neue Erkenntnisse. Viele

34 3.2 Informationsquellen 23 3 Wechselwirkungen von Medikamenten sind z. B. erst nach der Zulassung entdeckt worden oder man findet Hinweise auf neue Indikationen. Grundsätzlich wird unabhängig davon, wie die Information technisch aufbereitet wurde (gedruckt oder elektronisch), zwischen Primär-, Sekundär und Tertiärliteratur unterschieden Primärliteratur Primärliteratur umfasst die Veröffentlichungen der Originalarbeiten von Forschungsergebnissen in Journalen. Hier werden Untersuchungen und Studien vorgestellt, in denen die Wirkmechanismen bestimmter Medikamente aufgezeigt und deren klinische Wirksamkeit sowie die erwünschten und unerwünschte Wirkungen beschrieben werden. Es wird unterschieden nach Journalen mit und ohne Gutachtersystem. Als Informationsquelle sollten unbedingt solche mit Gutachtersystem bevorzugt werden, da die Begutachtung erreichen soll, dass für die Untersuchungen geeignete Methoden verwendet wurden und dass die Ergebnisse korrekt ausgewertet und kritisch beurteilt wurden Sekundärliteratur Sekundärliteratur fasst Originalarbeiten themenbezogen zusammen, in sog. Review-Artikeln oder Monographien. Sie werden üblicher Weise von langjährig erfahrenen Experten verfasst, die in der Lage sind, die Originalliteratur zu lesen und durch eigene Erfahrung zu bewerten. Auch bei Review-Artikeln sind solche aus Journalen zu bevorzugen, die von Expertenkollegen begutachtet wurden. Dies mindert die Gefahr, dass in einem zusammenfassenden Artikel ein Inhalt falsch, einseitig oder unzureichend dargestellt wird. Review-Artikel stellen in der Regel den Stand des Wissens über ein bestimmtes Gebiet dar. Zur Sekundärliteratur gehören auch Kurzberichte, die über wichtige einzelne Originalarbeiten referieren und/oder diese kommentieren. Beispiele für solche Literaturquellen im deutschen Sprachraum sind der Arzneimittelbrief, das Arznei-Telegramm oder Mitteilungen der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft. Kurzmitteilungen werden von Experten verfasst, die regelmäßig die wissenschaftliche Literatur sichten und daraus besonders wichtig erscheinende Artikel auswählen und auf die Inhalte aufmerksam machen Tertiärliteratur Lehrbücher, Standard- und Nachschlagewerke sind Tertiärliteratur. Bei ihrer Abfassung wird der Stand des Wissens aus Originalarbeiten und Review-Artikeln kompakt und systematisch aufgearbeitet. In der seriösen Tertiärliteratur werden gesicherte Erkenntnisse dargestellt. Die Tertiärliteratur ist eine Quelle zur Basisinformation. In Lehrbüchern der allgemeinen Pharmakologie werden grundlegende Prinzipien erklärt, bezogen auf die Physiologie bzw. Pathophysiologie der Organe, wie Medikamente wirken. In der Regel wird hier nach Wirkstoffgruppen systematisiert. Damit kann ein Grundverständnis über Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten erworben werden, vor allem für Studierende. Spezielle Lehrbücher differenzieren fachspezifisch und gehen auf Besonderheiten von Einzelmedikamenten ein, in der Psychopharmakotherapie z. B. das Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie (Benkert u. Hippius 27). Sie informieren in erster Linie den verordnenden Arzt in der Weiterbildung oder den Facharzt Institutionell überwachte Information Beipackzettel Der sog. Beipackzettel ist eine Gebrauchsinformation, die gesetzlich vorgeschrieben ist. Er muss jeder Medikamentenpackung beiliegen, meist als gefaltetes Blatt. Der Beipackzettel ist für den Patienten eine wesentliche Informationsquelle; er soll für den bestimmungsgemäßen Gebrauch des Präparates sorgen. Gesetzlich vorgegeben müssen bestimmte Angaben enthalten sein (. Tab. 3.1). Nach Befragungen von Patienten werden die Informationen der Beipackzettel oft nicht verstanden. Dies kann zu Verunsicherung führen und sogar zur Nichtanwendung des Arzneimittels. Daher ist die Aufklärung des Patienten über das Medikament durch den Behandler unbedingt notwendig. Ein einfacher Hinweis auf den Beipackzettel ist keine ausreichende Aufklärung des Patienten. Er muss über Dosis, mögliche Unverträglichkeit und Nebenwirkungen ins Bild gesetzt werden. Je gefährlicher ein Medikament ist, umso ausführlicher muss die Aufklärung sein. Rote Liste Vom Bundesverband der Pharmazeutischen Industrie wird gemeinsam mit dem Verband Forschender Arzneimittelhersteller, dem Bundesfachverband der Arzneimittelhersteller und vom Deutschen Generi-

35 24 Kapitel 3 Arzneimittelinformation kaverband die Rote Liste herausgegeben. Sie erscheint jährlich und ist das wesentliche Verzeichnis der in Deutschland erhältlichen Fertigarzneimittel. Die Medikamente mit etwa 1 Wirkstoffen werden lexikalisch nach Indikations- und Wirkstoffgruppen geordnet aufgelistet. Die Rote Liste enthält ein Verzeichnis der Fertigarzneimittel, alphabetisch geordnet nach Präparatenamen und ein Verzeichnis der Wirkstoffe, alphabetisch geordnet nach den gebräuchlichen Kurzbezeichungen. In Letzterer findet man für die arzneilich wirksamen Stoffe die Eliminationshalbwertszeiten angegeben, die sich in der Regel auf leberund nierengesunde Erwachsene beziehen. Des Weiteren wird in der Präparateliste angegeben, ob eine Substanz durch Hämolyse oder Hämoperfusion eliminiert werden kann; eine Information, die bei einer Intoxikation von Bedeutung ist. Am umfangreichsten und wichtigsten ist in der Roten Liste der Präparateteil. Er enthält kurzgefasste Informationen zu folgenden Themen:. Tab Inhaltsangaben des Beipackzettels Anwendungsgebiet Gegenanzeigen Vorsichtsmaßnahmen/Warnhinweise Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Nebenwirkungen Zusammensetzung der Fertigarzneimittel Anwendungsgebiete Dosierung Gegenanzeigen Warnhinweise Anwendungsbeschränkungen Anwendungen in der Schwangerschaft und während der Stillzeit Nebenwirkungen Patient erfährt, bei welchen Krankheiten das Medikament angewandt werden darf Patient erfährt, bei welchen Bedingungen das Medikament nicht angewandt werden darf, z. B. in der Schwangerschaft Hinweise auf mögliche Beeinträchtigungen, wenn etwa die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen eingeschränkt sind Hier werden die möglichen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten beschrieben und evtl. Warnhinweise gegeben Anweisungen zu Dosierung, Einnahmezeitpunkt und -dauer des Präparats Hier wird nach festgelegtem Schema auf die Häufigkeit des Auftretens von Nebenwirkungen hingewiesen:»sehr häufig«: bei mehr als 1% der Behandelten,»häufig«: mehr als 1%,»gelegentlich«: mehr als,1%,»selten«: mehr als,1% und»sehr selten«: weniger als,1% Wechselwirkungen Überdosierung Intoxikationen Zusätzlich findet man Angaben über verfügbare Packungsgrößen, Preise und Lagerungshinweise, Gegenanzeigen sowie Anwendungsbeschränkungen. Neben- und Wechselwirkungen werden noch einmal systematisch in einem Sonderteil abgehandelt. Seit einigen Jahren ist die Rote Liste auch als CD erhältlich und über das Internet einsehbar. Für Ärzte und Apotheker ist über DocCheck ein kostenfreier Zugang möglich. Fachinformation Nach 11 des Arzneimittelgesetztes werden von den pharmazeutischen Unternehmern über deren Arzneimittel Fachinformationen (Summary of Product Characteristics, SPC) erstellt. Auf 2 6 Seiten wird, mit ähnlicher Gliederung wie in der Rote Liste und im Beipackzettel, über Anwendungsgebiete, Nebenwirkungen, Wechselwirkungen, Warnhinweise, Inkompatibilitäten, Dosierung, Notfallmaßnahmen, Pharmakologie des Arzneimittels informiert. Das für die Erstellung verwendete wissenschaftliche Material entstammt in der Regel aus eigenen Studien, die für die Zulassung durchgeführt wurden. Für die formale und inhaltliche Gestaltung liefert die Zulassungsbehörde Musterfachinformationen, in Deutschland das

