Nicht-motorische Krankheitssymptome bei genetisch bedingter Dopa-responsiver Dystonie und deren Einfluss auf die Lebensqualität

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1 Aus dem Institut für Neurogenetik (Direktorin: Prof. Dr. C. Klein) und der Klinik für Neurologie der Universität zu Lübeck (Direktor: Prof. Dr. T. M. Münte) Nicht-motorische Krankheitssymptome bei genetisch bedingter Dopa-responsiver Dystonie und deren Einfluss auf die Lebensqualität Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Universität zu Lübeck - Aus der Sektion Medizin - vorgelegt von Sophie Stiller aus Berlin Lübeck 2015

2 1. Berichterstatter: Priv.-Doz. Dr. med. Norbert Brüggemann 2. Berichterstatter: Prof. Dr. med. Frank Gieseler Tag der mündlichen Prüfung: Zum Druck genehmigt. Lübeck, den Promotionskommission der Sektion Medizin-

3 I Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis... I Abbildungsverzeichnis... IV Tabellenverzeichnis... V Abkürzungsverzeichnis... VI 1 Einleitung Übersicht über die Dystonien Definition Einteilung Dopa-responsive Dystonie Klinisches Erscheinungsbild Genetik Pathophysiologie Nicht-motorische Symptome Nicht-motorische Symptome bei Dystonien Nicht-motorische Symptome bei DRD Schlaf Schlafphysiologie Schlafstörungen Diagnostische Möglichkeiten Fragestellung Material und Methoden Studienteilnehmer Klinische Charakterisierung und Rekrutierung der DRD-Patienten Gesunde Kontrollpersonen: Einschlusskriterien und Rekrutierung Ethikvotum Untersuchungsmethoden Übersicht über die eingesetzten Fragebögen und Untersuchungen Allgemeine Untersuchungen Testbatterie Nicht-motorische Symptome Neuropsychiatrische Untersuchungen Kognitive Untersuchungen Untersuchungen zum Schlafverhalten Untersuchungen des Sensoriums... 23

4 II Untersuchung der Lebensqualität Polysomnographie (PSG) Untersuchungsablauf Auswertung Datenauswertung und statistische Methoden Ergebnisse Charakterisierung der untersuchten Studienteilnehmer Komorbiditäten Klinische Symptomatik und Erkrankungsverlauf Sozioökonomische Daten Nicht-motorische Symptome Neuropsychiatrische Symptome Kognitive Symptome Geruchssinn Schlafverhalten Lebensqualität Polysomnographie Diskussion Neuropsychiatrische Symptome bei DRD Depressive Symptome Ängstlichkeit Kognitive Fähigkeiten bei DRD Schlafverhalten bei DRD Lebensqualität Schlussfolgerungen Zusammenfassung Literaturverzeichnis Anhang... VIII 7.1 Allgemeine Fragen zur Dopa-responsiven Dystonie (Segawa-Syndrom)... VIII 7.2 Soziodemographische Merkmale... IX 7.3 Komorbiditätsfragebogen... XII 7.4 Beck-Depresssions-Inventar (BDI)... XIII 7.5 State-Trait-Angst-Inventar (STAI)... XVIII 7.6 Pittsburgher Schlafqualitätsindex (PSQI)... XIX 7.7 Fragebogen zur Untersuchung von Persönlichkeitsmerkmalen Schlafgestörten (FEPS)... XXII

5 III 7.8 Stanford Schläfrigkeitsskala (SSS)... XXIV 7.9 Epworth Schläfrigkeitsskala (ESS)... XXV 7.10 WHO-Lebensqualitätsfragebogen (WHOQOL-Bref)... XXV 8 Danksagung... XXIX 9 Lebenslauf... XXX 10 Eidesstattliche Erklärung... XXXII

6 IV Abbildungsverzeichnis Abb. 1: Tetrahydropterin-Biosynthese:... 6! Abb. 2: Positionierung der Elektroden für die polysomnographische Schlafableitung... 25! Abb. 3.1: Ängstlichkeit in beiden Probandengruppen:... 33! Abb. 3.2: Tageszeitlicher Verlauf der Schläfrigkeit... 36! Abb. 3.3: Aspekte der Lebensqualität: Ergebnisse der Einzeldomänen WHOQOL- Bref... 37! Abb. 3.4: WHO-QOL-Bref Item 4: Wie sehr sind Sie auf medizinische Behandlung angewiesen, um das tägliche Leben zu meistern?... 38! Abb. 3.5: Zusammenhang zwischen depressiver Symptomatik und der Lebensqualität... 39! Abb. 3.6: Einfluss der Schlafqualität auf die Lebensqualität... 39! Abb. 3.7: Einfluss der Levodopa-Dosierung auf die Lebensqualität... 40! Abb. 3.8: Einschlaf- und REM-Latenz... 42!

7 V Tabellenverzeichnis Tab. 1: Monogene Dystonien nach der DYT-Klassifikation... 3! Tab. 2.1: GCH1-Mutationsstatus der untersuchten DRD-Patienten... 15! Tab. 2.2: Überblick über die Untersuchungsmethoden... 17! Tab. 3.1: Geschlecht und Alter der Probandengruppen (N=Fallzahl)... 28! Tab. 3.2: Komorbiditäten der Probandengruppen... 29! Tab. 3.3: Sozioökonomische Daten beider Probandengruppen im Vergleich... 30! Tab. 3.4: Depressive Symptomatik der Probandengruppen... 31! Tab. 3.5: Angstsymptomatik beider Probandengruppen... 32! Tab. 3.6: Kognitive Fähigkeiten... 34! Tab. 3.7: Ergebnisse des Geruchsstests... 35! Tab. 3.8: Ergebnisse der Schlaffragebögen... 35! Tab. 3.9: Ergebnisse des WHOQOL-Bref... 37! Tab. 3.10: Mittelwerte und individuelle Ergebnisse der Polysomnographie... 41!

8 VI Abkürzungsverzeichnis AASM American Academy of Sleep Medicine Abb. Abbildung ACTH adrenocorticotropes Hormon AD autosomal dominant AR autosomal rezessiv BDI Becks Depressions Inventar BFMDRS Burke Fahn Marden Dystonia Rating Scale BH4 Tetrahydrobiopterin DNS Desoxy-Ribonucleinsäure DRD Dopa-responsive Dystonie DYT Dystonie EEG Elektroenzephalogram EMG Elektromyogramm EOG Elektrookulogramm ESS Epworth Schläfrigkeitsskala FAB Frontal Assessment Battery FEPS II Fragebogen zu Erfassung von Persönlchkeitsmerkmalen Schlafgestörter GCH 1 GTP Cyclohydrolase-1 Gen GTPCH Guanosintriphosphat- Cyclohydrolase 1 HPD Hereditäre progressive Dystonie ICC Intraclass correlation coefficient ICSD International Classification of Sleep Disorders IPS Idiopathisches Parkinson-Syndrom MLPA Multiliganden-Probenamplifikation MMST Minimental Status Test MoCA Montreal Cognitive Assessment NMS nicht-motorische Symptome OSAS Obstruktives Schlafapnoe-Syndrom PCR Polymerase Kettenreaktion PLMS periodic limb movements, periodische Beinbewegungen PSG Polysomnographie

9 VII PSQI REM RLS SR SSS SWS STAI Tab. TD TH TMT UPDRS UPSIT WHO-QOL-Bref XR ZSAS 5-HIES 6PPH4 Pittsburgh Sleep Quality Index rapid eye movement Restless legs-syndrom Sepiapterin-Reduktase-Gen Stanford Schläfrigkeitsskala Slow Wave Sleep State Trait Anxiety Inventory Tabelle Torsionsdystonie Tyrosin-Hydroxylase Trail-Making-Test Unified Parkinson Disease Rating Scale University of Pennsylvania Smell Identification Test World Health Organisation Quality of Life Brief Version x-chromosomal rezessiv Zentrales Schlafapnoe-Syndrom 5-Hydroxy-Indolessigsäure 6-Pyruvoyl-Tetrahydrobiopterin

10 Einleitung 1 1 Einleitung In der vorliegenden Arbeit sollen nicht-motorische Krankheitszeichen der Doparesponsiven Dystonie (DRD) und deren Einfluss auf die Lebensqualität untersucht werden. Hierbei wurde ein besonderer Fokus auf den Schlaf als ein wichtiges nicht-motorisches Krankheitszeichen gelegt. In diesem Abschnitt der Arbeit sollen die Ätiologie und Symptomatik der Erkrankung näher erläutert, sowie die Ausgangslage und Zielsetzung der Arbeit dargelegt werden. 1.1 Übersicht über die Dystonien Definition Dystonien sind eine heterogene Gruppe von Bewegungsstörungen, die durch anhaltende oder intermittierende Muskelkontraktionen gekennzeichnet sind und dadurch zu abnormalen, oft repetitiven, verdrehenden Bewegungen und/oder unnatürlichen Haltungen von Körperregionen führen. Die dystonen Symptome werden häufig durch willkürliche Handlungen hervorgerufen oder verschlechtert und sind mit einer überschießenden Muskelaktivierung assoziiert [1] Einteilung Die einfachste Einteilung der Dystonien nach Fahn et al. unterscheidet nach Ätiologie zwischen primären und sekundären Formen sowie Dystonie-Plus- Syndromen [2]. Als primär werden Formen bezeichnet, bei denen neben der Dystonie allenfalls ein zusätzlicher Tremor besteht und die Ätiologie genetisch oder idiopathisch ist. Die sekundären Dystonien treten in Folge anderer Erkrankungen oder Zustände auf, wie zum Beispiel bei Vorliegen von Läsionen der Basalganglien oder bei anderen neurologischen Erkrankungen wie dem Morbus Wilson, der Chorea Huntington, Intoxikationen oder verschiedenen Stoffwechselerkrankungen. Als Dystonie-Plus-Syndrome werden schließlich alle Formen zusammengefasst, die nicht sicher einer der beiden anderen Gruppen zugeordnet werden können. Diese Erkrankungen sind mit anderen Bewegungsstörungen wie Parkinsonismus oder Myoklonus assoziiert [2].

11 Einleitung 2 Andere Einteilungen kategorisieren nach rein klinischen Merkmalen wie dem Erkrankungsalter (früher oder später Beginn (early/late onset)), sowie nach dem Muster der befallenen Körperregionen. Hier werden fokale, segmentale, multifokale und generalisierte Formen unterschieden, wobei die Ätiologie keine Beachtung findet [3]. Der neueste Vorschlag zur Klassifikation von Dystonien wurde im Rahmen des Fünften Internationalen Dystonie-Symposiums von einem internationalen Konsensus-Ausschuss erarbeitet [1]. Hier werden die verschiedenen Dystonieformen anhand zweier Achsen unterschieden. Zum einen werden klinische Charakteristika wie Erkrankungsalter, topisches Verteilungsmuster, zeitlicher Erkrankungsverlauf und das Vorhandensein von Begleitsymptomen unterschieden. Tritt die Dystonie demnach als alleinige Bewegungsstörung auf, wird von einer isolierten Dystonie gesprochen. Treten andere Bewegungsstörungen wir Parkinsonismus (z.b. DRD) oder Myoklonus hinzu, ist von einer kombinierten Dystonie die Rede. Neben der Einteilung anhand klinischer Charakteristika wird auf der anderen Seite auch eine Einteilung nach ätiologischen Gesichtspunkten vorgenommen, d.h. es wird unterschieden zwischen erworbenen Dystonien aufgrund eines morphologischen Korrelats oder vererbten Dystonien mit Vorhandensein von erblichen Faktoren. Einen guten Überblick über die derzeit 25 verschiedenen Dystonieformen mit erwiesener monogener Ursache bietet die DYT-Klassifikation (Tab. 1). Da die Dystonieformen DYT14 und DYT5 sowie DYT9 und DYT18 jeweils identisch sind, werden die Bezeichnungen DYT14 und DYT9 nicht mehr gebraucht Diese Klassifikation ist eine Aufzählung von Erkrankungen, die mit einer autosomal dominant, autosomal rezessiv oder X-chromosomal vererbten Dystonieform einhergehen. Hier werden auch vererbte kombinierte Dystonien (siehe oben) berücksichtigt, von denen die DYT5 Dystonie oder Dopa-responsive Dystonie eine wesentliche ist.

12 Einleitung 3 Vererbung Genlokus Gen Dystonieform Referenz DYT1 AD 9q34 TOR1A Generalis. Torsionsdystonie (TD) [4, 5] DYT2 AR unbekannt TD mit frühem Beginn [6, 7] DYT3 XR Xq31.1 TAF1 Generalisiertes Dystonie- Parkinson-Syndrom DYT4 AD 19p13 TUBB4 Australische Familie mit DYT5a = DYT14 Dysphonie und Torticollis [8-10] AD 14q22.1-q22.2 GCH1 DRD [12, 13] DYT5b AR 11p15.5 TH DRD [15, 16] DYT6 AD 8p21-p22 THAP1 Kraniozervikale o. extremitätenbetonte TD DYT7 AD 18p n.b. Fokale TD, Erwachsenenalter [19] DYT8 AD 2q33-q25 MR1 Paroxysmale dystone Choreaathetose, frühes Kindes- bis Jugendalter DYT10 AD 16p11.2-q12.1 PRRT2 Paroxysmale kinesigene Choreoathetose [11] [14] [17, 18] [20-22] DYT11 AD 7q21 SGCE Myoklonus-Dystonie [24, 25] DYT12 AD 19q12-q13.2 ATP1A3 Dystonie-Parkinson-Syndrom [26, 27] DYT13 AD 1p n.b. Multifokale/segmentale Dystonie [28, 29] DYT15 AD 18p11 n.b. Myoklonus Dystonie [30] DYT 16 AR 2p PRKRA Dystonie-Parkinson-Syndrom mit Beginn im Jugendalter DYT17 AR 20pq n.b. Primäre Torsionsdystonie DYT18 = DYT9 AD 1p21-p13.1 SLC2A1 Paroxysmale Choreaathetose mit episodischer Ataxie und Spastizität DYT19 AD 16q n.b. Episodische kinesig. Dyskinesie DYT20 AD 2q n.b. Paroxysmale nonkines. Dyskinesie DYT21 AD 2q n.b. Torsionsdystonie, später Beginn DYT23 AD 9q CIZ1 Zervikale Dystonie, Beginn im Erwachsenenalter DYT24 AD 11p ANO3 Kranio-zervikale Dystonie [33] DYT25 AD 18p GNAL Vorwiegend kranio-zervikale Dystonie Tab. 1: Monogene Dystonien nach der DYT-Klassifikation Die Tabelle wurde aus übernommen und adaptiert. AD = autosomal dominant; AR = autosomal rezessiv; XR = X-chromosomal rezessiv; n.b. = nicht bekannt [23] [31] [32] [34]

13 Einleitung Dopa-responsive Dystonie Die Dopa responsive Dystonie (DRD) ist eine monogen vererbte kombinierte Dystonie, die erstmals 1976 von Segawa et al. als hereditäre progressive Dystonie (HPD) mit tageszeitlichen Schwankungen beschrieben wurde [35]. Später wurde der Begriff Dopa-responsive Dystonie eingeführt, der heute für alle Dystonie- Erkrankungen benutzt wird, bei denen es zu einem sehr guten Ansprechen der dystonen Krankheitszeichen auf Levodopa kommt. Alternativ wird in der Literatur auch der Begriff Segawa-Syndrom verwandt Klinisches Erscheinungsbild Das klinische Bild der DRD ist sehr variabel: Die klassische autosomal dominant vererbte Form der DRD mit Mutationen im GTP-Cyclohydrolase 1 (GCH1)-Gen ist durch eine Dystonie mit Erstmanifestation im Kindesalter, meist mit Beginn in der unteren Extremität und konsekutiver Gangstörung, gekennzeichnet. Im Verlauf kommt es häufig zu einer Ausbreitung der dystonen Symptome auf andere Körperregionen bis hin zu einer generalisierten Dystonie. Es können auch parkinsonistische Symptome wie Rigor und Bradykinese hinzutreten [18, 36]. Die Symptome unterliegen bei der Mehrheit der Patienten tageszeitlichen Schwankungen mit einer Zunahme der Symptomatik nach Anstrengung und zum Abend hin sowie Beschwerdebesserung nach Ruhephasen oder Schlaf. Das wesentliche Merkmal der Erkrankung und wichtiges Diagnosekriterium ist das sehr gute Ansprechen der Symptome auf niedrige Dosen von Levodopa mit einer Besserung der dystonen und parkinsonistischen Krankheitszeichen von mindestens 50% [37]. Des Weiteren wurden diverse seltenere Manifestationen der DRD beschrieben; hierzu zählen unter anderem auch muskuläre Hypotonie mit proximaler Muskelschwäche [38] sowie eine Symptomatik, die einer spastischen Zerebralparese ähnelt [39]. Die DRD kann aber auch autosomal rezessiv vererbt werden. Patienten mit rezessiv vererbten DRD-Formen zeigen häufiger komplexere Krankheitsbilder mit atypischen Symptomen wie Störungen der Okulomotorik, Rumpfhypotonie, Tetraoder Paraspastik sowie kognitiven Einschränkungen und zeichnen sich durch einen früheren Krankheitsbeginn aus [40].

