Zydelig (Idelalisib) :

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1 Zydelig (Idelalisib) : Erhöhte Anzahl infektionsbedingter Todesfälle Vorläufige Maßnahmen im Verfahren nach Art. 20 der VO (EG) 726/ Routinesitzung, 26. April 2016 Routinesitzung 78. Sitzung Seite 1

2 Zydelig (Idelalisib) ist eine neue Substanz zur Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und follikulärem Lymphom (FL). First-in-Class phosphatidylinositol 3-kinase delta (PI3Kδ) inhibitor Juli 2014: zugelassen a) in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben, oder als Erstlinientherapie bei Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53- Mutation bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet sind b) als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), das refraktär gegenüber zwei vorausgegangenen Therapie-linien ist. Routinesitzung 78. Sitzung Seite 2

3 Problem: Meldung erhöhte Raten an infektionsbedingten Todesfällen in drei klinischen Studien mit Idelalisib. März 2016: Meldung deutlich erhöhter schwerwiegender Ereignisse einschl. des Todes von Patienten in drei klinischen Studien in nicht zugelassenen Anwendungsgebieten, Populationen bzw. Kombinationen Studie Patientenpopulation Behandlungsarm Nicht vorbehandelte chronische lymphatische Leukämie (CLL)* Erstlinientherapie Vorbehandelte indolentes Non-Hodgkin Lymphom (inhl; z.b. FL) *** (Median 1 vorhergehende Therapie) Vorbehandelte inhl (Median 2 vorhergehende Therapie) Idelalisib + Bendamustin + Rituximab** Vs Placebo + Bendamustin + Rituximab Idelalisib + Rituximab Vs Placebo + Rituximab Idelalisib + Bendamustin + Rituximab**** Vs Placebo + Bendamustin + Rituximab * Nicht zugelassene Indikation für CLL; ** Nicht zugelassene Kombination für CLL; *** Nicht zugelassene Indikation für Follikuläres Lymphom (FL); **** Nicht zugelassene Kombination für FL Routinesitzung 78. Sitzung Seite 3

4 Die Todesfälle waren hauptsächlich auf Infektionen (insbesondere mit PJP und CMV) sowie auf Atemwegsereignisse zurückzuführen. schwerwiegenden Ereignissen einschl. des Todes Placebo Arm (n =402): 7 tödliche SAEs (1,7%) vs. Idelalisib Arm (n = 604): 33 tödliche SAEs (5,0%) Infektionen (überwiegend Pneumocystis-jirovecii Pneumonie (PJP), Cytomegalievirus (CMV)), 13 Tote Atemwegsbeschwerden, 8 Tote Entblindung & Beendigung der Studien Der prozentuale Anteil aller Todesfälle (nicht nur SAEs) in den drei Studien betrug im Idelalisib-Behandlungsarm 7,4 % vs. im Placebo-Arm 3,5 %. Routinesitzung 78. Sitzung Seite 4

5 Einleitung eines europäischen Risikobewertungsverfahrens (nach Art. 20) Risikominimierende Maßnahmen I: PRAC empfiehlt vorläufige Maßnahmen März 2016 : Bewertung des Risikos und Empfehlungen (PRAC) zur Anwendung von Zydelig : Datenlage derzeit begrenzt vorläufige Maßnahmen Einleitung eines europäischen Risikobewertungsverfahrens (Art. 20 Referrals) zur genauen Bewertung der Auswirkungen der neuen Sicherheitsdaten auf B/R von Zydelig in den zugelassenen Indikationen vorläufige risikominimierende Maßnahmen: Einschränkung der Indikation Weitere risikominimierende Maßnahmen (u.a. Update RMP) Information der Fachkreise Rote Hand Brief der Fa. Gilead am 23. März 2016 Routinesitzung 78. Sitzung Seite 5

6 Risikominimierende Maßnahmen II: Einschränkungen für die Anwendung zur der Behandlung der CLL 4.1 Anwendungsgebiete Zydelig wird in Kombination mit Rituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) angewendet: die mindestens eine vorangehende Therapie erhalten haben (siehe Abschnitt 4.4), oder zur Fortsetzung der ErstlinientTherapie bei Patienten mit Vorliegen einer 17p-Deletion oder einer TP53-Mutation bei Patienten, die für eine Chemoimmuntherapie ungeeignet waren und bei denen bereits eine Erstlinientherapie mit Zydelig initiiert wurde (siehe Abschnitt 4.4) sind. Zydelig wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), das refraktär nach zwei vorausgegangenen Therapielinien ist, angewendet (siehe Abschnitt 4.4). Einschränkung der Therapie von Hochrisiko CLL-Patienten auf Zweitlinie. Hochrisiko CLL-Patienten, die in Erstlinie bereits gut auf Idelalisib eingestellt waren, dürfen unter verstärkter Überwachung weitertherapiert werden. Routinesitzung 78. Sitzung Seite 6

7 Risikominimierende Maßnahmen III: Aufklärung der Patienten, Prophylaxe, Untersuchung auf Symptome und Überwachung relevanter Laborwerte Weitere neue Maßnahmen zur Risikominimierung o Patientenaufklärung über das Risiko schwerwiegender und/oder tödlich verlaufender Infektionen o Keine Behandlung bei Patienten mit Verdacht auf bestehende systemische bakterielle, Pilz- oder Virusinfektionen o Prophylaxe gegen eine Pneumocystis jirovecii Pneumonie (PJP) o Überwachung der gesamten Dauer der Behandlung auf Anzeichen und Symptome von Atemwegserkrankungen o klinische und Laboruntersuchungen auf eine Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV), bei Verdacht auf eine Infektion oder Virämie Abbruch der Therapie o Überwachung der Blutwerte zur Erkennung der Neutropenie Routinesitzung 78. Sitzung Seite 7

8 Weiterer Ablauf der Art. 20 Verfahrens Notification: 11. März 2016 Start of procedure (PRAC): März 2016 Fragenliste (LoQ): 17 März 2016 Einreichung der Antworten: 07 April 2016 Neu-Start des Verfahrens: 13 April 2016 Rapp/CoRapp AR: 09 Mai 2016 Kommentierung bis: 16 Mai 2016 Updated Rapp/CoRapp AR: 01 Juni 2016 PRAC weitere LoQ oder PRAC recommendation Juni 2016 Routinesitzung 78. Sitzung Seite 8

9 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Kontakt Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte Abteilung Pharmakovigilanz Kurt-Georg-Kiesinger Allee Bonn Routinesitzung 78. Sitzung Seite 9