36 3.2 Informationsquellen 2 3 Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM). Durch Spontanerfassung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen und -wechselwirkungen (s. unten) kann es dazu kommen, dass neue Informationen aufgenommen werden müssen, entweder eigeninitiativ durch den Hersteller oder veranlasst durch die Zulassungsbehörde. Von wissenschaftlichen Originalarbeiten unterscheiden sich die Fachinformationen im Wesentlichen dadurch, dass die für die Erstellung der Inhalte verwendeten Daten in der Regel nicht dargestellt werden und keine Quellen angegeben werden. Die Richtigkeit der Angaben wird allerdings durch die Zulassungsbehörde überwacht. Darüber hinaus werden bei der Abfassung der Texte auch rechtliche Aspekte berücksichtigt, um den Hersteller haftungsrechtlich zu schützen. Fachinformationen sind eine wesentliche Quelle für Arzneimittelinformationen. Die Angaben werden in Lehrbüchern, d.h. in Sekundär- und Tertiärliteratur, übernommen. Sie beeinflussen daher das Verschreibungs- und Therapieverhalten direkt und indirekt Datenbankgestützte Information Non-Printmedien umfassen alle Informationen, die auf elektronischen Datenträgern abrufbar sind. Derzeit werden in erster Linie CD-ROM und Online- Datenbanken als Medien genutzt, von denen Information abgerufen werden. Wichtige Internetseiten sind in. Tab. 3.2 aufgelistet. PubMed Zur schnellen Suche von Originalarbeiten stehen verschiedene Datenbanken zur Verfügung, am wichtigsten ist der PubMed-Service, ein weltweit frei zugänglicher Service der National Library of Medicine in den USA ( In dieser Datenbank findet man über 16 Millionen Zitierungen aus MEDLINE und anderen wissenschaftlichen Journalen. Sie reicht zurück bis in das Jahr 19. Über PubMed sind auch Zugänge zu Volltextversionen möglich. Wie weitgehend dies ist, hängt davon ab, welche Zugänge freigeschaltet sind. Für jedermann zugänglich sind in der Regel die sog. Abstracts, die die wesentlichen Ergebnisse der Originalarbeit darstellen und diskutieren. Man sollte sich allerdings auf die Schlussfolgerungen in den Abstracts nicht blind verlassen, besonders dann, wenn Zahlenangaben fehlen. In Abstracts werden von den Autoren Positivbefunde mehr hervorgehoben als Negatgivbefunde. Daher ist das Abstract nicht mehr und nicht weniger als eine erste Orientierung über den Inhalt der Originalarbeit.. Tab Internetadressen zum Abrufen von Arzneimittelinformationen Datenbank Internetadressen Für Experten Datenbank für die Suche von Originalarbeiten und Review- Artikeln Cochrane-Datenbank für die Bewertung von Therapien nach den Kriterien der evidenzbasierten Medizin Internetportal für medizinische Fachberufe in Europa Fachinformationen für Deutschland, einschließlich EU-Zulassungen Rote Liste, Verzeichnis von Fertigarzneimitteln in Deutschland Internationale Fertigarzneimittel basierend auf der ABDA-Datenbank Kompendium der Psychiatrischen Pharmakotherapie für deutschsprachige Länder Für Patienten und Angehörige Datenbank gebräuchlicher Fertigarzneimittel auf der Grundlage einschlägiger Fachliteratur