14 Einleitung Genetik Wie bereits oben genannt, sind für die DRD verschiedene Vererbungsmodi bekannt: Die mit Abstand häufigste Form wird durch Mutationen im GTP-Cyclohydrolase 1 Gen (GCH1/DYT5a) auf Chromosom 14q22.1-q22.2 hervorgerufen und zeigt eine autosomal dominante Vererbung mit reduzierter Penetranz und einem Überwiegen des weiblichen Geschlechts von 2-3:1. Derzeit sind über 100 Mutationen im GCH1-Gen bekannt, die entweder durch ein Stop-Codon, eine Leserasterverschiebung oder abnormales Splicing zur Bildung eines verkürzten Proteins oder durch missense Mutationen und Codierung einer falschen Aminosäure zur Bildung eines veränderten Proteins führen. [41] Die selteneren autosomal rezessiv vererbten Formen werden durch Mutationen im Tyrosin-Hydroxylase-Gen (TH/DYT5b) oder im Sepiapterin-Reduktase-Gen (SR) hervorgerufen Pathophysiologie Die GTP-Cyclohydrolase 1 (GTPCH) katalysiert den ersten und geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Tetrahydrobiopterin-Synthese (BH4- Synthese) (Abb. 1). BH4 ist ein essentieller Kofaktor für verschiedene Enzyme, unter anderem für die Tyrosin-, Tryptophan- und Phenylalanin-Hydroxylase, die jeweils an der Synthese von Dopamin, Serotonin und Tyrosin beteiligt sind. Heterozygote Mutationen im GCH1-Gen führen zu einer reduzierten Aktivität der GTPCH und einer verminderten BH4-Synthese, woraus ein relativer Dopamin- und Serotonin-Mangel resultiert.

15 Einleitung 6 Guanosintriphosphat (GTP) GTP Cyclohydrolase 1 (GTPCH1) Dihydroneopterintriphosphat 6-Pyrovoyl-Tetrahydropterin-Synthetase 6-Pyruvoyl-Tetrahydropterin (6-PPH 4 ) Sepiapterin-Reduktase Tetrahydrobiopterin (BH 4 ) Tyrosin Phenylalanin Tyrosin- Hydroxylase Tryptophan Tryptophan- Hydroxylase Pterin-4a-carbinolamin Levodopa 5-OH-Tryptophan Tyrosin Dopamin Serotonin Noradrenalin 5-Hydroxy-Indolessigsäure (5-HIES) Adrenalin Abb. 1: Tetrahydropterin-Biosynthese: Abbildung übernommen und adaptiert aus Clot et al [40]: Stoffwechsel von Tetrahydrobiopterin, Katecholaminen und Serotonin. In der Abbildung wird deutlich, wie neben Mutationen im GCH1-Gen auch Mutationen der TH- und SR-Gene zu Störungen im Dopaminstoffwechsel führen und mit mehr oder weniger typischer DRD-Symptomatik assoziiert sein können

16 Einleitung Nicht-motorische Symptome Nicht-motorische Symptome bei Dystonien Nicht-motorische Symptome werden zunehmend als wichtige Komponente verschiedener Bewegungsstörungen anerkannt und haben großen Einfluss auf die Lebensqualität [42]. Die Häufigkeit nicht-motorischer Zeichen bei Dystonien wurde in mehreren Studien untersucht. Es zeigten sich Störungen der sensorischen Funktion sowie Hinweise für neuropsychiatrische und kognitive Störungen und Störungen des Schlafs [43]. Das Vorliegen psychiatrischer Komorbiditäten ist bei Patienten mit primärer Dystonie vielfach untersucht worden. Fabbrini et al. berichteten 2010 beispielswiese über 89 Patienten, von denen 57,3 % psychiatrische Erkrankungen aufwiesen, die durchschnittlich 18,4 ± 13,9 Jahre vor Manifestation der Dystonie auftraten [44]. Andere Autoren fanden bei Patienten mit primären fokalen Dystonien eine Lebenszeitprävalenz von psychiatrischen Störungen oder Persönlichkeitsstörungen von über 70 % [45]. Was die Häufigkeiten unterschiedlicher psychiatrischer Erkrankungen betrifft, finden sich in der Literatur unterschiedliche Angaben: In einigen Studien konnte gezeigt werden, dass insbesondere Depressionen bei Patienten mit verschiedenen fokalen Dystonien häufiger auftreten als bei gesunden Kontrollpersonen [46, 47]. Unter DYT1-Mutationsträgern war das Risiko wiederholter Major Depressionen erhöht, während andere affektive Störungen und Angststörungen nicht gehäuft auftraten [48]. Andere Arbeiten ergaben ein deutlich erhöhtes Risiko für sekundäre soziale Phobien, Agoraphobien und Panikstörungen, während die Wahrscheinlichkeit von affektiven Störungen nur moderat erhöht war [45]. Zu der Frage, ob bei Dystonien möglicherweise auch kognitive Einschränkungen bestehen, gibt es nur wenige Angaben in der wissenschaftlichen Literatur: Einige Autoren berichteten von einem Defizit bei Aufmerksamkeitsprozessen und einer Störung exekutiver Funktionen [49, 50]. Da sich diese allerdings nach Botulinum- Toxin-Gabe normalisierten, muss in Betracht gezogen werden, dass die Patienten diese Störung möglicherweise nur sekundär als Folge der motorischen

17 Einleitung 8 Manifestation entwickelten. In anderen Arbeiten konnte im Vergleich mit gesunden Kontrollen kein kognitives Defizit nachgewiesen werden [51-53]. Während Schlafstörungen im Rahmen eines Morbus Parkinson bekannt und gut untersucht sind, gibt es zu Dystonien und Schlaf bislang wenig Evidenz. Die Schlafqualität von Patienten mit Blepharospasmus oder cervikaler Dystonie ist in zwei Studien mit Hilfe des Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) untersucht worden und war bei 45% der Patienten signifikant vermindert [54, 55]. Eine erhöhte Tagesschläfrigkeit konnte hingegen nicht nachgewiesen werden. Die verminderte Schlafqualität korrelierte nicht mit der Schwere der dystonen Symptome, allerdings fand sich eine Korrelation mit depressiven Symptomen im Becks Depressions Inventar (BDI). Polysomnographische Schlafableitungen bei Dystonie-Patienten ergaben eine verminderte Schlafeffizienz, eine Reduktion des REM-Schlafs und vermehrte Aufwachreaktionen [56, 57] Nicht-motorische Symptome bei DRD Serotonin ist eine wichtiger Neurotransmitter in der Regulation von Stimmung und Angst. Eine Störung des Serotonin- und Noradrenalin-Haushalts im Gehirn wird als mit ursächlich für die Entwicklung affektiver Störungen betrachtet [58]. Serotonerge Raphe-Neurone spielen zudem eine entscheidende Rolle in der Schlafinitiation und Schlafunterhaltung. Des Weiteren ist Serotonin eine Vorstufe in der Melatoninsynthese in der Epiphyse, welches wichtig ist für die Schlafregulation und die Erhaltung der zirkadianen Rhythmik. Trotz dieser pathophysiologischen Anhaltspunkte mit postuliertem Dopamin- und Serotoninmangel gibt es in der Literatur bisher nur wenige Publikationen zu nichtmotorischen Symptomen bei DRD-Patienten. Psychiatrische Erkrankungen sind in Fallserien mehrfach beschrieben worden, allerdings gibt es hier ähnlich wie bei den anderen Dystonien oft widersprüchliche Angaben: In einigen Arbeiten wurden depressive Symptome bei mehr als einem Drittel der Patienten nachgewiesen (36,4% [59], 50% [58]), andere Autoren gaben keine Häufung depressiver Symptome im Vergleich zu einem Normalkollektiv an [60]. Eine Arbeit beschrieb Angststörungen bei sechs von elf untersuchten Patienten in unterschiedlicher Ausprägung [59]. Die Häufigkeit von Zwangsstörungen war in zwei Untersuchungen nicht erhöht [60, 61], in einer

18 Einleitung 9 weiteren Arbeit ergaben sich jedoch Anhaltspunkte für eine recht hohe Prävalenz von 22% bei DRD-Patienten [58]. Die Intelligenz der DRD-Patienten scheint in der Regel nicht gestört zu sein. Es gibt jedoch Berichte von einigen Patienten mit kognitiven Defiziten, insbesondere bei Patienten mit autosomal rezessiv vererbter DRD [40]. Des Weiteren wurde kürzlich über 14 Patienten aus zwei verschiedenen Familien mit GCH1-positiver DRD berichtet, von denen neun signifikant niedrigere IQ-Werte aufwiesen [60]. In der Literatur finden sich immer wieder klinische Anhaltspunkte für Schlafstörungen bei DRD-Patienten: Eine Studie untersuchte 22 DRD-Patienten, von denen über die Hälfte über Einund Durchschlafstörungen klagten, teilweise mit einer Schlafdauer von unter 4 Stunden pro Nacht. Zwei Patienten hatten ein erhöhtes Schlafbedürfnis mit über 10 Stunden pro Nacht und eine erhöhte Tagesschläfrigkeit: 22% der Patienten klagten zudem über wiederholte Albträume [58]. Andere Autoren berichteten, dass bei zwei von sieben untersuchten erwachsenen DRD-Patienten Schlafstörungen bestanden. Von den sieben pädiatrischen Patienten litten zudem zwei unter Somnambulismus [62]. Eine Arbeit beschrieb den Fall eines Patienten mit Sepiapterin-Reduktase-Mangel und Störungen der zirkadianen Rhythmik, Durchschlafstörungen und exzessiver Tagesschläfrigkeit [63]. 1.4 Schlaf Schlafphysiologie Der Mensch verbringt in etwa 30% seines Lebens mit Schlafen. Der Schlaf ist ein physiologischer Ruhezustand des Körpers, der mit einer verminderten Reaktionsfähigkeit auf Außenreize einhergeht und für die Erhaltung der Gesundheit und der kognitiven Leistungsfähigkeit unerlässlich ist. Die erholsame Schlafdauer eines gesunden Erwachsenen ist individuell unterschiedlich und beträgt im Durchschnitt zwischen sieben und acht Stunden. Mit Hilfe moderner Elektrophysiologie lassen sich zwei Formen des Schlafs unterscheiden: (i) der REM (rapid eye movement)-schlaf, auch paradoxer Schlaf genannt, der durch schnelle Augenbewegungen charakterisiert ist, und (ii) der Non-REM Schlaf, der sich in zwei Leichtschlaf- und zwei Tiefschlafphasen gliedern lässt.

19 Einleitung 10 Nach Rechtschaffen und Kales lassen sich elektroenzephalographisch folglich fünf Schlafstadien unterscheiden: Im Stadium 1 gehen die für den Wachzustand typischen α-wellen in flache, unregelmäßige Theta-Aktivität über (2-7 Hz). Es kann auch zum Auftreten von Vertexwellen mit Amplituden bis zu 200 µv kommen. Dieses Stadium findet sich beim Einschlafen und auch nach Körperbewegungen im Schlaf. Das Stadium 2 ist gekennzeichnet durch das Auftreten von - Schlafspindeln: frequenzstabile Muster von Hz für eine Dauer von mindestens 0,5 s und - K-Komplexen: mit einer initialen steilen Komponente und einer unmittelbar darauf folgenden langsamen biphasisch negativ-positiven Wellen von ebenfalls mindestens 0,5 s Dauer. Außerdem bestimmend ist das Fehlen von hochamplitudiger niedrigfrequenter δ- Aktivität. Für die Tiefschlafstadien 3 und 4 ist die langsame δ-aktivität von 2 Hz oder weniger und Amplituden über 75 µv charakteristisch, weshalb diese Stadien auch als Slow-Wave-Sleep (SWS) bezeichnet werden. Das Stadium 3 weist diese Aktivität in 20-50% der Epochen auf, das Stadium 4 in mindestens 50%. Es können auch Schlafspindeln auftreten. Das REM-Stadium ähnelt in seiner Grundaktivität der des Wachzustands oder des Stadium 1, außerdem kommt es zu sogenannten Sägezahnwellen über dem Vertex und dem Frontalhirn. Charakteristisch ist neben den schnellen Augenbewegungen eine starke Amplitudenverminderung des tonischen Elektromyogramms (EMG) bis hin zum völligen Fehlen von Muskelaktivität. Die verschiedenen Schlafstadien werden in charakteristischer Weise durchlaufen und bilden einen etwa 90 Minuten dauernden Schlafzyklus. In jeder Nacht werden 4-6 solcher Zyklen durchlaufen, wobei der Anteil des Tiefschlafs in den ersten Zyklen höher ist, während der REM-Schlaf gegen Ende der Nacht überwiegt. Insgesamt werden in der Regel 50% der Nacht im Leichtschlaf verbracht und jeweils 25% im Tief- und REM-Schlaf. Die wahrscheinlich vielfältigen Funktionen des Schlafs sind noch nicht vollständig verstanden. Neben der regenerativen Funktion vor allem des Tiefschlafs scheint der Schlaf auch eine große Bedeutung für die Gedächtnisbildung und Lernprozesse zu haben [64-67]. Des Weiteren werden im Schlaf vermehrt

20 Einleitung 11 Wachstumshormone ausgeschüttet, während andere Hormone wie Kortison und adrenocorticotropes Hormon (ACTH) vermindert sezerniert werden. Letzteres spielt eine Rolle im Zellwachstum und für die Immunabwehr [68] Schlafstörungen Wenn es über einen längeren Zeitraum zu Abweichungen von der normalen Schlafdauer, Schlafrhythmik oder Schlafqualität kommt, wird die Erholungsfunktion des Schlafs beeinträchtigt. Dies kann zu Befindlichkeitsstörungen, Leistungseinschränkungen und gesundheitlichen Problemen führen. Nicht erholsamer Schlaf wird zunächst durch das subjektive Erleben des Patienten bestimmt. Klinisch können insomnische Beschwerden wie Ein- und Durchschlafstörungen von hypersomnischen Beschwerden mit erhöhter Tagesschläfrigkeit und Beeinträchtigung der Vigilanz unterschieden werden. Um die verschiedenen Ursachen für gestörten Schlaf besser einstufen zu können, wurde unter anderem die Internationale Klassifikation der Schlafstörungen (International Classification of Sleep Disorders, ICSD) entwickelt, deren neueste Version, die ICSD-3, 2014 von der American Academy of Sleep Medicine herausgegeben wurde. Hiernach werden in sechs Hauptkategorien Insomnien, schlafbezogene Atemstörungen, Hypersomnien zentralnervösen Ursprungs, Störungen der zirkadianen Rhythmik, Parasomnien und schlafbezogene Bewegungsstörungen unterschieden: Die ICSD-3 unterscheidet in der ersten Hauptkategorie Insomnien im Gegensatz zu früheren Klassifikationen drei Unterkategorien der Insomnien mit chronischer Insomnie, kurzzeitiger Insomnie und anderen Insomnien. Hierbei spielt es keine Rolle, ob die Patienten andere Erkrankungen aufweisen, und ob diese Komorbiditäten potentiell schlafbeeinträchtigend sein können. Zur zweiten Kategorie, den schlafbezogenen Atemstörungen, werden neben dem obstruktiven (OSAS) und zentralen Schlafapnoesyndrom (ZSAS) auch schlafbezogene Hypoventilationssyndrome und die schlafbezogene Hypoxämie gezählt, wobei hier teilweise noch zwischen primären und sekundären Ursachen unterschieden wird. Die dritte Kategorie, Hypersomnien zentralnervösen Ursprungs, umfasst alle Störungen, die mit einer erhöhten Tagesschläfrigkeit einhergehen und die nicht durch einen gestörten Nachtschlaf oder eine Störung der zirkadianen Rhythmik

21 Einleitung 12 bedingt sind. Dazu gehören neben der Narkolepsie Typ 1 und 2 die idiopathische Hypersomnie, das Kleine-Levine-Syndrom, Hypersomnien, die aufgrund anderer Erkrankungen, Medikamente oder psychiatrischen Störungen auftreten sowie das verhaltensinduzierte Schlafmangelsyndrom. In der Kategorie 4 werden alle Störungen zusammengefasst, die auf einer mangelnden Synchronisation zwischen dem individuellen, endogenen Schlaf- Wach-Rhythmus und dem Schlaf-Wach-Rhythmus der durch die Umwelt (z.b. durch Arbeit oder Schule) vorgegeben wird, beruhen. Die Kategorie 5 der ICSD-3 bilden die Parasomnien Schlafstörungen mit abnormalen motorischen und/oder autonomen Ereignissen, die an charakteristischen Stellen des Schlafablaufs auftreten ohne regelhaft die Erholungsfunktion des Schlafs zu stören. Es werden Non-REM-Schlaf-bezogene Störungen (Aufwachstörungen (Arousal-Störungen), Schlafwandeln, Pavor nocturnus, schlafbezogene Essstörungen), REM-Schlaf-assoziierte Parasomnien (REM-Schlaf-Verhaltensstörung, wiederkehrende isolierte Schlaflähmung, nächtliche Alpträume) und andere Parasomnien unterschieden (z.b. Schlaf- Enuresis, schlaf-assoziierte Halluzinationen). Die letzte Kategorie bilden die schlafbezogenen Bewegungsstörungen, wie Restless Legs Syndrom (RLS), Periodische Bewegungen der Gliedmaßen im Schlaf (PLMS) und andere, bei denen es durch einfache, häufig stereotype Bewegungen zu Störungen des Schlafs oder der Schlafintiation kommt Diagnostische Möglichkeiten Zur Erfassung von schlafmedizinischen Beschwerden stehen verschiedene Instrumente mit guten testtheoretischen Eigenschaften in deutscher Sprache zur Verfügung. Zur Diagnosestellung kommen standardisierte und strukturierte Interviewverfahren zum Einsatz sowie Fragebögen, die verschiedene weitere Aspekte des Schlaf- Wach-Verhaltens erfassen. So untersucht der in dieser Studie verwendete PSQI vor allem insomnische Beschwerden. Die ebenfalls in der vorliegenden Arbeit verwendeten Stanford Sleepiness (SSS) und Epworth Sleepiness (ESS) Skalen erfassen subjektive Tagesmüdigkeit und schläfrigkeit.

22 Einleitung 13 Weitere Möglichkeiten das Schlafverhalten und die Tagesschläfrigkeit gezielt zu erfassen, sind Schlaftagebücher und Visuelle Analogskalen für abends und morgens (VIS-A/M). Um die Ursachen insbesondere intrinsischer Dyssomnien objektiv zu untersuchen ist eine kardiorespiratorische Polysomnographie das Mittel der Wahl. Hier werden neben dem Schlaf-Elektroenzephalogramm (EEG), der Elektromyographie der tonischen Muskulatur und der Elektrookulographie zur Erfassung schneller Augenbewegungen auch die Atmung, die Herzfrequenz, die Sauerstoffsättigung, sowie Schnarchgeräusche und Bewegungsparameter erfasst. 1.5 Fragestellung Im Rahmen dieser Arbeit soll die Häufigkeit nicht-motorischer Symptome bei Dopa-responsiver Dystonie und deren Einfluss auf die Lebensqualität näher charakterisiert werden. Im Einzelnen wurden folgende Fragestellungen untersucht: I Welche nicht-motorischen Symptome treten bei Patienten mit Doparesponsiver Dystonie auf? II Welche möglichen krankheitsspezifischen Ursachen für gestörten Schlaf lassen sich in den Schlafeigenschaften von DRD-Patienten aufzeigen? III Ist die Lebensqualität der Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen eingeschränkt? Welche Rolle spielen dabei nicht-motorische Symptome?

23 Material und Methoden 14 2 Material und Methoden 2.1 Studienteilnehmer Klinische Charakterisierung und Rekrutierung der DRD-Patienten In die Studie wurden 23 DRD-Patienten im Alter zwischen 12 und 81 Jahren eingeschlossen (mittleres Alter 39,2 ± 20,1 Jahre). Sechzehn Patienten waren weiblich, sieben männlich. Die Diagnose Dopa-responsive Dystonie wurde klinisch gestellt anhand der typischen Anamnese mit Vorliegen von dystonen Symptomen, die auf eine niedrig dosierte Gabe von Levodopa mit mindestens 50%-iger Symptombesserung ansprachen. Zur besseren Vergleichbarkeit wurden nur Patienten mit nachgewiesener Mutation im GCH1-Gen in die Studie eingeschlossen. Einer der GCH1-Mutationsträger (L4050) zeigte nur milde motorische Symptome. Seine beiden Töchter (L4052, L4053), die ebenfalls in dieser Studie untersucht wurden, trugen dieselbe heterozygote GCH1-Mutation und zeigten das klassische klinische Bild einer DRD. Genetische Untersuchungen Der GCH1-Mutationsstatus aller eingeschlossenen DRD Patienten war bekannt. Hier konnte auf eine interne Datenbank des Instituts für Neurogenetik zurückgegriffen werden. Die durchgeführte Mutationsanalyse umfasste neben der klassischen Sequenzierung zur Detektion von Punktmutationen sowie kleineren Deletionen und Insertionen auch eine quantitative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. MLPA (Mulitplex Ligation-dependent Probe-Amplification) zur Erfassung von Exon-Rearrangements, d.h. größeren DNS-Deletionen und Multiplikationen. Bei einem Patienten konnten compound heterozygote Mutationen im GCH1-Gen nachgewiesen werden, die übrigen 22 Patienten wiesen heterozygote Mutationen auf (Tab. 2.1). Unter den heterozygoten Mutationen fanden sich zwei komplette Deletionen, zehn Missense-Mutationen, sieben Nonsense-Mutationen und drei Mutationen im Intronbereich.

24 Material und Methoden 15 Mutationstyp Mutation N Prozent Komplette Deletion 2 8,7 Missense-Mutation (N=10) c.263g>a, p.r88q 1 4,3 c.372a>c, p.e124d 1 4,3 c.488t>g, p.l163r 3 13,0 c.527g>a, p.ser176asn 2 8,7 c.571g>a, p.v191y 1 4,3 c.601g>a, G201R 2 8,7 Nonsense-Mutation (N=7) c.181g>t, Glu 61 Stop 4 17,4 471delT 3 13,0 Intron-Mutation (N=3) IVS5+1_2insT 1 4,3 IVS2+1 G>A 1 4,3 IVS5+3insT 1 4,3 Compound Heterozygosität 1 4,3 Tab. 2.1: GCH1-Mutationsstatus der untersuchten DRD-Patienten N=Fallzahl Rekrutierung Alle DRD-Patienten, die an der Studie teilnahmen, wurden durch die Klinik für Neurologie und das Institut für Neurogenetik, UKSH, Campus Lübeck bzw. durch ein nationales oder internationales Kooperationszentrum betreut. Zu Beginn erhielten alle DRD-Patienten ein Anschreiben, in dem allgemein über diese Studie informiert wurde. Einige Wochen später wurden die zu unterschreibende Einverständniserklärung und die Fragebögen zur medizinischen Anamnese, zum sozioökonomischen Status, zu psychischen Symptomen und Schlafstörungen sowie zur Lebensqualität versandt. Es wurde darum gebeten, die Fragebögen bei Einwilligung in die Studie vollständig ausgefüllt zurückzusenden. Des Weiteren erhielten die DRD-Patienten einen Fragebogen mit allgemeinen Fragen zu ihrer Erkrankung: zum Symptombeginn und zur Art der Symptome, zur Tageszeitabhängigkeit der Symptome, zur aktuellen Medikation, zum Ansprechen der Symptome auf die Medikation, sowie zur Familienanamnese bezüglich Dopa-responsiver Dystonie. Patienten, die nicht geantwortet hatten, wurden einige Wochen später ein zweites Mal angeschrieben. Die Patienten, die auf das Anschreiben geantwortet und die Fragebögen zurückgeschickt haben, wurden zusätzlich telefonisch kontaktiert und eingeladen, sich in der Neurologischen Klinik in Lübeck zu einer klinischen Untersuchung

25 Material und Methoden 16 ambulant oder stationär vorzustellen. So nahmen im Zeitraum von 2009 bis 2012 insgesamt zehn Patienten an einer standardisierten und video-dokumentierten neurologischen Untersuchung durch neurologische Fachärzte oder Assistenzärzte in fortgeschrittener Weiterbildung teil. Neben der allgemein-neurologischen Untersuchung wurden mit Hilfe des Montreal Cognitive Assessments (MoCA), des Trail Making-Tests (TMT) und der Frontal Assessment Battery (FAB) mögliche kognitive Defizite wie Einschränkungen von Konzentration und Gedächtnis sowie visuomotorischen und semantischen Fähigkeiten untersucht. Darüber hinaus wurde zur Detektion möglicher Störungen des Geruchssinns der University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT) eingesetzt Gesunde Kontrollpersonen: Einschlusskriterien und Rekrutierung Die Kontroll-Gruppe bestand aus 26 gesunden Probanden im Alter zwischen 13 und 83 Jahren (mittleres Alter 39,8 ± 20,7 Jahre). Zwanzig Probanden waren weiblich, sechs männlich. Die Rekrutierung der gesunden Probanden erfolgte über persönliche Kontaktaufnahme oder mit Hilfe von Aushängen. Die Probanden wurden so ausgesucht, dass sie für die Kriterien Geschlecht und Alter zu der Patientengruppe passten. Die Probanden erhielten ebenso wie die DRD-Gruppe ein Anschreiben mit Informationen über das Studiendesign, die zu unterschreibende Einverständniserklärung sowie die oben erwähnten Fragebögen zur medizinischen Anamnese, zum sozioökonomischen Status, zu psychischen Symptomen und Schlafstörungen sowie zur Lebensqualität Ethikvotum Vor Studienbeginn wurde bei dem Ethikkomitee der Universität zu Lübeck eine Erweiterung des Untersuchungskollektivs auf der Basis eines bereits bestehenden Ethikvotums beantragt ( GENEPARK-Multimodale Untersuchung genetischer und sporadischer Parkinsonsyndrome vom ). Der Antrag wurde am bewilligt (Aktenzeichen AZ: ). Alle Studienteilnehmer wurden vor Beginn der Untersuchungen über Durchführung und Ziel der Studie aufgeklärt und gaben ihr schriftliches Einverständnis.

26 Material und Methoden Untersuchungsmethoden Übersicht über die eingesetzten Fragebögen und Untersuchungen Motorische Kognition/ Neuro- Schlafverhalten Andere Symptome Neuropsychologie psychiatrische Untersuchungen Fragebögen Burke-Fahn- Marsden Dystonia Rating Scale (BFMDRS) Unified Parkinson Disease Rating Scale, Teil I (UPDRS I) Beck Depressions Inventar (BDI) Pittsburgh Schlafqualitätsindex (PSQI) University of Pennsylvania Smell Identification Test (UPSIT) Unified Parkinson Disease Rating Scale Teil II-IV (UPDRS II-IV) Mini Mental Status Test (MMST) Montreal Cognitive Assessment (MoCA) State-Trait Angst Inventar (STAI) Fragebogen zur Erfassung von Schlafstörungen (FEPS-II) Stanford Sleepiness Scale Fragebogen zur Lebensqualität (WHO QOL-Bref) Sozioökonom. Fragebogen Frontal Assessment Battery (FAB) Epworth Sleepiness Scale (ESS) Fragebogen zu Komorbiditäten Trail Making Test A und B (TMT- A/B) Polysomnographie Tab. 2.2: Überblick über die Untersuchungsmethoden (in Anlehnung an Tadic, 2013) Die zartblau unterlegten Fächer kennzeichnen die Fragebögen und Untersuchungen, die in dieser Arbeit zur Anwendung kamen. Die Untersuchungen und Tests in den weiß unterlegten Flächen wurden in dieser Arbeit nicht berücksichtigt und sind Teil der Dissertation von Frau Dr. med. Vera Tadic Allgemeine Untersuchungen Fragebogen zur Erhebung soziodemographischer und sozialmedizinischer Indikatoren in den rehabilitationswissenschaftlichen Forschungsverbünden Der Fragebogen wurde 1999 eingeführt und dient der Erhebung allgemeiner soziodemographischer Informationen [69]. Er umfasst elf Fragen zu den Themen Geschlecht, Staatsangehörigtkeit, Geburtsdatum, Familienstand, familiärer Situation, dem höchsten Schulabschluss, der Berufsausbildung, derzeitiger Erwerbstätigkeit sowie der beruflichen Stellung. Drei Fragen sind offen gestellt,

27 Material und Methoden 18 sodass die Probanden selbst Angaben machen müssen. Dazu gehören die Fragen nach Geburtsdatum, der Anzahl der im Haushalt lebenden Personen, sowie der Anzahl derer, die davon über 18 Jahre alt sind. Auf acht Fragen sind jeweils zwischen zwei und 16 Antwortmöglichkeiten zur Auswahl vorgegeben. Komorbiditätsfragebogen Zur Erhebung möglicher Nebenerkrankungen wurde ein 2003 vorgestellter Komorbiditätsfragebogen verwendet [70] Die Probanden sollen für 13 verschiedene Erkrankungen jeweils zunächst angeben, ob diese je von einem Arzt festgestellt wurden. Anschließend muss in zwei weiteren Spalten angekreuzt werden, ob sie dafür derzeit in Behandlung sind und ob sie dadurch zurzeit in ihrer Aktivität eingeschränkt sind. Neben den 13 vorgegebenen Erkrankungen (Arterieller Hypertonus, Koronare Herzerkrankung(KHK)/Angina pectoris/myokardinfarkt, Asthma bronchiale, chronische Bronchitis/Lungenemphysem, Gastritis/Ulkusleiden, Diabetes mellitus, Hyperlipoproteinämie/Hypercholesterinämie, Nierenerkrankung, Arthrose, entzündliche Gelenkerkrankungen, Osteoporose, Krebserkrankung, Depression, andere psychische Erkrankungen) gibt es ebenfalls die Möglichkeit unter Sonstige Erkrankungen, die bisher nicht genannt wurden weitere Erkranungen anzugeben Testbatterie nicht-motorische Symptome Neuropsychiatrische Untersuchungen Becks Depressions Inventar (BDI) Das BDI wurde 1961 als Selbstbeurteilungsinstrument zur Beurteilung der Schwere depressiver Symptomatik entwickelt. Die deutsche Fassung wurde 1993 eingeführt [71]. Mit dem Test können depressive Symptome erfragt werden; die klinische Diagnose einer Diagnose kann jedoch nur durch eine ärztliche Untersuchung erfolgen. Das BDI besteht aus 21 Gruppen von Aussagen, die typische depressive Symptome beschreiben. Der Patient soll jeweils aus einer vierstufigen Antwortskala von Aussagen diejenigen auswählen, die sein Befinden in den letzten sieben Tagen am besten wiedergeben (0 nicht vorhanden, 1 leichte Ausprägung, 2 mäßige Ausprägung, 3 starke Ausprägung ). Es können pro

28 Material und Methoden 19 Gruppe auch mehrere Aussagen ausgewählt werden. Durch Addition der einzelnen Punktzahlen kann ein Gesamtwert von 0 bis 68 Punkten erreicht werden, wobei die Höhe der Gesamtpunktzahl mit der Schwere der depressiven Symptomatik korreliert. Zur besseren Anschaulichkeit hat sich die Zuordnung zu verschiedenen Gruppen entsprechend der Intensität der depressiven Symptomatik etabliert. In Anlehnung an eigene klinische Erfahrungswerte und die in der Literatur sehr unterschiedlichen Angaben zu Grenzwerten [72-74] wurden in dieser Arbeit folgende Bereiche zur Auswertung des BDI angenommen: < 8: keine depressive Symptome 9-13: leicht depressive Symptomatik 14-17: moderate depressive Symptomatik > 18: schwere depressive Symptomatik Die Bearbeitung des Fragebogens dauert 10 bis 15 Minuten und er weist gute psychometrische Eigenschaften auf [75]. Die interne Konsistenz war mit Cronbachs Alpha Koeffizienten von 0,84 gut. Korrelationskoeffizienten im Bereich von r = 0,78 zeigten eine zufriedenstellende Retest-Reliabilität. Durch die Ausrichtung an weithin anerkannten Diagnosesystemen kann das BDI als inhaltlich valide angenommen werden. Auch die Konstruktvalidität konnte anhand hoher Korrelationen mit anderen Selbstbeurteilungsskalen für Depressivität nachgewiesen werden. State-Trait-Anxiety-Inventar (STAI) Das STAI ist ein Fragebogen zur Selbstbeschreibung von Angst bei Erwachsenen, der erstmals 1970 zur eingeführt wurde. Die deutsche Version wurde 1981 entwickelt [76]. Das STAI gliedert sich in zwei voneinander unabhängige Skalen: Die State-Skala dient der Beschreibung von Angst als aktuellem Zustand; der Patient soll bei 20 Feststellungen angeben, inwieweit sie im Moment zutreffend sind. Zehn dieser Feststellungen sind in Richtung Angst, zehn in Richtung Angstfreiheit formuliert, wobei die Beantwortung auf einer vierstufigen Antwortskala erfolgt (1 überhaupt nicht bis 4 sehr ).