37 26 Kapitel 3 Arzneimittelinformation DIMDI Nach 67a des Arzneimittelgesetzes (AMG) hat das Deutsche Institut für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) den Auftrag, ein zentrales datenbankgestütztes Informationssystem über Arzneimittel zu errichten. Unter findet man amtliche Zulassungsinformationen und umfassende Informationen zu Zusammensetzung, Dosierung, (Kontra-) Indikationen, Anwendung, Neben- und Wechselwirkungen von Arzneistoffen und Fertigarzneimitteln im In- und Ausland. Außerdem sind auch packungsbezogene und ökonomische Daten recherchierbar. Die Information entstammt aus etwa 7 Datenbanken. Neben den speziellen Datenbanken des Medizinprodukte-Informationssystems findet man weitere Informationen zu Medizinprodukten in den medizinischen Literaturdatenbanken wie MEDLINE, EMBASE und SciSearch. Für seine Leistung erhebt das DIMDI Gebühren. Heilberufler mit DocCheck-Passwort erhalten über dieses Infosystem kostenfrei Arzneimittelinformationen. 3.3 Bewertung von Informationen und evidenzbasierter Medizin Über die oben aufgeführten Informationsquellen gelangt man zu Veröffentlichungen von guter Qualität. Dies wird erreicht durch Begutachtung der Publikationen durch Experten in wissenschaftlichen Einrichtungen. Gesetzliche Regelungen haben dafür gesorgt, dass klinische Studien seit 1991 in Europa nach den Richtlinien der sog. guten klinischen Praxis (GCP) durchgeführt werden (Kohnen u. Beneš 2). In besonders aufwändiger Weise geschieht die Sichtung der Qualität der wissenschaftlichen Literatur nach den Regeln der sog. evidenzbasierten Medizin (EBM). EBM hat das Ziel, für die medizinische Versorgung eines einzelnen Patienten, die gegenwärtig beste Evidenz zu nutzen und angemessen einzusetzen (Sackett et al. 1999). Das bedeutet, eine therapeutische Maßnahme soll nach dem Stand des Wissens durchgeführt werden, die in der wissenschaftlichen Literatur formuliert ist. EBM verbindet so wissenschaftliche und praktische Medizin. Die Anwendung von evidenzbasierter Medizin erfolgt in 4 Schritten: 1. Formulierung einer beantwortbaren klinischen Frage 2. Suche nach der besten Evidenz 3. Kritische Bewertung der Evidenz 4. Praktische Anwendung der Information Der aufwendigste Schritt dieser Folge ist die Suche nach der besten Evidenz. Er erfordert eine kritische Sichtung der Literatur nach festgelegten Regeln (Sackett et al. 1999). Als Ergebnis der Auswertungen wird die Qualität einer Maßnahme mit I bis III beurteilt. I Evidenz aufgrund mindestens einer adäquat randomisierten kontrollierten Studie II-1 Evidenz aufgrund einer kontrollierten nichtrandomisierten Studie mit adäquatem Design II-2 Evidenz aufgrund von Kohortenstudien oder Fall-Kontrollstudien mit adäquatem Design II-3 Evidenz aufgrund von Vergleichsstudien, die Populationen in verschiedenen Zeitabschnitten, an verschiedenen Orten mit oder ohne Intervention vergleichen III Meinungen von respektierten Experten, gemäß klinischer Erfahrung, beschreibender Studien oder Berichten von Experten Ob eine medizinische Maßnahme für die Diagnose oder Therapie einer Erkrankung zu empfehlen ist oder nicht, wird mit A bis E klassifiziert A Gute Evidenz, eine Maßnahme zu empfehlen B Ausreichende Evidenz, eine Maßnahme zu empfehlen C Ungenügende Evidenz, eine Maßnahme zu empfehlen oder nicht zu empfehlen. Aufgrund bestimmter Gegebenheiten kann eine Maßnahme gerechtfertigt sein. D Ausreichende Evidenz, eine Maßnahme nicht zu empfehlen E Gute Evidenz, eine Maßnahme nicht zu empfehlen Mit dieser Vorgehensweise lässt sich auch die Datenlage bezüglich der Anwendung von Psychopharmaka für die Behandlung eines individuellen Patienten überprüfen. Cochrane-Datenbank und evidenzbasierte Medizin Es wurden in den letzten Jahren Institutionen und Arbeitsgruppen gebildet, die den medizinischen Nutzen therapeutischer Verfahren nach dem aufwändigen Procedere der evidenzbasierten Medizin auswerten. Die bekannteste Einrichtung ist die Cochrane Collaboration. Sie setzt sich zusammen aus Wissenschaftlern und Ärzten. Nach systematischer und umfassender Suche wird die Literatur nach den oben genannten Kriterien bewertet und daraus Übersichtsarbeiten erstellt, aktualisiert und verbreitet. Dafür gibt es eine eigene Datenbank, The Cochrane Libra-

38 3.4 Neue Informationen 27 3 ry ( Damit soll eine wissenschaftlich fundierte Informationsgrundlage des aktuellen Standes der klinischen Forschung in kurzer Zeit verfügbar gemacht werden, um Entscheidungen im Gesundheitssystem zu verbessern. Die Cochrane Library wird vierteljährlich veröffentlicht und ist als Online-Zugang oder als CD-ROM über den englischen Verlag Wiley InterScience verfügbar. 3.4 Neue Informationen Nach der Zulassung eines Medikamentes kann es vorkommen, dass bis dahin nicht bekannte therapeutisch nützliche oder unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) beobachtet werden. Auch diese Erkenntnisse finden Eingang in die Literatur, die wie oben beschrieben abrufbar ist und bewertet wird Neu beobachtete nützliche Wirkungen Bei Einsatz eines zugelassenen Arzneimittels kann es vorkommen, dass beobachtet wird, dass mit dem Medikament eine Wirkung erzielt werden kann, die bei der klinischen Prüfung nicht beachtet worden ist. Dies kann zu einer Indikationserweiterung führen. So wurde z. B. erkannt, dass Antikonvulsiva, die entwickelt wurden, um Krampfanfälle zu verhindern, stabilisierend auf phasische Krankheitsverläufe wirken, etwa bei bipolaren affektiven Störungen. Diese neuen Erkenntnisse führen nicht automatisch zu einer behördlich akzeptierten Indikationserweiterung eines Präparates. Die neue Indikation muss beantragt und genehmigt werden. Bei individuellen Patienten, die auf eine Standardbehandlung nicht oder nicht ausreichend ansprechen, kann es sinnvoll sein, eine nur durch Literatur belegte neue Behandlungsoption zu nutzen. Wenn so vorgegangen wird, ist es wichtig, dass der verordnende Therapeut die Literatur greifbar hat und beurteilen kann, ob eine berichtete neue Behandlungsoption zuverlässig erscheint oder nicht Neu beobachtete unerwünschte Wirkungen Häufiger als nützliche Wirkungen werden nach der Zulassung eines Medikamentes unerwünschte Wirkungen neu entdeckt. Wenn sie eine stationäre Behandlung erforderlich machen oder verlängern oder gar zum Tode führen, dann handelt es sich definitionsgemäß um eine schwerwiegende UAW. Nach der Berufsordnung für Ärzte müssen UAW der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKdÄ) gemeldet werden. In der Geschäftsstelle der AKdÄ werden die eingehenden UAW-Berichte analysiert, bewertet und in Zusammenarbeit mit dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in eine Datenbank aufgenommen. Bei den Meldungen, die auch im Verdachtsfall erfolgen sollte, wird insbesondere überprüft, ob bei der Gabe eines Arzneimittels bisher nicht bekannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgetreten sind. Weisen die gewonnenen Erkenntnisse auf die Möglichkeit von Arzneimittelrisiken hin, leitet die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM) die ggf. erforderlichen Maßnahmen auf der Grundlage des Arzneimittelgesetzes ein. Diese können dann z. B. in Änderungen des Beipackzettels bestehen oder gar ein Verbot des Arzneimittels zur Folge haben. Die AkdÄ teilt die UAW-Meldungen aus der Ärzteschaft grundsätzlich nur den zuständigen Bundesoberbehörden mit. Die Daten aus der gemeinsamen Datenbank von AkdÄ und BfArM sind der allgemeinen Öffentlichkeit nicht zugänglich, weil deren Interpretation spezielle Kenntnisse und Erfahrungen voraussetzt. Speziell für die Psychiatrie gibt es im deutschsprachigen Raum Pharmakovigilanzprogramme (Grohmann et al. 24; Haen 24), die die Sicherheit der Anwendung von Psychopharmaka verbessern sollen. Fazit Information über Arzneimittel, die für Therapeuten und Patienten leicht und umfangreich verfügbar ist, ist ein wichtiger Bestandteil des Therapieerfolgs. Therapeuten und Patienten sollten wissen, warum eine medikamentöse Behandlung notwendig ist, was damit erreicht werden kann und welche Risiken damit verbunden sind. Die Fülle der angebotenen Information macht es allerdings erforderlich, dass man nicht nur wissen muss, wo und wie man Kenntnisse erwirbt, sondern auch wie man zwischen guter und schlechter Qualität von Mitteilungen unterscheiden kann. Gesetzliche Vorgaben und Begutachtung durch Experten sollen für gute Qualität sorgen, damit Therapieentscheidungen und die vorher erforderliche Aufklärung des Patienten auf wissenschaftlich fundierten Erkenntnissen beruhen.