29 Material und Methoden 20 Die Trait-Skala dient zur Beschreibung von Angst als persönliche Charaktereigenschaft; hier soll der Patient angeben, wie er sich im Allgemeinen fühlt. Die Skala umfasst ebenfalls 20 Feststellungen, von denen 13 in Richtung Angst und sieben in Richtung Angstfreiheit formuliert sind. Die Antwortmöglichkeiten reichen von 1 fast nie bis 4 fast immer. Die Auswertung der beiden Skalen erfolgt unabhängig voneinander. Durch Summation der Punktzahlen aller Feststellungen kann in jeder Skala ein Gesamtwert von erreicht werden, wobei eine höhere Punktzahl für größere Angst spricht. Das STAI weist gute psychometrische Merkmale auf [77]. Die Reliabilität ist mit einem Cronbachs Alpha von 0,86 für die interne Konsistenz hoch. Es konnte eine gute Test-Retest-Reliabilität gezeigt werden mit einem ICC von 0,86 und einem Korrelationskoeffizient von 0,76. Es wurden außerdem eine gute Konstruktvalidität, sowie hohe Spezifität und Änderungssensitivität nachgewiesen Kognitive Untersuchungen Montreal Cognitive Assessment (MoCA) Der MoCA ist ein neuropsychologischer Screening-Test, der 2005 zur Erfassung vor allem milder kognitiver Defizite entwickelt wurde [78]. Der Test besteht aus elf Aufgabenkomplexen, die verschiedene kognitive Bereiche berücksichtigen: Zahlenverbindungstest (Trail-Making (Kurzversion)), visuokonstruktive Fähigkeiten wie Würfel- und Uhrenzeichnen, Benennen von Objekten, Gedächtnis, Aufmerksamkeit, Wortgewandtheit, Abstraktion und Orientierung. Insgesamt kann eine Maximalpunktzahl von 30 Punkten erreicht werden, wobei ab Werten unter 26 Punkten von einer Einschränkung der kognitiven Fähigkeiten auszugehen ist. Trail Making Test (TMT) Die Trail Making Tests A und B sind international etablierte Instrumente zur Erfassung neuropsychologischer Funktionen wie visuomotorische Verarbeitungsgeschwindigkeit, Aufmerksamkeit und Exekutivfunktionen wie kognitive Flexibilität und Arbeitsgedächtnis. Der Teil A besteht aus den Zahlen 1 bis 25, die auf einer DIN-A4-Seite verstreut sind und vom Patienten so schnell wie möglich in aufsteigender Reihenfolge mit einem Bleistift verbunden werden sollen. Hier wird vor allem die Verarbeitungsgeschwindigkeit getestet. Im Teil B sollen die

30 Material und Methoden 21 Zahlen 1 bis 13 und die Buchstaben A bis L abwechselnd und jeweils in aufsteigender Reihenfolge so schnell wie möglich verbunden werden ( von 1 nach A, nach 2, nach B usw.). Dadurch werden höhere kognitive Leistungen wie die kognitive Flexibilität aber auch das Arbeitsgedächtnis untersucht. Bei der Auswertung werden die Bearbeitungszeit und die Fehlerzahlen berücksichtigt. Frontal Assessment Battery (FAB) Die FAB ist ein Instrument zur Untersuchung verschiedener Frontalhirnfunktionen. Der Test besteht aus sechs Aufgabenkomplexen: Konzeptbildung ( In welcher Weise sind die genannten Gegenstände gleich? ), geistige Flexibilität ( Nennen Sie so viele Wörter wie Ihnen einfallen, die mit dem Buchstaben S beginnen. ), motorische Programmierung (der Patient wird gebeten, eine Sequenz aus drei unterschiedlichen Handstellungen (Luria-Sequenz) zu beobachten und zu wiederholen), Empfindlichkeit gegenüber Störungen ( Tippen Sie zweimal mit der Hand, wenn ich einmal tippe ), inhibitorische Kontrolle ( Tippen Sie nicht mit der Hand, wenn ich zweimal tippe ) und Umwelt-Autonomie ( Greifen Sie nicht nach meinen Händen ). In jedem Aufgabenteil können 0-3 Punkte erreicht werden, wodurch sich eine mögliche Gesamtpunktzahl von 0-18 Punkten ergibt. Ab einem Gesamtergebnis unter 12 Punkten muss von einer eingeschränkten Frontalhirnfunktion ausgegangen werden Untersuchungen zum Schlafverhalten Pittsburgh Schlafqualitäts-Index (PSQI) Der PSQI wurde 1989 als Instrument zur retrospektiven Erfassung der subjektiven Schlafqualität über einen Zeitraum von einem Monat eingeführt [79]. Hier wurde die deutsche Version von 1996 mit einem Erfassungszeitraum der vorangehenden zwei Wochen verwendet. Der Fragebogen besteht aus 24 Fragen, hiervon sind 19 Fragen zur Selbstbeantwortung und fünf Fragen zur Fremdbeurteilung durch den Partner oder Mitbewohner - falls vorhanden. Zu jeder Frage gibt es 4 Antwortmöglichkeiten, für die 0-3 Punkte vergeben werden. In die Auswertung gehen nur die Selbstbeurteilungsfragen ein, die zu sieben Komponenten zusammengefasst werden:

31 Material und Methoden 22 Komponente 1: Subjektive Schlafqualität Komponente 2: Schlaflatenz Komponente 3: Schlafdauer Komponente 4: Schlafeffizienz Komponente 5: Schlafstörungen Komponente 6: Schlafmittelkonsum Komponente 7: Tagesschläfrigkeit Die einzelnen Komponenten können ebenfalls jeweils Werte zwischen 0 und 3 Punkten annehmen, die zusammenaddiert einen Gesamtwert zwischen 0 und 21 ergeben können. Höhere Werte sprechen für eine schlechtere Schlafqualität, ab einem Gesamtwert von 5 spricht man von schlechtem Schlaf. Die psychometrischen Merkmale des PSQI sind in mehreren Studien untersucht worden [79-81]: Die Test-Retest-Reliabilität war durchweg hoch mit Werten zwischen 0,82 bis 0,89. Es konnte eine gute interne Konsistenz nachgewiesen werden mit Cronbachs Alpha zwischen 0,70 und 0,78. Auch die diagnostische Validität war mit einer Sensitivität von % und einer Spezifität von 83-87% zufriedenstellend. Fragebogen zur Erfassung von Persönlichkeitsmerkmalen Schlafgestörter (FEPS-II) Der FEPS-II wurde 1996 entwickelt, um die speziellen Persönlichkeitsmerkmale Schlafgestörter zu erfassen [82]. Hierdurch soll die Differenzierung zwischen schlafgestörten und nicht-schlafgestörten Individuen ermöglicht werden. Der FEPS-II umfasst 23 Fragen mit jeweils fünf Antwortmöglichkeiten von stimmt nicht bis stimmt sehr, die zu zwei Skalen Grübeln und Focusing zusammengefasst werden können. Grübeln bezeichnet ein immer wiederkehrendes Gedankenkreisen, das schwer kontrollierbar ist und häufig als belastend empfunden wird. Mit Focusing ist gemeint, dass Schlafgestörte sich intensiv mit ihrem Schlaf beschäftigen und Erwartungsängste gegenüber dem Einund Durchschlafen entwickeln.

32 Material und Methoden 23 Stanford Schläfrigkeitsskala (SSS) Die SSS wurde 1973 als Instrument zur Quantifizierung der Schläfrigkeit eingeführt [83]. Sie erhebt die subjektiven Müdigkeitsgefühle des Patienten zu einem spezifischen Zeitpunkt und ermöglicht eine Einschätzung des Grades der Wachheit. In der hier verwendeten Form der SSS wurde der Proband gebeten, den subjektiven Wachheitsgrad auf einer siebenstufigen Skala (1 Ich fühle mich aktiv, vital, aufgeschlossen, hellwach - 7 ich bin fast weggetreten, kann nicht wach bleiben, fürchte jeden Moment einzuschlafen ) den angegebenen Zeiten (von 0:00 bis 23:00) zuzuordnen. Des Weiteren wurden die Probanden gebeten ihre Schlafenszeiten anzugeben. Epworth Schläfrigkeitsskala (ESS) Die ESS wurde 1991 erstmalig vorgestellt und dient ebenfalls zur Erfassung der subjektiven Tagesschläfrigkeit [84]. Im Gegensatz zur SSS werden jedoch nicht Symptome der Schläfrigkeit, sondern die Einschlafneigung in acht verschiedenen Alltagssituationen erfragt. Der Patient soll in Bezug auf seinen Alltag in der letzten Zeit angeben, mit welcher Wahrscheinlichkeit er z. B. beim Fernsehen, Lesen oder als PKW-Fahrer während eines Halts im Stau dösen oder einschlafen würde. Die Beantwortung erfolgt auf einer vierstufigen Skala von 0 würde nie dösen/einschlafen bis 3 hohe Wahrscheinlichkeit zu dösen/einzuschlafen. Die Punktzahlen der acht Items werden zu einer Gesamtpunktzahl von 0-24 addiert, ab einer Gesamtpunktzahl von 10 und mehr wird von einer erhöhten Tagesschläfrigkeit ausgegangen Untersuchungen des Sensoriums University of Pennsylvania Smell Identififcation Test (UPSIT) Der UPSIT wurde 1983 zur Evaluation von Störungen des Geruchssinns eingeführt [85]. Der Test besteht aus 4 Heften mit jeweils 10 verschiedenen Gerüchen. Die Duftstoffe sind in Mikrokapseln enthalten und werden durch das Übermalen mit dem beigelegten Bleistift freigesetzt (scratch-and-sniff). Je ein Geruch wird auf einer Seite präsentiert mit der Frage Dieser Duftstoff riecht nach.... Hierzu werden jeweils 4 Antwortmöglichkeiten angeboten, von denen der Patient eine auswählen soll, auch wenn er keinen Geruch wahrnimmt.

33 Material und Methoden 24 Es können Punktzahlen von 0-40 erreicht werden, wobei ab Werten unter 34 bei Männern und unter 35 bei Frauen von einer Hyposmie auszugehen ist. Das Vorliegen einer anderweitigen Störung der Geruchswahrnehmung, z.b. Rhinitis, sollte vor Durchführung des Tests ausgeschlossen werden Untersuchung der Lebensqualität World Health Organization Quality of Life Instrument (WHOQOL-Bref) Der WHOQOL-Bref ist ein Fragebogen zur kulturunabhängigen Erfassung der allgemeinen Lebensqualität. Der Fragebogen wurde 1996 von der WHOQOL- Gruppe als komprimierte Weiterentwicklung des WHOQOL 100 eingeführt. Der Fragebogen besteht aus 26 Fragen, die vier Domänen zugeordnet werden können (physische Gesundheit, psychische Gesundheit, soziale Beziehungen und Umwelt). Die Beantwortung der Fragen erfolgt jeweils auf einer fünfstufigen Antwortskala. Die psychometrischen Eigenschaften des WHOQOL-Bref wurden in verschiedenen Studien untersucht [86-88]. Es zeigte sich eine zufriedenstellende bis gute interne Konsistenz mit Cronbachs Alpha von 0,66 bis 0,80, sowie eine meist hohe Test-Retest-Reliabilität (0,67-0,84) Polysomnographie (PSG) Untersuchungsablauf Alle persönlich telefonisch kontaktierten Patienten wurden nach Ihrer Bereitschaft zur Teilnahme an einer Polysomnographie gefragt. Sechs DRD-Patientinnen erklärten sich hierzu bereit und wurden für eine Nacht im Schlaflabor der Klinik für Neurologie der Universität zu Lübeck polysomnographisch untersucht. Alle Patientinnen waren Mutationsträgerinnen im GCH1-Gen. Das mittlere Alter betrug 36,3 ± 14,1 Jahre (17-58 Jahre).! Die Durchführung und Analyse der kardiorespiratorischen Polysomnographie erfolgte mit Hilfe des XLTEC EEG/PSG Sleep System (Natus Medical Inc., USA) entsprechend der Leitlinien der Amerikanischen Akademie für Schlafmedizin (AASM): Die Patientinnen fanden sich am späten Nachmittag des Untersuchungstags im Schlaflabor ein und nahmen unabhängig von der Schlafableitung an mehreren

34 Material und Methoden 25 kognitiven Tests teil (siehe unten). Nach dem Abendessen wurden am frühen Abend die Elektroden fixiert. Das Anlegen der Elektroden erfolgte standardisiert nach dem Zehn-Zwanzig- System [89] (Abb. 2). Es wurden die Elektroden A1, A2, C3, C4, Cz sowie zwei Elektroden für die Elektrookulographie (EOG) am äußeren oberen und äußeren unteren Augenwinkel angelegt. Es erfolgte außerdem ein EMG des Musculus mentalis zur Messung des Muskeltonus. EOG EMG EEG. Abb. 2: Positionierung der Elektroden für die polysomnographische Schlafableitung Nach Rechtschaffen und Kales [90] bestehend aus Elektroenzephalogramm (EEG), Elektrookulogramm (EOG) und Elektromyogramm (EMG). Weitere Messungen beinhalteten ein Dipol-EKG sowie respiratorische Parameter wie die pulsoxymetrische Messung der Sauerstoffsättigung, induktionsplethysmographische Messungen der thorakalen und abdominalen Atemexkursionen und den Luftfluss durch Nase und Mund. Ein Mikrophon erfasste Schnarchgeräusche und ein weiterer Sensor erfasste Veränderungen der Körperlage während des Schlafes. Eine EMG des Musculus tibialis diente zur Erfassung unwillkürlicher Beinbewegungen als möglichen schlafstörenden Faktor. Fünf bis zehn Minuten vor Beginn der Ableitung wurden eine Impedanzmessung und eine Bioeichung durchgeführt, um sicherzugehen, dass die Elektrodenübergangswiderstände 5 kohm nicht überschritten. Die Ableitung begann gegen 22:30 Uhr mit dem Ausschalten des Lichts und endete um 6:00 Uhr nach durchschnittlich 438 Minuten Aufzeichnungszeit. Die Patienten wurden von

35 Material und Methoden 26 der Verfasserin dieser Arbeit betreut und die ganze Nacht über mittels Monitor, Wechselsprechanlage und Infrarotkamera überwacht Auswertung Die visuelle Auswertung der Schlafstadien und die Arousal-Analyse erfolgte durch erfahrene Ärzte der Klinik für Neurologie (PD Dr. med. J. Hagenah, Frau Dr. med. J. Graf) entsprechend den Kriterien nach Rechtschaffen und Kales. Für die Analyse der Arousals wurde die Definition nach den Kriterien der American Academy of Sleep Medicine (2007) zugrunde gelegt: Danach ist ein kortikales Arousal eine mindestens drei bis 15 Sekunden dauernde abrupte Frequenzänderung im Schlaf-EEG. Es kommt zur Einstreuung von Alpha-Aktivität, Thetawellen oder Frequenzen über 16 Hz, Schlafspindeln sind jedoch ausgeschlossen. Desweiteren tritt eine vorübergehende Aktivierung des Organismus mit gesteigerter Aktivität des autonomen Nervensystems, erhöhtem Muskeltonus und einer verminderten Reizschwelle auf. Dies kann zu einer teilweisen oder vollständigen Aufwachreaktion führen. Physiologische Arousals treten um die 20 mal pro Stunde auf, ohne den Schlaf zu stören. Hiervon müssen externe und intrinsische Arousals unterschieden werden, die die Erholungsfunktion des Schlafes beeinträchtigen. Hierzu gehören physikalische Reize wie Licht, Lärm, Temperaturveränderungen beziehungsweise inner-organische Ursachen wie pharyngeale Obstruktion, Hypoxie, Hyperkapnie oder periodische Beinbewegungen. Durch eine vermehrte Fragmentierung des Schlafes kann es so zu einer erhöhten Tagesschläfrigkeit kommen. 2.3 Datenauswertung und statistische Methoden Die statistische Analyse wurde mit Hilfe des Statistik-Programms SPSS Statistics 20.0 (IBM Inc.) durchgeführt. Die erhobenen Daten wurden als Häufigkeiten in Prozent und Mittelwerte (MW) ± Standardabweichung (SD), sowie Minimum und Maximum angegeben. Die Darstellung der Ergebnisse erfolgte in Form von Tabellen sowie graphisch in Form von Boxplots und Balkendiagrammen. Zum Vergleich kategorialer Daten wurde der Chi-Quadrat-Test durchgeführt. Unterschiede zwischen den Mittelwerten kontinuierlicher Variablen wurden mit dem T-Test für unabhängige Stichproben untersucht. Hier wurde zuvor mit Hilfe

36 Material und Methoden 27 des Kolmogorof-Smirnov Tests für alle Variablen eine signifikante Abweichung von der Normalverteilung ausgeschlossen. Zusätzlich zur Gesamtpunktzahl von Fragebögen wurde für das BDI, das STAI und den WHOQOL-Bref auch eine Analyse einzelner Items durchgeführt. Hier wurde ebenfalls der T-Test für unabhängige Stichproben verwendet, um die Mittelwerte beider Gruppen zu vergleichen. Die Korrelationen wurden nach Pearson berechnet. Um den Zusammenhang zwischen der Lebensqualität und möglichen Prädiktoren wie Angst, Schlafqualität und Depression zu untersuchen wurde eine multivariate ordinale Regressionsanalyse mit dem WHOQOL-Bref Item 1 Wie würden Sie Ihre Lebensqualität beurteilen? als abhängige Variable und BDI, STAI trait und PSQI Gesamtpunktzahl als unabhängige Variablen durchgeführt. In einer weiteren Regressionsanalyse, die nur in der Subgruppe der DRD-Patienten durchgeführt wurde, dienten die Levodopa-Äquivalenzdosis, die Erkrankungsdauer und der aktuelle Symptomstatus als unabhängige Variablen. Zur Auswertung des SSS wurde eine multivariate Varianzanalyse (MANOVA) mit dem Innersubjektfaktor SSS-Punktzahl zu den verschiedenen Messzeitpunkten und dem Zwischensubjektfaktor Gruppe (DRD-Patienten und Kontrollen) durchgeführt. Die eingeschlossenen Messzeitpunkte lagen zwischen 10:00 und 20:00 Uhr. Bei signifikanten Varianzunterschieden zwischen den Gruppen wurde eine Korrektur der Freiheitsgrade nach Greenhouse Geisser durchgeführt. Es wurde eine complete case analysis durchgeführt, folglich wurden Fälle von der Analyse ausgeschlossen, wenn zum Beispiel einzelne Items eines Fragebogens nicht beantwortet worden waren. Das Signifikanzniveau wurde für alle Tests bei p < 0,05 festgelegt.