39 2 Kapitel 3 Arzneimittelinformation Checkliste? 1. Über welche Inhalte muss ein Therapeut einen Patienten mindestens aufklären, wenn er ihm ein Medikament verschreibt? 2. Welches ist die Basis, auf der die Therapieentscheidung gefällt werden soll und nach der die Aufklärung des Patienten erfolgen soll? 3. Was ist unter dem Begriff Primärliteratur zu verstehen? 4. Welche Art von Originalarbeiten ist zu bevorzugen, wenn man sich über pharmakologische Wirkungen eines Medikamentes informieren will?. Was verbirgt sich unter der Abkürzung»SPC«für ein Arzneimittel? 6. Welches wesentliche Ziel soll durch die Cochrane-Datenbank für den Therapeuten erreicht werden? 7. Wie kommt man ohne Verfügbarkeit einer eigenen Bibliothek zu Zusammenfassungen (Abstracts) von Originalarbeiten oder Übersichtsartikeln (Reviews)?. Wie häufig ist mit einer Nebenwirkung zu rechnen, wenn im Beipackzettel für den Patienten steht, dass sie»gelegentlich«auftreten kann? 9. Was ist zu tun, wenn bei einem Patienten nach Einnahme eines verordneten neuen Medikamentes ein Delir aufgetreten ist, welches nach Angaben des Herstellers bisher nicht erwartet worden war und der Patient deshalb stationär aufgenommen werden musste?

40 Psychopharmaka und Psychotherapie 4.1 Einleitung Grundsätzliche Probleme Klinische Kompetenzen und Grundmerkmale Schlussfolgerungen Checkliste 33

41 3 Kapitel 4 Psychopharmaka und Psychotherapie Einleitung Auch heute noch wird das Verhältnis von Psychopharmakologie und Psychotherapie von Nichtwissen, Missverständnissen und Vorurteilen geprägt. Dies liegt zum einen daran, dass Psychotherapeuten, insbesondere die psychologischen Psychotherapeuten, unzureichend in den Grundlagen, den Möglichkeiten und Wirkweisen der modernen Psychopharmakotherapie ausgebildet sind. Zum anderen gibt es unverändert rein psychopharmakologisch orientierte Ärzte, die Möglichkeiten, Stärken, Effekte und Vorgehensweisen der modernen Psychotherapie nicht zur Kenntnis nehmen. Häufig wird eine Konkurrenzsituation erlebt, die nicht dem Wohl der Patienten dient, sondern eher dem Überlegenheitsnachweis der einen oder anderen fachlichen Position. Es beharren manche Fachvertreter auf einseitigen, rein biologischen oder rein psychologischen Störungsmodellen, die in den meisten Fällen verkürzt, falsch oder wissenschaftlich überholt sind. Schließlich fehlen für viele Störungsbereiche noch angemessene Studien, die über den Nutzen und die differenzielle Indikation der Psychotherapie bzw. der Pharmakotherapie oder der Kombination beider Verfahren, Auskunft geben. Psychische Krankheiten sind komplexe Störungen, die sich in den seltensten Fällen alleine auf biologische, z. B. genetische Ursachen oder alleine auf lebensgeschichtliche, traumatische, zwischenmenschliche, also psychologische Ursachen, zurückführen lassen. Wir wissen heute, dass z. B. eine Zwangsstörung, eine Panikstörung, eine Schizophrenie, eine Depression, eine Suchterkrankung oder eine Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung durch multiple Faktoren, die in komplexer Interaktion miteinander stehen, verursacht und in ihrem weiteren Verlauf geprägt werden. Dies soll an einem Beispiel gezeigt werden: Zur Bedeutung des Serotoninrezeptors ist im Jahre 23 die wichtige Arbeit von Caspi et al. (23) erschienen. Sie legt empirische Daten zur Interaktion von Genotyp, Umwelt (Stress) und Depression vor. Die Autoren konnten nachweisen, dass die Kurzform des Promotors des -HT-Transporter-Gens (s/s) für die veränderte Stresssensivität verantwortlich ist. Individuen mit diesen 2 kurzen Allelen (s/s) entwickelten im Gegensatz zu Individuen mit langen Allelen (l/l) signifikant häufiger depressive Symptome auf mehrere stressreiche Lebensereignisse. Es wird vermutet, dass der l/l-genotyp bessere Copingstrategien gegen Stressoren besitzt. Die Befunde sind im Kern mehrfach bestätigt (7 Kap. 1). Wir sprechen daher heute von psychobiologischen oder neurobiologischen Konzepten, die zum Verständnis der psychischen Störungen und deren Behandlung erforderlich sind und im Rahmen eines Gesamtbehandlungsplans auch Berücksichtigung finden sollten. Mehr und mehr Befunde zeigen, dass durch Psychotherapie nicht nur das Erleben, also die subjektive Seite einer Störung oder das Denken und Verhalten beeinflussbar sind, sondern eine erfolgreiche Psychotherapie immer auch neurobiologische Prozesse (Neurotransmitter, Funktionen, Strukturen) verändert. Das ist inzwischen für Zwangsstörungen, Panikstörungen oder auch Depressionen mittels bildgebender Verfahren nachgewiesen. Gleichzeitig wissen wir, dass eine erfolgreiche Pharmakotherapie über die Regulation von z. B. Rezeptorstrukturen in bestimmten Hirnarealen darüber hinaus auch die Funktionsweise neuronaler Systeme moduliert und damit auch das Erleben, Denken und Verhalten verändert. Psychotherapie und Pharmakotherapie wirken zunächst auf unterschiedliche Systeme ein, beeinflussen darüber dann weitere, vermittelnde Prozesse, um letztlich zu demselben Ziel zu führen: die Störung zu beheben, zu lindern oder durch Substitutionsprozesse ertragbar bzw. bewältigbar zu machen. Es verwundert daher nicht, wenn in einer Studie (Mayberg et al. 22) herausgefunden wurde, dass erfolgreiche Pharmakotherapie und in einigen Fällen auch Placebomedikation zu denselben neurobiologischen und psychologischen Veränderungen führten oder in einer anderen Studie (Goldapple et al. 24) erste Hinweise geliefert wurden, dass kognitive Verhaltenstherapie und Antidepressiva zu vergleichbaren Effekten gelangten, dies jedoch zumindest in einzelnen Abschnitten auf unterschiedlichen neurobiologischen Wegen. 4.2 Grundsätzliche Probleme Man hört immer wieder die Äußerung, dass die Einnahme von Psychopharmaka negative Auswirkungen auf die Kooperation und Veränderungsbereitschaft bei Patienten habe. Dies soll zum einen dadurch bedingt sein, dass die Einnahme von Medikamenten sehr viel schneller wirke, also zur raschen Symptomreduktion führe und damit dem Patienten die Motivation zur Psychotherapie nehmen könne. Zum anderen würde durch Medikamente eine passive Haltung bei Patienten gefördert werden, was sich langfristig auf die Gesundung ungünstig auswirke. Diese Vermutungen stellen aber eher Vorurteile dar, denn die bislang vorliegenden Befunde zur Kombination von Pharmako-