37 Ergebnisse 28 3 Ergebnisse 3.1 Charakterisierung der untersuchten Studienteilnehmer DRD Kontrollen P-Wert N Geschlecht,560 männlich 7 (30,4%) 6 (23%) weiblich 16 (69,6%) 20 (77%) Alter (Standardabweichung) 39,2 (± 20,1) 39,8 (± 20,7),946 Minimum-Maximum Jahre Jahre Tab. 3.1: Geschlecht und Alter der Probandengruppen (N=Fallzahl) In Tabelle 3.1 sind die Merkmale Geschlecht und Alter der beiden Probandengruppen gegenübergestellt. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen Komorbiditäten DRD Kontrollen P-Wert Komorbidität generell 38,5% 42,3% 0,777 Arterielle Hypertonie 12,5% 23,1% 0,124 KHK 3,8% 3,8% 1,000 Asthma 19,2% 11,5% 0,442 COPD, Emphysem 7,7% 0% 0,149 Gastritis, Gastroduodenalulkus 7,7% 7,7% 1,000 Diabetes mellitus 3,8% 0% 0,313 Hyperlipoproteinämie 26,9% 11,5% 0,159 Nierenerkrankungen 3,8% 3,8% 1,000 Gelenksentzündung 7,7% 11,5% 0,638 Rheumatoide Arthritis 7,7% 3,8% 0,552 Osteoporose 3,8% 3,8% 1,000 Krebserkrankung 7,7% 3,8% 0,552 Depression 26,9% 7,7% 0,067

38 Ergebnisse 29 Andere psychiatrische Erkrankung 3,8% 7,7% 0,552 Andere 15,4% 15,4% 1,000 Tab. 3.2: Komorbiditäten der Probandengruppen Die Tabelle 3.2 zeigt die häufigsten Komorbiditäten, die in den beiden Gruppen angegeben wurden. Es zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den DRD-Patienten und den Kontrollen. Es ergab sich eine Tendenz zu einer erhöhten Häufigkeit von Depressionen bei DRD-Patienten im Vergleich zu Kontrollen (26,9% vs. 7,7%, P=0,067, unkorrigiert) Klinische Symptomatik und Erkrankungsverlauf Das durchschnittliche Erkrankungsalter der untersuchten DRD-Patienten betrug 8,9 ± 7,2 Jahre (1-35 Jahre) und die durchschnittliche Erkrankungsdauer 30 ± 19,4 Jahre (6-64 Jahre). Alle Patienten gaben einen Beginn der dystonen Symptome in den unteren Extremitäten an, welche meist mit einer Gangunsicherheit einhergingen. Obwohl bei einer mittleren Dosierung von 186 mg Levodopa/Tag ( mg) eine durchschnittliche Besserung der dystonen Symptomatik von über 95% (75-100%) angegeben wurde, klagten 71% der Patienten über motorische Residualsymptome. Tageszeitliche Schwankungen der Schwere der motorischen Symptomatik stellen ein typisches Merkmal der DRD dar und wurden von 58,8% der Patienten im Laufe ihrer Krankheitsgeschichte beobachtet. Zum Zeitpunkt der Untersuchung gaben 50% der Patienten tageszeitliche Schwankungen an. Fünfzehn von 23 Patienten (65,2%) hatten eine positive Familienanamnese mit mindestens einem weiteren erkrankten Familienmitglied Sozioökonomische Daten DRD Kontrollen P-Wert (Chi 2 -Test) Familienstand N=23 N=26 P=0,915 Ledig 48% 54% Verheiratet 48% 42% Geschieden/getrennt 4% 4%

39 Ergebnisse 30 Höchster Schulabschluss N=23 N=26 P= 0,164 Hauptschule 22% 15% Oberschule 39% 31% Fachhochschulreife 0% 12% Hochschulreife 26% 27% Kein Schulabschluss 13% 15% Berufsausbildung N=22 N=26 P=0,662 Lehre 41% 35% Fachhochschulabschluss 5% 12% Universität 9% 15% Andere Berufsausbildung 4% 0% Keine Berufsausbildung 41% 39% Aktuelle Erwerbstätigkeit N=22 N=26 P = 0,007 Ja, mindestens halbtags 23% 62% Ja, weniger als halbtags 14% 8% Nein (Ausbildung/Rente) 27% 31% Nein (arbeitsunfähig) 23% 0% Nein, anderes 14% 0% Berufliche Stellung N=17 N=25 P=,524 Einfache Tätigkeit 24% 8% Schwierige/gehobene Tätigkeit 29% 40% Gehobener Dienst/selbstständig 12% 20% Sonstiges 36% 32% Tab. 3.3: Sozioökonomische Daten beider Probandengruppen im Vergleich N= Fallzahl. Der verwendete Fragebogen von Deck und Röckelein unterschied ursprünglich jeweils 6, 8 und 6 Auswahlmöglichkeiten für die Kategorien Höchster Schulabschluss, Aktuelle Erwerbstätigkeit und Berufsausbildung. Die Auswahlmöglichkeiten wurden in dieser Arbeit zu jeweils fünf Kategorien zusammengefasst.

40 Ergebnisse 31 Bei der Betrachtung sozioökonomischer Eigenschaften zeigten sich in den Kategorien Familienstand, Schulabschluss, Berufsausbildung und berufliche Stellung keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen (p jeweils > 0,1, Tab. 3.3). Hingegen konnte in der Kategorie Aktuelle Erwerbstätigkeit gezeigt werden, dass DRD-Patienten deutlich seltener mindestens halbtags erwerbstätig waren als die Kontrollpersonen (23% vs. 62%, p<0,01), was häufig auf einer Arbeitsunfähigkeit beruhte. 3.2 Nicht-motorische Symptome Neuropsychiatrische Symptome Depressive Symptome BDI DRD Kontrollen P-Wert N BDI Gesamtwert 7,67 5,61 0,240 Item 13 Entschlussfreudigkeit 0,87 0,26 0,014 Item 16 Schlaf 1,00 0,35 0,015 Depressive Symptomatik 0,429 Klinisch nicht relevant (BDI < 9) 66,7 % 82,6 % Mild (BDI 9-13) 13,3 % 13,0 % Moderat (BDI 14-17) 13,3 % 4,4 % Manifest (BDI 18) 6,7 % 0 % Tab. 3.4: Depressive Symptomatik der Probandengruppen (BDI = Becks Depressions Inventar, N=Fallzahl) In den Gesamtpunktzahlen des BDI zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den DRD-Patienten und den Kontrollen (Tab. 3.4). Bei Vergleich der einzelnen Items zeigte sich bei den DRD-Patienten ein höherer Wert für die Items 13 Entschlussfreudigkeit und 16 Schlaf.

41 Ergebnisse 32 Ängstlichkeit STAI state DRD Min-Max Kontrollen Min-Max p-wert Gesamtwert 36,7 ± 11, ,0 ± 5, ,314 STAI trait DRD Min-Max Kontrollen Min-Max p-wert Gesamtwert 38,9 ± 10, ,6 ± 11, ,542 Tab. 3.5: Angstsymptomatik beider Probandengruppen (STAI = State Trait Angst Inventar, Min-Max= Minimum-Maximum) Die Gesamtpunktzahlen des STAI state und STAI trait zeigten keine signifikanten Unterschiede zwischen DRD-Patienten und Kontrollen (Tab. 3.5). Bei Betrachtung einzelner Items zeigten sich höhere Werte bei DRD-Patienten für die STAI state Items 3 Ich bin angespannt, 4 Ich bin bekümmert, 12 Ich bin nervös, 14 Ich bin verkrampft. Bei den Items 15 Ich bin entspannt, 19 Ich bin froh und 20 Ich bin vergnügt sowie dem STAI trait Item 30 Ich bin glücklich erzielten die DRD- Patienten signifikant niedrigere Werte als die Kontrollen (Abb. 3.1). Die Auswertung der einzelnen Items erfolgte explorativ; hier wurde nicht für multiples Testen korrigiert.

42 Ergebnisse 33 Ich bin angespannt Ich bin bekümmert Ich bin nervös Ich bin verkrampft Ich bin entspannt Ich bin froh Ich bin vergnügt Ich bin glücklich Angaben in % DRD Kontrollen Abb. 3.1: Ängstlichkeit in beiden Probandengruppen: Ergebnisse der Einzelanalyse für Items 3, 4, 12, 14, 15, 19, 20, 30

43 Ergebnisse Kognitive Symptome DRD Min-Max Kontrollen Min-Max P-Wert Alter 38,4 42,4 0,561 MoCA 28, , ,785 TMT A N=6 N=9 Zeit (s) 28,9 35,3 0,476 Fehler 0,7 0,1 0,012 TMT B N=6 N=9 Zeit (s) 91,8 78,2 0,092 Fehler 2,5 1,8 0,734 FAB 16, Tab. 3.6: Kognitive Fähigkeiten N = Fallzahl; Min-Max= Minimum-Maximum; s = Sekunden; MoCA= Montreal Cognitive Assessment; TMT A/B = Trail Making Test A/B; FAB = Frontal Assessment Battery In Tabelle 3.6 wurden die Ergebnisse der kognitiven Tests zusammengefasst: Es ergaben sich keine signifikanten Unterschiede für den MoCA-Gesamtwert (p > 0,1); nur eine Patientin zeigte mit 24 Punkten ein auffälliges Ergebnis. Im TMT A machten die DRD-Patientinnen bei ähnlicher Zeit signifikant mehr Fehler als die Kontrollen. Im TMT B waren die DRD Patienten bei ähnlichen Fehlerzahlen langsamer, der Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Für den FAB wurden die Ergebnisse der DRD Patientinnen mit Normwerten für die jeweiligen Altersgruppen verglichen [91]. Hier zeigten sich keine Auffälligkeiten Geruchssinn Für den Gesamtwert des UPSIT zeigten sich im T-Test für unabhängige Stichproben keine signifikanten Unterschiede zwischen Patienten und Kontrollen (p > 0,1); fünf von neun Patientinnen zeigten mit weniger als 34 Punkten aber auffällige Werte.

44 Ergebnisse 35 DRD Min-Max Kontrollen Min-Max P-Wert Alter 38,4 42,4 0,561 UPSIT N=9 N=9 32, , ,400 Tab. 3.7: Ergebnisse des Geruchsstests N = Fallzahl; Min-Max = Minimum-Maximum; UPSIT= University of Pennsylvania Smell Identification Test Schlafverhalten DRD Min-Max Kontrollen Min-Max P-Wert ESS N = 22 N=26 Gesamtpunkte 6,6 ± 4, ,5 ± 4, ,466 SSS N = 19 N=24 Summe 10:00-20:00 Uhr 21,1 ± 13, ,6 ± 5, ,622 Zeitpunkt 10:00 2,0 ± 1,5 1,3 ± 0,6 0,029 PSQI N=22 N=26 Gesamtpunkte 10,0 ± 6, ,6 ± 4, ,356 Einschlafzeit (min) 28,2 ± 20, ,1 ± 26, ,866 Gesamtschlafzeit (h) 6,5 ± 1,47 3-9,5 6,6 ± 0,9 5-8,25 0,814 Schlafeffizienz (%) 77 ± 16 37, ± 11 62, ,082 FEPS-II N= 18 N=24 Gesamtpunkte 1,55 ± 0,62 0,5-2,96 1,35 ± 0,48 0,57-2,65 0,230 Item 17 0,57 0,04 0,060 Tab. 3.8: Ergebnisse der Schlaffragebögen N = Fallzahl; min = Minuten; h = Stunden; ESS = Epworth Schläfrigkeitsskala; SSS =Stanford Schläfrigkeitsskala; PSQI = Pittsburgh Schlafqualitätsindex; FEPS-II = Fragebogen zur Erfassung von Persönlichkeitsmerkmalen Schlafgestörter

45 Ergebnisse 36 3 SSS Punktzahl 2 1 DRD Kontrollen Tageszeitpunkt Abb. 3.2: Tageszeitlicher Verlauf der Schläfrigkeit Die Tagesschläfrigkeit wurde mit Hilfe der ESS und der SSS untersucht: Für den ESS-Gesamtwert konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen ermittelt werden. Die MANOVA des zeitlichen Verlaufs der SSS-Werte zu den verschiedenen Zeitpunkten zeigte einen deutlichen Effekt des Innersubjektfaktors MESSZEITPUNKT (F (4.9,212.4) =14.08, p<0.001) ohne eine Interaktion von MESSZEITPUNKT und dem Zwischensubjektfaktor GRUPPE auf (F (4.9,212.4) =1.28, P>0.3, Greenhouse-Geisser korrigiert). Da die graphische Darstellung der Punktzahlen auf einen Unterschied zwischen beiden Gruppen in Bezug auf den ersten Messzeitpunkt um 10:00 Uhr hindeutete, wurde auch hier ein T-Test für unabhängige Stichproben ohne Korrektur für multiples Testen durchgeführt. Es zeigte sich hier eine höhere Punktzahl bei DRD- Patienten (p < 0,05). Die Gesamtwerte des PSQI und des FEPS-II, die Einschlaf- und Gesamtschlafzeit, sowie die Schlafeffizienz waren zwischen beiden Gruppen nicht unterschiedlich (p jeweils > 0,1). Bei Item 17 des FEPS-II Angst vor Einschlafstörungen zeigten DRD-Patienten eine Tendenz zu höhere Punktzahlen (p=0,06).