42 4.3 Klinische Kompetenzen und Grundmerkmale 31 4 therapie und Psychotherapie bzw. zur anfänglichen Pharmakotherapie und späteren Psychotherapie widersprechen dieser Behauptung. Es muss zusätzlich hervorgehoben werden, dass die empirische Befundlage zu dieser Hypothese nicht stark ist und keine abschließende Bewertung, und schon gar nicht für alle Störungsbereiche bzw. alle Medikamentengruppen, erlaubt. Psychotherapeuten befürchten oft, dass sich Patienten durch die Empfehlung zur Einnahme von Psychopharmaka abgewertet, abgeschoben oder unverstanden vorkommen und darüber hinaus ungünstige Auswirkungen auf die Therapeuten-Patienten-Beziehung entstehen. Auch hier bestimmen eher Vorurteile als reale Erfahrungen oder gar empirische Belege die Diskussion. Tatsächlich fühlen sich Patienten durch die offene Ansprache und die Erklärung des Nutzens eines Medikaments, z. B. parallel zu einer Psychotherapie, ernst genommen und an Entscheidungsprozessen beteiligt. Das therapeutische Arbeitsbündnis wird eher gestärkt. Fragt man Patienten nach dem Grund einer erfolgreichen Kombinationsbehandlung aus Psycho- und Pharmakotherapie, dann führen sie in der Regel die Erfolge auf die Wirkung der Psychotherapie, also auf ihre eigenen Anstrengungen zurück. Befürchtungen des psychodynamisch orientierten Psychotherapeuten bezüglich des Einsatzes von Psychopharmaka während einer Psychotherapie gehen vor allem davon aus, dass Regressionsbedürfnisse seitens des Patienten gefördert werden und ungünstige Auswirkungen auf die Therapeuten-Patienten-Beziehung (Medikament als»symbolischer Dritter«) eintreten, Gegenübertragungen seitens des Therapeuten (Patient ruhig stellen, aggressive Impulse) unerkannt vorliegen oder Reaktionsbildungen bei Patienten (soll ruhig gestellt werden, Fremdkontrolle) hervorgerufen werden. Diese Befürchtungen entbehren der empirischen Grundlage. Es sind Überlegungen, die aus den theoretischen Konzepten dieser Therapieform resultieren, ohne mit klinischen oder gar empirischen Erfahrungen übereinzustimmen. Psychodynamisch orientierte Psychotherapeuten sehen heute selbst, dass es an der Zeit ist, sich von»antiseptischen analytischen Attitüden, wie z. B. die Kur muss in der Abstinenz durchgeführt werden, frei zu machen«und zu einer rationalen, patientengerechten Abwägung verschiedenster Hilfsmöglichkeiten zu kommen. Ein guter Psychotherapeut sollte sich also von der»entweder-oder«-haltung zu einer»sowohl-als-auch«-haltung entwickeln (Rüger 1979). Die Einnahme von Psychopharmaka hat insofern Vorteile, als insbesondere bei ausgeprägten Symptomen und einer starken Beeinträchtigung die initiale und rasch einsetzende Wirkung der Medikamente eine psychotherapeutische Behandlung überhaupt erst ermöglicht: Oft ist bei schwer depressiven Patienten, bei schweren Zwangsstörungen oder bei psychotischen Symptomen der Zugang zu den Betroffenen nicht möglich. Erst der Wirkeintritt der Psychopharmaka schafft diese zentralen Voraussetzungen für eine Psychotherapie. Oft kommt eine Medikation dem subjektiven Krankheitsverständnis der Patienten entgegen. Sie können sich als»richtig«(organisch) krank erleben, was im Verlauf jedoch die Möglichkeit eröffnet, allmählich ein psychobiologisches Modell und damit auch den Wert von Lernen, Selbstkontrolle, also Psychotherapie, zu erarbeiten. Die Kombination aus Pharmakotherapie und Psychotherapie hat folglich einen synergistischen Effekt, der sich meist günstig auf den Therapieerfolg und den längerfristigen Therapieverlauf auswirkt. Bei einigen psychischen Störungen (z. B. bei chronischen Depressionen) hat sich die Kombination aus Pharmakotherapie und Psychotherapie als eindeutig besser herausgestellt als die jeweiligen Monotherapien. Zur Akzeptanz der Kombinationsbehandlung bei Patienten und bei Therapeuten ist jedoch das Wissen über Psychopharmakotherapie und Psychotherapie wesentlich. Durch die psychotherapeutische Begleitung wird die Medikamentencompliance (z. B. bei schizophrenen oder bipolaren Patienten) verbessert, was sich günstig auf den Verlauf und insgesamt auf den Therapieerfolg auswirkt. Schließlich besteht die berechtigte Vermutung, dass Misserfolge (sog. Non-Responder oder Teilremissionen) in der Psychotherapie durch ergänzende oder nachfolgende Psychopharmakotherapie erfolgreich behandelt werden können. Die empirische Befundlage hierzu ist jedoch noch sehr schwach. 4.3 Klinische Kompetenzen und Grundmerkmale Die Kombination von Psychotherapie und Pharmakotherapie ist mehr als die simultane Anwendung von zwei Interventionsformen. Es gilt Interaktionen zwischen beiden Behandlungen und die Integration in einen problembezogenen und zielorientierten Gesamtbehandlungsplan zu bedenken. Für den Psychotherapeuten bzw. den Kinder- und Jugendpsychotherapeuten haben wir es immer mit einem»dreiecksverhältnis«von Patient (bzw. dessen Familie), Psychotherapeuten und Pharmakotherapeuten zu tun. Dies erfordert die von Vertrauen geprägte offene Kommunikation zwischen allen Beteiligten. Gerade bei Kin-