46 Ergebnisse Lebensqualität *" 80 WHOQO-Bref Punktzahl DRD Kontrollen Physische Gesundheit Psychologisch Sozial Umwelt Abb. 3.3: Aspekte der Lebensqualität: Ergebnisse der Einzeldomänen WHOQOL-Bref (* p < 0,05) DRD Kontrollen WHO N=22 Min-Max N=26 Min-Max P-Wert Gesamtpunktzahl 289,1 ± 61, ,7 ±36,2 0,221 Domäne 1 72,1 ± 18, ,7 ±11, ,038 Domäne 2 71,4 ± 16, ,9 ± 12, ,715 Domäne 3 70,1 ± 20, ,1 ± 16, ,595 Domäne 4 75,6 ± 16, ,9 ± 10, ,290 Tab. 3.9: Ergebnisse des WHOQOL-Bref N= Fallzahl; Min-Max= Minimal- und Maximalpunktzahl Die Gesamtpunktzahlen des WHOQOL-Bref von DRD-Patienten und Kontrollen unterschieden sich nicht voneinander (Tab. 3.9). Bei der Betrachtung der

47 Ergebnisse 38 einzelnen vier Domänen fanden sich jedoch signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen für die erste Domäne physische Gesundheit, nicht aber für die anderen drei Domänen. Für eine genauere Evaluation wurde eine Analyse der einzelnen Items dieser Domäne durchgeführt. Hierbei zeigten sich signifikant niedrigere Punktzahlen bei DRD-Patienten für Item 4 Abhängigkeit von medizinischer Behandlung (p=0,005) (Abb. 3.4) und eine Tendenz zu niedrigeren Werten unter DRD-Patienten bei Item 3 Behinderung durch Schmerzen (p=0,085). Auch für Item 1 Allgemeine Lebensqualität erzielten DRD-Patienten tendenziell niedrigere Punktzahlen als Kontrollen (p=0,093). % DRD Kontrollen überhaupt nicht ein wenig mittelmäßig ziemlich äußerst Abb. 3.4: WHOQOL-Bref Item 4: Wie sehr sind Sie auf medizinische Behandlung angewiesen, um das tägliche Leben zu meistern? Die Prozentzahlen bilden die Häufigkeit ab, mit der in der jeweiligen Gruppe die jeweilige Antwortmöglichkeit gewählt wurde. Die multivariate ordinale Regressionsanalyse für die Zusammenhänge zwischen nicht-motorischen Symptomen und der allgemeinen Lebensqualität (WHOQOL- Bref Item 1) ergab signifikante negative Korrelationen mit den Gesamwerten des BDI (rho= -0,242, p<0,05) (Abb. 3.5) und des PSQI (rho= -0,302, p<0,01) (Abb 3.6), die zusammen eine Variabilität von 66,6% erklären (Nagelkerke). Das bedeutet, dass bei Patienten mit einer geringeren Schlafqualität und stärker

48 Ergebnisse 39 ausgeprägten depressiven Symptomen eine geringere allgemeine Lebensqualität bestand. 20 BDI Gesamtpunktzahl WHOQOL-Bref Item 1 "Allgemeine Lebensqualität" Abb. 3.5: Zusammenhang zwischen depressiver Symptomatik und der Lebensqualität. Höhere WHOQOL-Bref Werte geben eine höhere Lebensqualiät an, höhere Werte des BDI weisen auf stärkere depressive Symptome hin. 20 PSQI Gesamtpunktzahl WHOQOL-Bref Item 1 "Allgemeine Lebensqualität" Abb. 3.6: Einfluss der Schlafqualität auf die Lebensqualität. Höhere WHOQOL-Bref-Werte geben eine höhere Lebensqualität an, höhere Werte des PSQI kennzeichnen eine geringere Schlafqualität.

49 Ergebnisse 40 In der zweiten Regressionsanalyse, die den Zusammenhang Krankheitsbezogener Faktoren in der Subgruppe der DRD-Patienten untersuchte, konnte nur für die Levodopa-Dosierung eine negative Korrelation gezeigt werden (rho=-0,011, p<0,05) (Abb. 3.7), durch die eine Variabilität von 46,9% erklärt werden kann (Nagelkerke). Das bedeutet, dass Patienten mit einer höheren Levodopa-Dosis eine geringere allgemeine Lebensqualität angaben Levodopa-Dosierung (mg) WHOQOL-Bref Item 1 "Allgemeine Lebensqualität" Abb. 3.7: Einfluss der Levodopa-Dosierung auf die Lebensqualität. Höhere WHOQOL-Bref-Werte geben eine höhere Lebensqualität an.

50 Ergebnisse Polysomnographie MW+SD D450/08 L-1767 L-3100 L-4052 L-4053 L-5006 Grenzwert GCH1-Mutation del # p.glu61fs p.arg88gln p.leu163arg p.leu163arg p.leu163arg Levodopa [mg] - 3x100 4x50 2x b. Bed Andere dopaminerge Medikation [mg] Lisurid , Selegilin Einschlafstörung Durchschlafstör Schlaflatenz (min) 21 ± 20 2,5 5,4 47,4 12,1 14,5 44 <30 min REM-Latenz (min) 136 ± , , ,6 < 90 min Schlafeffizienz (%) 85 ± 14 96,4 85,6 72,5 94,4 95,9 62,3 85% Spontane AI (/h) 12,4 ± 6,1 6,7 4,6 14,0 14,3 21,7 13,2 Schlaffragmentierung Stadium 1 (%) 10,6 ± 5,0 4,6 17,5 5,9 11,9 9,1 14,4 Stadium 2 (%) 43,9 ± 6,4 35,4 38,4 53,6 46,5 45,7 44 Stadium 3/4 (%) 30,1 ± 12,7 42,1 28,5 24,6 23,6 23,6 31,6 REM (%) 15,2 ± 3,5 15,3 14,2 14,8 17,5 19,8 9,5 PLM index (/h) 1,7 ± 4,5 12* < 5/h AHI (/n) 2,1 ± 1,2 4,4 1,1 1,9 3,1 1,5 1,3 < 5/h Total AI (/h) 12,9 ± 5,6 7,0 5,2 15,5 14,5 21,9 14,5 Tab. 3.10: Mittelwerte und individuelle Ergebnisse der Polysomnographie # Komplette Deletion, Geschwister, * Patientin hat neben DRD auch Restless-legs-Syndrom, AI = Arousal-Index, PLM = periodische Beinbewegungen (im Schlaf), AHI = Apnoe-Hypopnpoe-Index

51 Ergebnisse 42 Die Tabelle 3.10 fasst die verschiedenen für die Auswertung relevanten polysomnographischen Parameter zusammen. Vier der sechs Patientinnen klagten über Einschlafstörungen, alle gaben Durchschlafstörungen an. Die Einschlaf-Latenz war bei zwei von sechs und die REM-Latenz war bei vier von sechs Patientinnen erhöht (Abb. 3.8). Der prozentuale Anteil der verschiedenen Schlafstadien war bei allen sechs untersuchten DRD-Patientinnen unauffällig, wobei der Anteil des REM-Schlafs eher im normal-niedrigen Bereich lag. Zwei von sechs Patientinnen wiesen eine verminderte Schlafeffizienz auf. Bei vier Patientinnen konnte eine erhöhte Anzahl von spontanen Arousals festgestellt werden, was bei drei Patientinnen zu einer vermehrten Schlaffragmentierung führte. Darüber hinaus zeigte sich bei einer Patientin mit zusätzlich bestehendem Restless Legs Syndrom eine erhöhte Anzahl periodischer Beinbewegungen (PLM-Index 12/h, Grenzwert >5). Respiratorische Ereignisse wie Sauerstoffentsättigungen traten nicht auf. Abb. 3.8: Einschlaf- und REM-Latenz

52 Ergebnisse 43 Vergleicht man die Ergebnisse dieser Subgruppe in den anderen Untersuchungen mit denen der übrigen DRD-Patienten, zeigen sich signifikant höhere Dosierungen von Levodopa. Auch die Gesamtwerte des BDI (p < 0,05), des STAI (p < 0,01), sowie des PSQI und des FEPS-II (beide p < 0,05) waren höher und die des WHOQOL-Bref (p<0,01) niedriger als bei den übrigen DRD-Patienten. Daraus folgt, dass die Patientinnen, die sich einer Polysomnographie unterzogen, nicht nur eine stärker verminderte Schlafqualität, sondern auch mehr depressive und ängstliche Symptome sowie eine niedrigere Lebensqualität als die übrigen DRD-Patienten aufwiesen.

53 Diskussion 44 4 Diskussion In der vorliegenden Arbeit wurden nicht-motorische Symptome und die Lebensqualität bei DRD untersucht. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, Erkenntnisse über das Spektrum nicht-motorischer Symptome bei dieser genetisch determinierten Erkrankung zu gewinnen und krankheitsspezifische Einflussfaktoren auf die Lebensqualität auszumachen. Diese Einflussfaktoren sollen künftig in der Therapie der DRD berücksichtigt werden, um die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. Eine besondere Stärke der vorliegenden Arbeit besteht neben dem prospektiven und kontrollierten Studiendesign in der Einbindung von Patienten aus einer Vielzahl von Familien. Im Gegensatz zu früheren Untersuchungen, wo in der Regel Angehörige einiger weniger Familien eingeschlossen wurden, stammten die 23 in diese Studie aufgenommenen Patienten aus insgesamt 16 verschiedenen Familien. Hierdurch wird das Risiko einer systematischen Verzerrung (Bias) durch starke intrafamiliäre Faktoren, wie sie bei Studien mit sehr homogenen Krankheitspopulationen angenommen werden muss, erheblich reduziert. Erstmalig wurden mit dieser Studie zudem Daten zu polysomnographischen Parametern und Schlafeigenschaften einer größeren Kohorte von nicht verwandten DRD-Patienten gewonnen. 4.1 Neuropsychiatrische Symptome bei DRD Depressive Symptome Wie einleitend bereits erläutert, spielen Beeinträchtigungen des Serotonin-, Noradrenalin- und Dopaminmetabolismus eine wichtige Rolle bei der Entstehung von affektiven Störungen. Bei der DRD als neurometabolische Erkrankung liegt eine Synthesestörung von BH4 vor. BH4 dient der Tyrosin- und der Phenylalaninhydroxylase als Kofaktor bei der Synthese von Dopamin und Serotonin aus den biogenen Aminen Levodopa und 5-Hydroxy-Tryptophan [92]. Daher wird angenommen, dass bei der GCH1- assoziierten DRD neben dem dopaminergen Defizit auch ein serotonerges Defizit besteht. Aufgrund des Mangels an Serotonin wurde postuliert, dass depressive

54 Diskussion 45 Symptome auch bei DRD-Patieten unter suffizienter dopaminerger Substitution gehäuft auftreten. In dem Selbstfragebogen zu Begleiterkrankungen fiel bei den untersuchten DRD- Patienten eine Tendenz zu einer erhöhten Häufigkeit von depressiven Störungen (26,6% vs. 7,9% bei den Kontrollen) auf. Zum aktuellen Untersuchungszeitpunkt zeigten Levodopa-behandelte DRD-Patienten jedoch keine erhöhte Häufigkeit depressiver Symptome im BDI im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Dieser Befund kann darauf hindeuten, dass eine suffiziente Therapie der motorischen Krankheitszeichen mittels Levodopa zu einer Besserung möglicher depressiver Störungen führt. Gleichzeitig sprechen die Ergebnisse gegen eine klinisch relevante Rolle eines möglichen serotonergen Defizits bei DRD. Diese hier erhobenen Befunde stehen im Einklang mit den Resultaten, die mit Hilfe des BDI sowie strukturierten klinischen Interviews nach DSM-IV Kriterien bei 14 DRD-Patienten aus zwei Familien erhoben wurden [60]. Allerdings existieren andere Studien, in denen eine deutlich erhöhte Prävalenz von depressiven Symptomen bei DRD-Patienten nachgewiesen wurde: eine Arbeitsgruppe untersuchte 11 GCH1-Mutationsträger einer Familie im Rahmen eines strukturierten klinischen Interviews in Anlehnung an das SADS (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia) und stellten bei vier von elf Patienten (36,4%) behandlungsbedürftige depressive Symptome fest [59]. Andere Autoren konnten sogar bei der Hälfte der 14 von ihnen untersuchten Patienten eine Major Depression nachweisen. Die Untersuchung erfolgte mit Hilfe eines strukturierten klinischen Intervierws nach DSM-IV Kriterien [58]. Eine weitere Studie an insgesamt 34 DRD-Patienten ergab anamnestisch eine Häufung depressiver Symptome (6/34, 17,6%) oder schwerer nicht-reaktiver Stimmungsschwankungen (12/34, 35,3%) [61]. Allerdings sind die Ergebnisse dieser retrospektiven Arbeit als deskripitiv zu werten, da keine standardisierte Datenerhebung stattgefunden hat. Zudem muss erwähnt werden, dass die drei letztgenannten Studien nicht kontrolliert waren. Die Heterogenität der Ergebnisse der verschiedenen Arbeitsgruppen lässt sich aber möglicherweise auch dadurch erklären, dass die Entstehung einer manifesten Depression ein multifaktorielles Geschehen aus biologischen und psychosozialen Faktoren ist [93]. Hierbei stellt ein Serotonin- und/oder Noradrenalin-Mangel zunächst nur einen prädisponierenden Faktor dar, der in

55 Diskussion 46 Kombination mit zusätzlichen Risikofaktoren zum Auftreten depressiver Symptome führen kann [58]. Als Ursache einer erhöhten Inzidenz von affektiven Störungen bei DRD sind neben den oben beschriebenen neurometabolischen Prozessen mehrere sekundäre Faktoren vorstellbar: Zum einen wurde in einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse unserer Arbeitsgruppe eine erhebliche Verzögerung in der Diagnosestellung festgestellt, die selbst nach Identifikation des veranwortlichen GCH1-Gens im Jahr 1994 bestehen blieb [94]. Die durchschnittliche Zeit zwischen Beginn der ersten motorischen Symptome und Diagnosestellung bei den 23 hier untersuchten Mutationsträgern betrug 15,2 ± 13,7 Jahre, was in Übereinstimmung mit den in der Literatur beschriebenen Patienten steht [94]. Diese Verzögerung führte zum Teil zu unnötigen medizinischen Eingriffen wie beispielsweise orthopädischen Operationen mit diversen iatrogenen Folgeschäden. Solche sekundären Komplikationen könnten eine Ursache der auffällig hohen Anzahl an DRD- Patienten sein, die gar nicht oder weniger als halbtags erwerbstätig waren: von den hier untersuchten Patienten waren zum Zeitpunkt der Untersuchung nur 20 % wenigstens halbtags erwerbstätig im Vergleich zu 61% in der Kontrollgruppe. Der Verlust der Arbeitsstelle ist eine kritische Lebenserfahrung und die longitudinale Verschlechterung sozioökonomischer Faktoren ist eindeutig mit einer Zunahme depressiver Symptome assoziiert [95]. Eine weitere Ursache eher reaktiver depressiver Symptome könnte das Vorliegen von residualen motorischen Symptomen sein, die von 70% der von uns untersuchten Patienten angegeben wurden. Allerdings sollte hier bei der Interpretation berücksichigt werden, dass subtile motorische Symptome nicht automatisch zu funktionell relevanten Störungen im Alltag der Patienten führen müssen Ängstlichkeit In Übereinstimmung mit mehreren vorangegangenen Querschnittsstudien [58, 60, 61] konnte zum Zeitpunkt der Untersuchung keine erhöhte Häufigkeit von Ängstlichkeit bei Levodopa-behandelten DRD-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen nachgewiesen werden:

56 Diskussion 47 Die DRD-Patienten gaben häufiger an, sich zum Zeitpunkt der Untersuchung angespannt oder verkrampft zu fühlen und waren seltener entspannt als die Teilnehmer der Kontrollgruppe, was möglicherweise auf motorische (dystone) Symptome im Rahmen ihrer Grunderkrankung zurückzuführen ist. Auch gaben sie häufiger an, nervös und bekümmert zu sein und beschrieben sich sowohl zum Zeitpunkt der Untersuchung seltener als froh und vergnügt als auch im Allgemeinen seltener als glücklich. Trotz dieser subtilen Unterschiede in einzelnen Items zeigte sich auf Gruppenebene kein signifikant zu verwertender Unterschied berzüglich der aktuellen Ängstlichkeit (STAI state) als auch der Ängstlichkeit als generelle Charakter-Eigenschaft (STAI trait). Die vorliegenden Ergebnisse stehen ebenso wie die Ergebnisse der oben genannten Studien im Widerspruch mit einer weiteren Arbeit bei der Angstsymptome mit Hilfe eines standardisierten psychiatrischen Interviews bei sechs von elf Patienten in unterschiedlicher Ausprägung festgestellt wurden [59]. Da diese elf Patienten jedoch alle einer einzigen Familie angehörten, müssen mögliche intrafamiliale Faktoren berücksichtigt werden. Darüber hinaus bestehen methodische Unterschiede (Fragebogen vs. psychiatrisches Interview), die die diskrepanten Befunde zwischen den Studien mit erklären können. 4.2 Kognitive Fähigkeiten bei DRD Neben der motorischen Handlungskontrolle wird Dopamin auch eine wichtige Rolle für kontextabhängiges Verhalten, Motivation und Aufmerksamkeit sowie andere kognitive Fähigkeiten wie Lernprozesse, Arbeitsgedächtnis, Gedächtnisneubildung und die Impulskontrolle zugeschrieben [96-98]. Dopaminerge Fasern projizieren hierbei aus der Substantia nigra pars compacta und dem ventralen mesencephalen Tegment zu Striatum und Strukturen des mesolimbischen Systems. Störungen in den dopaminergen Bahnen des mesolimbischen Systems können, so wie beispielsweise bei bis zu 20% der Parkinsonpatienten, bereits im frühen Erkrankungsstadium zu Einschränkungen von Exekutivfunktionen führen [96, 99]. Kognitive Defizite bei DRD wurden bislang vor allem in Form einzelner Fallberichte von Patienten mit autosomal rezessiven Formen beschrieben [40]. Darüber hinaus wurden bei neun von 14 untersuchten Patienten mit autosomal dominanter GCH1-

57 Diskussion 48 assoziierter DRD signifikant niedrigere IQ-Werte gefunden, die im Bereich eines milden kognitiven Defizits lagen [60]. Allerdings entstammten auch hier wiederum alle neun Patienten mit auffälligem Befund einer einzelnen Familie, so dass intrafamiliäre Faktoren als Ursache für die leicht eingeschränkten kognitiven Fähigkeiten nicht ausgeschlossen werden können. Die sechs in dieser Arbeit untersuchten Patienten stammten aus fünf verschiedenen Familien. In unserem Kollektiv fanden sich lediglich Hinweise auf eine leichte Häufung impulsiver Fehler im Trail-Making Test. Alle anderen Untersuchungen waren unauffällig. Es muss berücksichtigt werden, dass hier alle Patienten unter suffizienter medikamentöser Therapie (dopaminerg) untersucht wurden. Studien an IPS- Patienten haben gezeigt, dass dopaminerge Therapie die verschiedenen kognitiven Funktionen unterschiedlich beeinflusst [ ]. Während einige kognitive Defizite wie Aufmerksamkeit, Planen oder räumliches Denken sowie das Lernen durch positive Erfahrungen unter dopaminerger Therapie deutlich gebessert werden, schneiden Patienten unter dopaminerger Medikation schlechter ab bei impliziten und expliziten Lernprozessen und Lernen nach negativen Erfahrungen [101]. Dieses unterschiedliche Ansprechen verschiedener Hirnfunktionen auf dopaminerge Therapie wird durch die unterschiedlichen endogenen Dopaminkonzentrationen in den jeweils beteiligten Hirnarealen und das Maskieren phasischer Veränderungen der Dopaminkonzentrationen erklärt [96, 100, 102]. Auch Störungen der Impulskontrolle und Zwangsverhalten können in Zusammenhang mit dopaminerger Therapie stehen [96, 101]. Einschränkend muss erwähnt werden, dass kognitive Funktionen in dieser Arbeit nur bei einer geringen Zahl an Patienten untersucht wurden und daher keine Schlussfolgerungen abgeleitet werden sollten. Zukünftig sollten kontrollierte, prospektive Studien durchgeführt werden, um nach Auffälligkeiten in unterschiedlichen Teilbereichen der Kognition zu fahnden. Um einen modulierenden Einfluss von Dopamin untersuchen zu können, sollten diese Untersuchungen jeweils im medikamentösen ON und OFF erfolgen.

58 Diskussion Schlafverhalten bei DRD Zur Überprüfung der Annahme, dass bei der DRD relevante Schlafstörungen bestehen, wurden in dieser Studie erstmals verschiedene Aspekte des Schlafs standardisiert untersucht: Neben Fragebögen zur Beurteilung von Schlafqualität, Tagesschläfrigkeit und bestimmten Persönlichkeitsmerkmalen wurde erstmalig auch eine größere Kohorte polysomnographisch charakterisiert. Im Gegensatz zu anderen Studien zur DRD [58, 60] wurde in der vorliegenden Arbeit eine allenfalls subtile Störung des Schlafs gefunden. Die Tagesschläfrigkeit war hierbei insbesondere in den Morgenstunden mäßig erhöht, was auf einen möglicherweise etwas weniger erholsamen Schlaf schließen lässt. Die polysomnographischen Untersuchungen zeigten eine deutliche Fragmentierung der Schlafarchitektur bei vier von sechs Patientinnen, die insbesondere durch spontane Arousals verursacht wurde. Andere relevante Schlafstörungen wie ein Schlaf-Apnoe-Syndrom oder Parasomnien konnten dagegen ausgeschlossen werden. Auch periodische Beinbewegungen scheinen keine relevante Rolle für Durchschlafstörungen bei DRD zu spielen, da sie nur bei einer Patientin beobachtet wurden, bei der allerdings zusätzlich zur DRD ein klassisches RLS vorlag. Periodische Beinbewegungen im Schlaf sind bei dieser Erkrankung typisch. In früheren polysomnographischen Studien beobachtete Störungen der phasischen Schlafkomponenten, wie eine reduzierte Anzahl von bestimmten Drehbewegungen (twitch movements) während des Schlafs [103], konnten in dieser Untersuchung nicht bestätigt werden. Die Schlafableitungen fanden unter standardisierten Bedingungen im Schlaflabor der Klinik für Neurologie statt. Das fachgerechte Anlegen der Messinstrumente und die Betreuung der Patientinnen erfolgte durch ausgebildete und erfahrene Mitarbeiter um die Reproduzierbarkeit der Daten zu gewährleisten. Aus pragmatischen Erwägungen wurden die polysomnographischen Schlafableitungen jedoch nur während einer Nacht durchgeführt. Da keine Gewöhnungsnacht stattfand, können eventuelle Einflüsse auf den Schlaf durch die fremde Umgebung nicht mit letzter Sicherheit ausgeschlossen werden. Obwohl es keine spezifischen Einschlusskriterien für die Untersuchungen im Schlaflabor gab, ist anzunehmen, dass Patienten mit einem höheren Leidensdruck

59 Diskussion 50 einer umfassenden Diagnostik eher zustimmten. Diese Annahmen spiegeln sich auch in den Ergebnissen der Fragebögen wieder: Die Patientinnen, die an einer PSG teilnahmen, wiesen signifikant höhere Werte für depressive Symptome und Ängstlichkeit auf und erzielten niedrigere Werte in Bezug auf die Lebensqualität. Insgesamt muss dies als Hinweis auf eine Selektionsverzerrung (selection bias) für diesen Teil der Studie betrachtet werden. Damit könnten die dezenten PSG- Auffälligkeiten eventuell sogar noch überbewertet sein. Die Ergebnisse zu den Schlafuntersuchungen widerlegen die zuvor häufig postulierte empirische Annahme, dass die DRD mit relevanten Störungen des Schlafs einhergeht. Eine andere Dopaminmangel-Erkrankung ist das idiopathische Parkinsonsyndrom (IPS). Hier sind Schlafstörungen sehr häufig [104] und haben vielfältige Manifestationen [105], die von Nykturie, nächtlicher Akinese und Halluzinationen bis hin zu REM-Schlaf-Verhaltensstörungen oder RLS reichen. Typischerweise ist der Schlaf schon in frühen Krankheitsstadien fragmentiert, was schon zu diesem Zeitpunkt zu einer erheblichen Störung der Mikrostruktur des Schlafs führt. Die Situation beim IPS ist deutlich komplexer und nur bedingt mit der bei DRD vergleichbar, da das IPS im Gegensatz zur DRD mit einer progressiven Neurodegeneration dopaminerger, aber auch nicht-dopaminerger Leitungsbahnen einhergeht. Hier sind nicht nur wie bei der DRD das dopaminerge und serotonerge System betroffen, sondern auch diverse andere Neurotransmitter(systeme), die einen Einfluss auf die zirkardiane Rhythmik haben. Des Weiteren führen die neurodegenerativen Prozesse zu einer verminderten neuronalen Speicherkapazität für Dopamin, was stetig steigende Levodopa-Dosen erforderlich macht und durch eine pulsatile dopaminerge Stimulation der striatalen Synapsen zu einer chronischen Maladaptation an den selben führt. Durch diese komplexen Vorgänge werden die Einflüsse der dopaminergen Therapie weiter verkompliziert. Bei der DRD ist die Speicherkapazität für Dopamin hingegen nicht beeinträchtigt, sodass die jeweilige Levodopa-Dosis, die zu einer Verbesserung der motorischen Symptome benötigt wird, typischerweise konstant bleibt. Die Effekte einer vorbestehenden dopaminergen Therapie auf die Schlafinitiation, die Schlafunterhaltung und den Wachzustand sind sehr komplex. Während Levodopa in einer Dosierung von ca. 200 mg bei Menschen das Einschlafen induzieren kann [106], zeigen ältere Untersuchungen an Ratten bei sehr hohen

60 Diskussion 51 Dosierungen einen gegenteiligen Effekt [107]. Die Interaktionen zwischen dopaminerger Medikation und dem Schlaf werden weiter verkompliziert durch verschiedene Präparate und Verabreichungsformen, was zu einer unterschiedlich schnellen bzw. langsamen Freisetzung des Wirkstoffs führen kann. In dieser Arbeit lagen die PSG-Parameter der zwei Patientinnen, die in den späten Abendstunden ein Levodopa-Präparat nahmen, im gleichen Bereich wie bei Patientinnen, die abends keine dopaminergen Medikamente einnahmen. Sollten bei DRD-Patienten, die Levodopa zur Nacht oder zum späteren Abend einnehmen, Schlafstörungen bestehen, kann die späte Levodopa-Gabe pragmatisch pausiert werden, um abzuschätzen, ob eine Besserung der Schlafproblematik auftritt. Dieses Vorgehen erscheint allerdings nur dann sinnvoll, wenn die späten Levodopa-Gaben nicht zur Therapie Dopamin-abhängiger Schlafstörungen wie RLS initiiert wurden, wie dies beispielsweise bei Patient D450/08 in dieser Studie der Fall ist. 4.4 Lebensqualität Nicht-motorische Krankheitszeichen haben bei anderen Dopamin-defizitären Bewegungsstörungen, insbesondere bei IPS, einen großen Einfluss auf die Lebensqualität [42]. Für die DRD sind diesbezüglich bislang keine Untersuchungen durchgeführt worden. In dieser Arbeit wurde der WHOQOL-Bref als etabliertes und valides Messinstrument zur kulturunabhängigen Erfassung der Lebensqualität eingesetzt. Die Lebensqualität von DRD-Patienten ist in Hinblick auf ihre physische Gesundheit leicht reduziert. Alle anderen Bereiche, die mit dem WHOQOL-Bref untersucht wurden (psychische Gesundheit, Umwelt, sozialen Beziehungen), zeigten keine derartigen Auffälligkeiten. Besonders deutlich zeigte sich die Einschränkung der Patienten durch hohe Werte bei krankheitstypischen Merkmalen wie der Abhängigkeit von medizinischen Behandlungen oder der Behinderung durch Schmerzen. Auch das Sexualleben sowie Unsicherheiten im täglichen Leben und Schwierigkeiten, das Leben zu genießen scheinen zu einer Reduktion der gesundheitsbezogenen Lebensqualität bei DRD-Patienten zu führen.

61 Diskussion 52 Um den Einfluss nicht-motorischer Symptome auf die Lebensqualität weiter zu objektivieren, wurde eine multivariate ordinale Regressionsanalyse durchgeführt. Hier konnte bestätigt werden, dass eine schlechte Schlafqualität und auch das Vorhandensein einer depressiven Symptomatik Prädiktoren für eine verminderte Lebensqualität darstellen. Ähnliche Ergebnisse wurden mehrfach auch bei Patienten mit IPS berichtet. [ ] Des Weiteren ließ sich zeigen, dass bei DRD-Patienten ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Levodopa-Dosierung und der Lebensqualität besteht. Dies könnte mit eventuellen dosisabhängigen Nebenwirkungen der medikamentösen Therapie zusammenhängen. Zum anderen könnte die hohe Levodopa-Dosierung hinweisend sein auf eine stärker ausgeprägte motorische Symptomatik, die die Patienten im Alltag und damit wahrscheinlich auch in ihrer Lebensqualität einschränkt. 4.5 Schlussfolgerungen Die einleitend formulierten Ziele der vorliegenden Arbeit wurden in den vorherigen Abschnitten eingehend bearbeitet. In diesem Abschnitt sollen die formulierten Zielsetzungen überprüft und beantwortet werden. I Welche nicht-motorischen Symptome treten bei Patienten mit DRD auf? Bezüglich der nicht-motorischen Symptome bei DRD gibt es zum einen widersprüchliche Literaturangaben, zum anderen ist dieser klinische Aspekt der DRD bislang nicht systematisch untersucht worden. Das Spektrum der berichteten nicht-motorischen Symptome umfasst neuropsychiatrische Symptome wie Depression, Zwangsstörungen und Angst sowie kognitive Einschränkungen und Auffälligkeiten des Schlafes. Von den 23 Patienten, die in der vorliegenden Arbeit untersucht wurden, gaben etwa 27% an, in der Vergangenheit eine depressive Episode gehabt zu haben. Zum Zeitpunkt der Untersuchung zeigten jedoch nur zwei der Levodopabehandelten Patienten eine manifeste depressive Symptomatik. Ängstlichkeit und kognitive Einschränkungen spielten eine untergeordnete Rolle.

62 Diskussion 53 Auffälligkeiten des Schlafs waren allenfalls subtil: eine marginal erhöhte morgendliche Tageschläfrigkeit und eine tendenziell geringere Schlafeffizienz ließen auf einen möglicherweise etwas weniger erholsamen Schlaf schließen. II Welche möglichen krankheitsspezifischen Ursachen für gestörten Schlaf lassen sich in den Schlafeigenschaften von DRD-Patienten aufzeigen? Die in früheren Schlafuntersuchungen an DRD-Patienten beobachteten Veränderungen der phasischen Schlafkomponenten konnten bei den sechs polysomnographisch untersuchten Patienten nicht nachgewiesen werden. Bis auf eine deutliche Fragmentierung der Schlafarchitektur, die vor allem durch spontane Arousals verursacht wurde, zeigten die Patienten keine anderen relevanten Schlafstörungen. III Ist die Lebensqualität der Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen eingeschränkt? Welche Rolle spielen dabei nicht-motorische Symptome? Die Lebensqualität bei DRD ist speziell im Bereich der physischen Gesundheit eingeschränkt; hierfür scheinen vor allem krankheitstypische Merkmale wie die Behinderung durch Schmerzen oder die Abhängigkeit von medizinischen Behandlungen verantwortlich zu sein. Diese Ergebnisse betonen die Notwendigkeit einer möglichst frühen Diagnosestellung. Hierdurch können unnötige und potentiell schädigende operative Eingriffe durch eine frühzeitige Substitutionstherapie mit Levodopa vermieden werden. So können auch Komplikationen der Dystonie, wie fixierte muskuloskeletale Deformierungen und Sekundärfolgen wie eine Verschlechterung des sozioökonomischen Status aufgrund von Einschränkungen der Erwerbstätigkeit verhindert werden. Wichtige Prädiktoren für eine reduzierte Lebensqualität sind depressive Symptome sowie eine schlechte Schlafqualität

63 Zusammenfassung 54 5 Zusammenfassung Die GCH1-assoziierte Dopa-responsive Dystonie ist eine genetisch bedingte kombinierte Dystonieform, die autosomal-dominant vererbt wird und mit einer reduzierten Penetranz einhergeht. Durch Mutationen im GCH1-Gen resultiert ein Mangel an den Neurotransmittern Dopamin und Serotonin im Gehirn. Das klinische Bild der DRD ist durch eine Dystonie mit tageszeitlicher Verschlechterung und einem sehr guten Ansprechen auf bereits geringe Dosen von Levodopa charakterisiert. Während die motorischen Äuffälligkeiten der DRD und die pathophysiologischen Mechanismen seither vielfach untersucht und beschrieben wurden, fanden nichtmotorische Aspekte der Erkrankung bislang kaum Beachtung. Von anderen Bewegungsstörungen ist bekannt, dass nicht-motorische Symptome einen großen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten haben können. Daraus entstand die Zielsetzung dieser Arbeit, das Auftreten nicht-motorischer Symptome bei DRD und deren Einfluss auf die Lebensqualität näher zu untersuchen. Hierzu wurden 23 Patienten und 26 Kontrollprobanden mit Hilfe von Fragebögen und klinischen Tests untersucht. Zehn Patienten stellten sich persönlich in der Klinik für Neurologie vor; bei sechs dieser Patienten wurde eine polysomnographische Schlafableitung durchgeführt. Sechs der 23 Patienten, gaben ein oder mehrere nicht-motorische Symptome an, wobei Depressionen am häufigsten genannt wurden. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen zeigten sich bei den Patienten jeweils nur subtile Auffälligkeiten mit einer Tendenz zu gehäuft auftretenden depressiven Symptomen sowie subtilen Einschränkungen von Kognition und Schlaf. Auch polysomnographisch ließen sich nur dezente Auffälligkeiten in Form einer erhöhten Schlaffragmentierung durch vermehrte Arousals nachweisen. Eine Einschränkung der Lebensqualität zeigte sich lediglich bei gesundheitsbezogenen Aspekten, andere Bereiche blieben davon unberührt. Des Weiteren stellten nicht-motorische Symptome, insbesondere depressive Symptomatik und gestörter Schlaf, Prädiktoren für eine Einschränkung der allgemeinen Lebensqualität dar. Auch wenn neuropsychiatrische Eigenschaften und Schlafmerkmale bei den in dieser Studie untersuchten DRD-Patienten keine deutlichen Veränderungen

64 Zusammenfassung 55 zeigten, sollten nicht-motorische Symptome vor diesem Hintergrund sowohl in der klinischen Forschung in Form von weiteren systematischen Studien an größeren Patientenkollektiven, als auch im klinischen Alltag bei der Behandlung der DRD- Patienten mehr Beachtung finden. Durch eine frühere Diagnosestellung und die Verhinderung von Komplikationen kann möglicherweise eine Besserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität erzielt werden.