43 32 Kapitel 4 Psychopharmaka und Psychotherapie dern und Jugendlichen ist die Abstimmung der psychotherapeutischen und psychopharmakologischen Maßnahmen auf das jeweilige Alter bzw. den jeweiligen Entwicklungsstand wichtig. Vor dem Beginn einer Kombinationsbehandlung sollte die Indikation sowohl zur Psychotherapie als auch zur Psychopharmakotherapie sowie deren Stellenwert im Gesamtbehandlungsplan geprüft werden. Zwischen den Beteiligten sollte ein Konsens über die Notwendigkeit der Kombinationstherapie bestehen. Bei psychotischen Symptomen, Schizophrenien, schweren Depressionen, Manien und akuter Suizidalität besteht absolute Indikation für eine Pharmakotherapie und die Psychotherapie hat adjuvanten Stellenwert. Bei einigen Angststörungen, leichteren Depressionen, somatoformen Störungen, Essstörungen oder der Entwöhnungstherapie bei Substanzabhängigkeiten (nicht bei der Entgiftung) ist die Psychotherapie vorrangig und die Pharmakotherapie hat oft den Stellenwert eines additiven Verfahrens. Bei Störungen im Kindes- und Jugendalter haben bei den meisten Störungen psychologische Maßnahmen unter Einbezug der Eltern Vorrang, doch ist bei schweren Störungen, z. B. den stark ausgeprägten Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörungen, heute die Kombination aus Psychopharmakotherapie und Psychotherapie die Regel. Zur detaillierteren Diskussion der Indikation von Psychopharmaka und der Kombination mit Psychotherapie, vor allem auch die differenzielle Indikation bei speziellen Patientengruppen bzw. schweren Störungsformen, verweisen wir auf die nachfolgenden Kapitel. Ein Psychotherapeut muss folglich über Grundinformationen zu den verordneten Medikamenten verfügen. Diese wird ihm in diesem Leitfaden vermittelt. Auch die Psychotherapeuten sollten in der Lage sein, die Patienten über die verordneten Medikamente zu informieren, um sie dann in Detailfragen auf den Psychopharmakotherapeuten zu verweisen. Meist hat ein Psychotherapeut sehr viel regelmäßiger und häufiger Kontakt zu Patienten, als der Psychopharmakotherapeut. Die Beobachtung von erwünschten und unerwünschten Wirkungen eines Medikaments ist dadurch sehr viel eher möglich. Entsprechend sind regelmäßige Kontakte zwischen Psychotherapeuten und Pharmakotherapeuten notwendig, um Dosisanpassungen, Korrekturen oder Ergänzungen rasch durchzuführen. Sind bestimmte Psychotherapien geplant, etwa Expositionsübungen im Rahmen einer Angstbehandlung, dann kann der Effekt durch parallele Medikation u. U. geschmälert werden. Dies bezieht sich auf das Erregungsniveau, die Habituation, die kognitive Verarbeitung oder das Vermeidungsverhalten. Folglich sind rechtzeitig vor Durchführung dieser Psychotherapie Absprachen mit Patienten und Psychopharmakotherapeuten zu treffen, um eine Reduktion der bestehenden Medikation einzuleiten. 4.4 Schlussfolgerungen Es ist ethisch bedenklich, wenn ein Psychotherapeut seinen Patienten Schaden zufügt, weil er gegen Medikamente eingestellt ist, diese im Einzelfall vorenthält oder gar gegen empirisch nachweisliche Evidenz die Indikation für eine Pharmakotherapie nicht sieht. Es ist jedoch ebenso problematisch, Patienten, bei entsprechender Indikation, psychotherapeutische Hilfen nicht zukommen zu lassen und allein auf medikamentöse Therapie zu vertrauen. Im Einzelfall gilt es immer abzuwägen, welcher Nutzen bzw. Schaden mit einer therapeutischen Maßnahme (sei sie psychotherapeutisch oder pharmakotherapeutisch) verbunden ist, aus welchen subjektiven Motiven heraus ein Patient eher eine Pharmakotherapie oder eher eine Psychotherapie favorisiert. Im Zentrum einer jeden Therapie stehen das Gespräch und das professionelle, offene und aufrichtige Verhältnis zwischen Therapeuten und Patienten. In diesem Sinne muss es selbstverständlich werden, dass eine gute Psychopharmakotherapie von einer zumindest unterstützenden, erklärenden, die Probleme und Konflikte des Patienten verstehenden sowie bewältigenden Psychotherapie begleitet wird. Dabei ist es sowohl bei der Pharmakotherapie als auch bei der Psychotherapie wichtig auf Hinweise zu achten, die eine Störung der Therapeuten-Patienten- Beziehung signalisieren, z. B. dass Patienten zu wenig kooperativ sind (verordnete Medikation nicht einnehmen, ständig über neue aber unwahrscheinliche Nebenwirkungen berichten, Termine versäumen, vereinbarte Verhaltensübungen oder andere»hausaufgaben«nicht durchführen) oder auf nicht offen gelegte Ziele orientiert sind (z. B. Berentung). Solche Probleme sind nicht durch die Verordnung immer neuer Psychopharmka oder immer neue Vorschläge auf der psychotherapeutischen Ebene zu lösen, sondern müssen direkt angesprochen werden.

44 4. Checkliste Checkliste? 1. Welche Beispiele einer sinnvollen Kombination von Pharmakotherapie und Psychotherapie kennen Sie? 2. Wann besteht eine absolute Indikation für eine Pharmakotherapie?

45 .1 3 II Präparate Antidepressiva 37 6 Stimmungsstabilisierer 61 7 Antipsychotika 71 Anxiolytika 3 9 Hypnotika 9 1 Antidementiva 1 11 Medikamente zur Behandlung von Abhängigkeit und Entzug Medikamente zur Behandlung von sexuellen Störungen Antiadiposita Medikamente zur Behandlung von ADHS, Hypersomnien und Bewegungsstörungen 127

46 .1 37 Antidepressiva.1 Einteilung Historische Entwicklung Ordnungsprinzip 39.2 Wirkungsmechanismus 4.3 Allgemeine Therapieprinzipien 43.4 Indikationen 43. Dosierung, Plasmakonzentration und Behandlungsdauer 4.6 Nebenwirkungen 4.7 Kontraindikationen und Intoxikationen. Wechselwirkungen 1.9 Routineuntersuchungen 1.1 Antidepressiva im höheren Lebensalter 2.11 Präparategruppen Selektive Serotoninrückaufnahme hemmer (SSRI) Selektive Serotonin-Noradrenalin rückaufnahmehemmer (SNRI) Selektive Noradrenalin rückaufnahmehemmer.11.4 Noradrenerges/spezifisch serotonerges Antidepressivum mit α 2 -Adrenozeptor antagonistischer Wirkung.11. Noradrenalin-Dopaminrückaufnahme hemmer Trizyklische Antidepressiva (TZA) MAO-Hemmer Pflanzliche Präparate.12 Antidepressiva in der Kinder- und Jugendpsychiatrie.13 Checkliste 6

47 3 Kapitel Antidepressiva Einteilung Definition Antidepressiva sind eine heterogene Gruppe von Pharmaka, die bei depressiven Syndromen unterschiedlicher nosologischer Zuordnung und Charakteristik einen stimmungsaufhellenden und/oder antriebsverbessernden Therapieeffekt haben. Aufgrund dieser Wirkkomponente erhielt die gesamte Gruppe die Bezeichnung»Antidepressiva«. Zusätzlich sind sie bei einer Reihe weiterer Störungsbilder, etwa den Angststörungen (7 Kap. 17) oder den Zwangsstörungen (7 Kap. 19) wirksam, sodass der Begriff»Antidepressiva«nur einen Aspekt ihrer therapeutischen Potenz darstellt; aus historischen Gründen hat man ihn aber beibehalten. Die Bedeutung der Antidepressiva bei den einzelnen Indikationen wird in den entsprechenden Kapiteln beschrieben..1.1 Historische Entwicklung Die Entwicklung von antidepressiven Substanzen begann mit der Beschreibung der therapeutischen Wirksamkeit des Imipramins bei depressiven Patienten. Der Schweizer Psychiater Kuhn hatte sich seit der Entdeckung des Chlorpromazins (7 Kap. 7.1) im Jahre 197 mit der klinischen Erprobung von potenziellen Psychopharmaka befasst, weil er schon 19 bei schwach hypnotisch wirkenden Antihistaminika eine therapeutische Wirkung bei psychotischen Patienten gesehen hatte (Kuhn 197). Im Rahmen dieser Untersuchungen behandelte er Patienten mit unterschiedlichen psychiatrischen Krankheitsbildern mit Imipramin und beschrieb das Wirkungsspektrum der Substanz als»schwaches Chlorpromazin«. Er engte dann seine Untersuchungen auf Patienten mit»endogenen Depressionen«ein. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen veranlassten ihn dann zur Feststellung, dass Imipramin Verstimmungen aufhellen und depressive Gehemmtheit beseitigen könne. Imipramin gehört zu der Gruppe der trizyklischen Antidepressiva (TZA). Sie haben eine charakteristische Anordnung von 3 Ringen (»Trizyklus«); Unterschiede der Substanzen am Zentralring und/ oder an der Seitenkette sind zwar strukturchemisch häufig nur gering, doch resultieren daraus oft erhebliche qualitative Änderungen des pharmakologischen und klinischen Wirkungsbildes. Zeitgleich wurde von den amerikanischen Psychiatern der Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer) Iproniazid, der bisher als Tuberkulostatikum verwendet wurde, als Antidepressivum entdeckt (Loomer et al. 197). Die Entdeckung, dass MAO-Hemmer antidepressiv wirken und dass der Mechanismus auf einer Erhöhung der Neurotransmitterkonzentration in den Synapsen beruhen musste, war ein Meilenstein in der psychiatrischen Forschung und führte zu den»noradrenalin- und Serotoninhypothesen der Depression«. Mit dem Wissen, dass eine psychiatrische Erkrankung ein biochemisches Korrelat hat und durch Medikamente beeinflussbar ist, begann die weltweite biologisch-psychiatrische Forschung. Eine Parallele konnten die Forscher am Beispiel einer neurologischen Krankheit, der Parkinson-Krankheit, verfolgen: Durch die Gabe der Dopaminvorstufe L-DOPA kann der Dopaminmangel in den Stammganglien kompensiert werden und ein rascher Therapieerfolg stellt sich ein. Allerdings musste man schnell feststellen, dass sich die Depression durch Substitution von Neurotransmittervorstufen, wie L-Tryptophan für Serotonin oder L-Tyrosin für Noradrenalin, klinisch nicht beeinflussen ließ. TZA und MAO-Hemmer waren bis in die 19er- Jahre hinein die wichtigste Gruppe der Antidepressiva. Die Entdeckung der selektiven Serotoninrückaufnahmehemmer (SSRI) als gleichwirksame Substanzen, aber bei deutlich weniger Nebenwirkungen und geringerer Toxizität, führte seit den 9er-Jahren zur langsamen Ablösung der TZA und MAO-Hemmer. Der erste SSRI wurde 1977 klinisch angewandt (Benkert et al. 1977). Die SSRI hemmen relativ selektiv die Rückaufnahmehemmung von Serotonin im synaptischen Spalt. Da man Ende der 19er-Jahre endlich selektiv wirkende Antidepressiva zur Verfügung hatte, war die Hoffnung groß, weitere Grundlagen der Depression über diesen neuen Wirkmechanismus zu erforschen. Im jüngsten Schritt der Entwicklung von Antidepressiva versucht man, über die selektive Wirkung der SSRI hinaus gleichzeitig ein zweites Monaminsystem selektiv zu aktivieren, um die Wirksamkeit zu verstärken. Zumeist ist es neben dem serotonergen noch das noradrenerge System. Einen allgemein akzeptierten Begriff für diese»dualen Antidepressiva«hat man noch nicht gefunden. Wenn die Serotonin- und die Noradrenalinrückaufnahme gehemmt wird, spricht man von selektiven Serotonin-Noradrenalin-Rückaufnahmehemmern (SNRI). Da nur 7% der depressiven Patienten auf Antidepressiva beim ersten Therapieversuch respondieren, ist große Forschungsaktivität nötig, um Anti-

48 .1 Einleitung 39 depressiva mit völlig neuen Wirkprinzipien zu entwickeln. Der Unterschied von Placebo und den Antidepressiva ist immer noch geringer, als man sich ihn erhofft. Der Unterschied wird aber tendenziell größer, je schwerer depressiv die untersuchten Patienten bei Behandlungsbeginn sind (Khan et al. 24). Auf der anderen Seite wurde auch in einer Metaanalyse von 31 placebokontrollierten Studien ein hoch signifikanter Wirksamkeitsunterschied mit Relapseraten in der Erhaltungstherapie von 41% unter Placebo und immerhin nur 1% unter Antidepressiva gesehen (Geddes et al. 23). Tatsächlich nimmt in kontrollierten Studien der Anteil jener Studien zu, in denen kein Unterschied zwischen Placebo und dem neuen Prüfpräparat oder sogar von lang bewährten Antidepressiva gesehen wird. Als Ursache dafür ist die zunehmende Anzahl von Einflussgrößen auf die antidepressive Behandlung anzunehmen. Dabei stellt der pharmakologische Effekt des Prüfpräparates nur einen mehrer Behandlungseffekte dar. So wird auch immer wieder die Methodik der Antidepressivastudien diskutiert und gerade die Anwendung des Placeboarms in Frage gestellt. Ein weiteres methodisches Problem wird bei der Auswertung von Studien zur Kombination von Psychotherapie und Antidepressiva evident, weil sich der bekannte Placeboeffekt bei der Anwendung zweier kombinierter Therapien nicht addieren kann und so eine mögliche Überlegenheit der Kombinationstherapie nicht nachweisbar ist (Huber 2). Die Weiterentwicklung nur der bisherigen Strategien hat zwar insgesamt zu einer besseren Verträglichkeit, nicht aber zu einer besseren Wirksamkeit der Antidepressiva geführt. Die jüngste Einführung eines neuen Antidepressivums ist der Noradrenalin-Dopaminrückaufnahmehemmer Bupropion. Agomelatin, ein Melatoninrezeptoragonist, steht im Zulassungsprozess. Agomelatin hat eine agonistische Wirkung an den Melatoninrezeptoren 1 und 2, aber gleichzeitig auch eine -HT 2C -antagonistische Komponente. Unter den vielen neuen alternativen pharmakologischen Ansätzen ist zu hoffen, dass sich der Corticotropin-releasing-Hormon (CRH)-Rezeptor-1-Antagonist als Antidepressivum bewähren wird. Die Strategie leitet sich aus der Vielzahl von empirischen Befunden ab, die eine Hyperaktivität des hypothalamisch-hypophysär-adrenalen (HPA)-Systems, das u. a. die Ausschüttung des Stresshormons Kortisol reguliert, bei depressiven Störungen annimmt. Auch der Einsatz von Kortisolsynthesehemmern liegt theoretisch hierin begründet. Eine endgültige Bewertung der Wertigkeit dieser Strategien ist derzeit noch nicht möglich..1.2 Ordnungsprinzip Definition Heute werden die Antidepressiva nach dem primären Angriffspunkt im ZNS eingeteilt. Dieses Einteilungsprinzip ist zu bevorzugen, da es pharmakologisch am aussagekräftigsten ist. Selektive Serotoninrückaufnahmehemmer (SSRI): Citalopram, Escitalopram, Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin Selektive Serotonin-Noradrenalinrückaufnahmehemmer (SNRI, duale Antidepressiva): Duloxetin, Milnacipran, Venlafaxin Selektive Noradrenalinrückaufnahmehemmer: Reboxitin noradrenerges/spezifisch serotonerges Antidepressivum mit α 2 -Andrenozeptor antagonistischer Wirkung: Mirtazapin Noradrenalin-Dopaminrückaufnahmehemmer Bupropion Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer): Moclobemid Tranylcypromin Trizyklische Antidepressiva (TZA): Amitriptylin, Clomipramin, Imipramin, Trimipramin Pflanzliche Präparate: Hypericum-Extrakte Das frühere Ordnungsprinzip war einfacher, bezog sich aber nur auf die chemische Struktur: Trizyklische Antidepressiva Tetrazyklische Antidepressiva: Maprotilin, Mianserin, strukturchemisch auch Mirtazapin. Chemisch neuartige Antidepressiva: Sie zeigen untereinander keine strukturchemische Ähnlichkeit mehr, z. B. Duloxetin, Reboxetin, Venlafaxin oder SSRI. Gerade weil die modernen Antidepressiva keiner chemischen Gruppe mehr zugeordnet werden können, ist die Einteilung nach pharmakologischen Gesichtspunkten sinnvoll.

49 4 Kapitel Antidepressiva Wirkungsmechanismus Bei der Pathophysiologie depressiver Syndrome sind Veränderungen des zentralnervösen Stoffwechsels einiger Neurotransmitter (als Ursache oder als Folge anderer Einflussgrößen wie etwa Stressoren) besonders relevant für die Entstehung oder Unterhaltung klinischer Symptome. Dies gilt für Serotonin, NA und DA. Der eigentliche Wirkmechanismus von Antidepressiva ist noch unbekannt. Die meisten heute bekannten Antidepressiva beeinflussen pharmakologisch eines oder mehrere dieser Neurotransmittersysteme im ZNS. Die folgenden Ausführungen sind zum Teil dem Handbuchartikel zu diesem Thema entnommen (zit. nach Eckert u. Müller 2, S ). Rezeptorfunktion Die Rezeptorfunktion mit der chemischen Neurotransmission wird in. Abb..1 erklärt. Wichtig Im Neuron werden zur Synthese des Neurotransmitter Vorstufen aufgenommen. Neben der schnellen Freisetzung des Neurotransmitters ist die sofortige Inaktivierung in der Synapse genauso wichtig. Dies kann über drei Wege geschehen: Die Wiederaufnahme (»reuptake«) in das präsynaptische Neuron (am jeweiligen Transportermolekül), den enzymatischen Abbau oder durch Aufnahme in die Gliazellen.. Abb..1. Schematische Darstellung einer chemischen nach Diffusion (E) mit Rezeptoren auf der postsynaptischen Synapse zwischen 2 Nervenzellen. Der Transmitter selbst Seite reagieren (F). Die Inaktivierung des Transmitters erfolgt oder meist seine Vorstufe wird von spezifischen Systemen durch Abbau oder Aufnahme an der postsynaptischen Seite (G), durch Rückdiffusion (H) und Aufnahme ins präsynap- ins Neuron aufgenommen (A). Der aufgenommene Transmitter wird über axonalen Transport an die Nervenendigungen tische Neuron (1) bzw. in synapsebegleitende Gliazellen (J). transportiert (B) und dort in Vesikeln gespeichert (C). Durch Präsynaptische Autorezeptoren (K) bzw. präsynaptische Heterorezeptoren (L) können die Menge des freigesetzten Transmit- ein Aktionspotenzial des Axons und ein damit verbundener Ca 2+ -Einstrom wird der Transmitter durch Exozytose aus den ters beeinflussen oder auch die Syntheserate regulieren. (Aus Vesikeln in den synaptischen Spalt freigesetzt (D) und kann Eckert u. Müller 2)