65 Literaturverzeichnis 56 6 Literaturverzeichnis 1. Albanese, A., et al., Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord, (7): p Fahn, S., S.B. Bressman, and C.D. Marsden, Classification of dystonia. Adv Neurol, : p Klein, C., et al., [Genetics of dystonia]. Nervenarzt, (6): p Ozelius, L., et al., Human gene for torsion dystonia located on chromosome 9q32-q34. Neuron, (5): p Kramer, P.L., et al., Dystonia gene in Ashkenazi Jewish population is located on chromosome 9q Ann Neurol, (2): p Marsden, C.D., M.J. Harrison, and S. Bundey, Natural history of idiopathic torsion dystonia. Adv Neurol, : p Khan, N.L., N.W. Wood, and K.P. Bhatia, Autosomal recessive, DYT2-like primary torsion dystonia: a new family. Neurology, (12): p Kupke, K.G., M.B. Graeber, and U. Muller, Dystonia-parkinsonism syndrome (XDP) locus: flanking markers in Xq12-q21.1. Am J Hum Genet, (4): p Wilhelmsen, K.C., et al., Genetic mapping of "Lubag" (X-linked dystoniaparkinsonism) in a Filipino kindred to the pericentromeric region of the X chromosome. Ann Neurol, (2): p Nolte, D., et al., ACRC codes for a novel nuclear protein with unusual acidic repeat tract and maps to DYT3 (dystonia parkinsonism) critical interval in xq13.1. Neurogenetics, (4): p Ahmad, F., et al., Evidence for locus heterogeneity in autosomal dominant torsion dystonia. Genomics, (1): p Ichinose, H., et al., Hereditary progressive dystonia with marked diurnal fluctuation caused by mutations in the GTP cyclohydrolase I gene. Nat Genet, (3): p Nygaard, T.G., et al., Linkage mapping of dopa-responsive dystonia (DRD) to chromosome 14q. Nat Genet, (4): p Grotzsch, H., et al., Neuropathology of a case of dopa-responsive dystonia associated with a new genetic locus, DYT14. Neurology, (12): p

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74 Anhang VIII 7 Anhang 7.1 Allgemeine Fragen zur Dopa-responsiven Dystonie (Segawa-Syndrom) Name: Geburtsdatum: Wann traten bei Ihnen die ersten Zeichen einer Dopa-responsiven Dystonie (Segawa-Syndrom) auf? Welche waren das? Haben Sie momentan Symptome einer Dopa-responsiven Dystonie (Segawa- Syndrom)? Wenn ja, welche? Nein Ja. Welche? Falls bei Ihnen Symptome einer Dopa-responsiven Dystonie bestehen, sind diese tageszeitabhängig unterschiedlich (z.b. Verschlechterung der Beweglichkeit über den Tag)? Nein Ja. Inwiefern? Welche Medikamente nehmen Sie in welcher Dosierung zurzeit ein? (z.b. Madopar 62,5 mg 1-1-1) Helfen Ihnen diese Medikamente in Bezug auf die Dopa-responsive Dystonie (Segawa-Syndrom)? Nein Ja. Können Sie sagen wie groß die Linderung in Prozen in etwa ausgedrückt ist? Ca. % Gibt es weitere Familienangehörige mit einer Dopa-responsiven Dystonie (Segawa-Syndrom)? Nein Ja. Welche sind das?

75 Anhang IX Ist es möglich mit weiteren betroffenen Familienangehörigen Kontakt aufzunehmen? Nein Ja. Welche wären das? Dürften wir Sie auch telefonisch kontaktieren? Nein Ja. Meine Telefonnummer lautet: 7.2 Soziodemographische Merkmale Sind Sie männlich weiblich Welche Staatsangehörigkeit haben Sie? Deutsch Nicht-deutsch Wie ist Ihr Familienstand? Ledig Verheiratet Geschieden/getrennt lebend Verwitwet Leben Sie mit einem festen Partner zusammen? Nein Ja Wieviele Personen leben ständig in Ihrem Haushalt, Sie selbst eingeschlossen? Insgesamt Personen Wieviele davon sind 18 Jahre oder älter? Personen

76 Anhang X Welchen höchsten Schulabschluß haben Sie? Hauptschule / Volksschule Realschule / Mittlere Reife Polytechnische Oberschule Fachhochschulreife Abitur / allgemeine Hochschulreife Anderen Schulabschluß Keinen Schulabschluß Welchen Berufsausbildung haben Sie abgeschlossen? Lehre (berufliche-betriebliche Ausbildung) Fachschule (Meister-, Technikerschule, Berufs-Fachakademie) Fachhochschule, Ingenieurschule Universität, Hochschule Andere Berufsausbildung Keine Berufsausbildung Sind Sie zur Zeit erwerbstätig? Ja, ganztags nein, Hausfrau / Hausmann Ja, mindestens halbtags nein, in Ausbildung Ja, weniger als halbtags nein, arbeitslos/erwerbslos Nein, Erwerbs-, Berufsunfähigkeitsrente Nein, Altersrente Nein, anderes In welcher beruflichen Stellung sind Sie hauptsächlich derzeit beschäftigt, bzw. (falls nicht mehr berufstätig) waren Sie zuletzt beschäftigt? ARBEITER Un- oder angelernter Arbeiter Gelernter Arbeiter, Facharbeiter Vorarbeiter, Kolonnenführer, Meister, Polier, Brigadier ANGESTELLTER Angestellter mit einfacher Tätigkeit (z.b. Verkäufer, Kontorist) Angestellter mit schwieriger Tätigkeit (z.b. Sachbearbeiter, Buchhalter)

77 Anhang XI Angestellter mit leitender Tätigkeit (z.b. wissenschaftlicher Angestellter, Abteilungsleiter) Angestellter mit umfassender Tätigkeit (z.b. Direktor, Geschäftsführer) BEAMTER Beamter im einfachen Dienst Beamter im mittleren Dienst Beamter im gehobenen Dienst Beamter im höheren Dienst SELBSTSTÄNDIGER Selbstständiger Landwirt / Genossenschaftsbauer Akademiker in freiem Beruf (z.b. Arzt, Rechtsanwalt, Steuerberater) Selbstständig im Handel, Gewerbe, Handwerk, Industrie, Dienstleistung Mithelfender Familienangehöriger SONSTIGES z.b. Auszubildender, Wehrpflichtiger, Praktikant

78 Anhang XII 7.3 Komorbiditätsfragebogen Im Folgenden sind verschiedene Erkrankungen aufgeführt: Bitte geben Sie in Spalte A für jede Erkrankung an, ob ein Arzt diese jemals bei Ihnen festgestellt hat. Falls ja, beantworten Sie bitte auch noch die Fragen in Spalte B und Spalte C, indem Sie jeweils eine Kreuz an die richtige Stelle setzen! Spalte A Wurde die Krankheit bei Ihnen äztlich festgestellt? Spalte B Werden Sie deswegen zurzeit behandelt? Spalte C Sind Sie dadurch zurzeit in Ihrer Aktivität eingeschränkt? Nein Ja Nein Ja Nein Ja Bluthochdruck (Hypertonie) Durchblutungsstörungen am Herzen, Verengung der Herzkranzgefäße, Angina pectoris, Herzinfarkt Bronchialasthma, allergisches Asthma Chronische Bronchitis, Lungenemphysem Magenschleimhautentzündung, Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwür Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus) Erhöhte Blutfette, z.b. Cholesterin Nierenerkrankung (Nierensteine oder Nierenbeckenentzündung) Arthrose/Gelenkverschleiß an Hüft- oder Kniegelenken Entzündliche Gelenkerkrankungen (z.b. chronische Polyarthritis, Morbus Bechterew) Osteoporose, Knochenschwund Krebserkrankung (bösartiger Tumor) Depression, Schwermut Andere psychische Erkrankungen (Angstzustände, Psychosen, etc.) Sonstige Erkrankungen, die bisher nicht genannt wurden

79 Anhang XIII 7.4 Beck-Depresssions-Inventar (BDI) Dieser Fragebogen enthält 21 Gruppen von Aussagen. Bitte lesen Sie jede Gruppe sorgfältig durch. Suchen Sie dann die eine Aussage in jeder Gruppe heraus, die am besten beschreibt, wie Sie sich in dieser Woche einschließlich heute gefühlt haben und kreuzen Sie die dazugehörige Ziffer (0, 1, 2 oder 3) an. Falls mehrere Aussagen einer Gruppe gleichermaßen zutreffen, können Sie auch mehrere Ziffern markieren. Lesen Sie auf jeden Fall alle Aussagen in jeder Gruppe, bevor Sie Ihre Wahl treffen. A (0) Ich bin nicht traurig. (1) Ich bin traurig. (2) Ich bin die ganze Zeit traurig und komme nicht davon los. (3) Ich bin so traurig oder unglücklich, dass ich es kaum noch ertrage. B (0) Ich sehe nicht besonders mutlos in die Zukunft. (1) Ich sehe mutlos in die Zukunft. (2) Ich habe nichts, worauf ich mich freuen kann. (3) Ich habe das Gefühl, dass die Zukunft hoffnungslos ist, und dass die Situation nicht besser werden kann. C (0) Ich fühle mich nicht als Versager. (1) Ich habe das Gefühl, öfter versagt zu haben als der Durchschnitt. (2) Wenn ich auf mein Leben zurückblicke, sehe ich bloß eine Menge Fehlschläge. (3) Ich habe das Gefühl, als Mensch ein völliger Versager zu sein. D (0) Ich kann die Dinge genauso genießen wie früher. (1) Ich kann die Dinge nicht mehr so genießen wie früher. (2) Ich kann aus nichts mehr eine echte Befriedigung ziehen.

80 Anhang XIV (3) Ich bin mit allem unzufrieden oder gelangweilt. E (0) Ich habe keine Schuldgefühle. (1) Ich habe häufig Schuldgefühle. (2) Ich habe fast immer Schuldgefühle. (3) Ich habe immer Schuldgefühle. F (0) Ich habe nicht das Gefühl, gestraft zu sein. (1) Ich habe das Gefühl, vielleicht bestraft zu werden. (2) Ich erwarte, bestraft zu werden. (3) Ich habe das Gefühl, bestraft zu sein. G (0) Ich bin nicht von mir enttäuscht. (1) Ich bin von mir enttäuscht. (2) Ich finde mich fürchterlich. (3) Ich hasse mich. H (0) Ich habe nicht das Gefühl, schlechter zu sein als alle anderen. (1) Ich kritisiere mich wegen meiner Fehler und Schwächen. (2) Ich mache mir die ganze Zeit Vorwürfe wegen meiner Mängel. (3) Ich gebe mir für alles die Schuld, was schiefgeht. I (0) Ich denke nicht daran, mir etwas anzutun. (1) Ich denke manchmal an Selbstmord, aber ich würde es nicht tun. (2) Ich möchte mich am liebsten umbringen. (3) Ich würde mich umbringen, wenn ich die Gelegenheit hätte.

81 Anhang XV J (0) Ich weine nicht öfter als früher. (1) Ich weine jetzt mehr als früher. (2) Ich weine jetzt die ganze Zeit. (3) Früher konnte ich weinen, aber jetzt kann ich es nicht mehr, obwohl ich es möchte. K (0) Ich bin nicht reizbarer als sonst. (1) Ich bin jetzt leichter verärgert oder gereizt als früher. (2) Ich fühle mich dauernd gereizt. (3) Die Dinge, die mich früher geärgert haben, berühren mich nicht mehr. L (0) Ich habe nicht das Interesse an Menschen verloren. (1) Ich interessiere mich jetzt weniger für Menschen als früher. (2) Ich habe mein Interesse an anderen Menschen zum größten Teil verloren. (3) Ich habe mein ganzes Interesse an anderen Menschen verloren. M (0) Ich bin so entschlußfreudig wie immer. (1) Ich schiebe Entscheidungen jetzt öfter auf als früher. (2) Es fällt mir jetzt schwerer als früher, Entscheidungen zu treffen. (3) Ich kann überhaupt keine Entscheidungen mehr treffen. N (0) Ich habe nicht das Gefühl, schlechter auszusehen als früher. (1) Ich mache mir Sorgen, dass ich alt oder unattraktiv aussehe. (2) Ich habe das Gefühl, dass Veränderungen in meinem Aussehen eintreten, die mich häßlich machen. (3) Ich finde mich häßlich.

82 Anhang XVI O (0) Ich kann so gut arbeiten wie früher. (1) Ich muß mir einen Ruck geben, bevor ich eine Tätigkeit in Angriff nehme. (2) Ich muß mich zu jeder Tätigkeit zwingen. (3) Ich bin unfähig zu arbeiten. P (0) Ich schlafe so gut wie sonst. (1) Ich schlafe nicht mehr so gut wie früher. (2) Ich wache 1 bis 2 Stunden früher auf als sonst und es fällt mir schwer wieder einzuschlafen. (3) Ich wache mehrere Stunden früher auf als sonst und kann nicht mehr einschlafen. Q (0) Ich ermüde nicht stärker als sonst. (1) Ich ermüde schneller als früher. (2) Fast alles ermüdet mich. (3) Ich bin zu müde, um etwas zu tun. R (0) Mein Appetit ist nicht schlechter als sonst. (1) Mein Appetit ist nicht mehr so gut wie früher. (2) Mein Appetit hat sehr stark nachgelassen. (3) Ich habe überhaupt keinen Appetit mehr. S (0) Ich habe in letzter Zeit kaum abgenommen. (1) Ich habe mehr als 2 Kilo abgenommen. (2) Ich habe mehr als 5 Kilo abgenommen. (3) Ich habe mehr als 8 Kilo abgenommen.

83 Anhang XVII Ich esse absichtlich weniger, um abzunehmen: JA NEIN T (0) Ich mache mir keine größeren Sorgen um meine Gesundheit als sonst. (1) Ich mache mir Sorgen über körperliche Probleme wie Schmerzen, Magenbeschwerden oder Verstopfung. (2) Ich mache mir so große Sorgen über gesundheitliche Probleme, dass es mir schwerfällt, an etwas anderes zu denken. (3) Ich mache mir so große Sorgen über gesundheitliche Probleme, dass ich an nichts anderes mehr denken kann. U (0) Ich habe in letzter Zeit keine Veränderung meines Interesses an Sex bemerkt. (1) Ich interessiere mich weniger für Sex als früher. (2) Ich interessiere mich jetzt viel weniger für Sex. (3) Ich habe das Interesse an Sex völlig verloren.

84 Anhang XVIII 7.5 State-Trait-Angst-Inventar (STAI) Im folgenden Fragebogen finden Sie eine Reihe von Feststellungen, mit denen man sich selbst beschreiben kann. Bitte lesen Sie jede Feststellung durch und wählen Sie aus den vier Antworten diejenige aus, die angibt wie Sie sich jetzt, d.h. in diesem Moment fühlen. Kreuzen Sie bitte bei jeder Feststellung die Zahl unter der von Ihnen gewählten Antwort an. Es gibt keine richtigen oder falschen Antworten. Überlegen Sie bitte nicht lange und denken Sie daran, diejenige Antwort auszuwählen, die Ihren augenblicklichen Gefühlszustand am besten beschreibt. Überhaupt Ein Ziemlich Sehr nicht wenig 1. Ich bin ruhig Ich fühle mich geborgen Ich fühle mich angespannt Ich bin bekümmert Ich bin gelöst Ich bin aufgeregt Ich bin besorgt, daß etwas schiefgehen könnte Ich fühle mich ausgeruht Ich bin beunruhigt Ich fühle mich wohl Ich fühle mich selbstsicher Ich bin nervös Ich bin zappelig Ich bin verkrampft Ich bin entspannt Ich bin zufrieden Ich bin besorgt Ich bin überreizt Ich bin froh Ich bin vergnügt Im folgenden Fragebogen finden Sie eine Reihe von Feststellungen, mit denen man sich selbst beschreiben kann. Bitte lesen Sie jede Feststellung durch und wählen Sie aus den vier Antworten diejenige aus, die angibt wie Sie sich im Allgemeinen fühlen. Kreuzen Sie bitte bei jeder Feststellung die Zahl unter der von Ihnen gewählten Antwort an.

85 Anhang XIX Es gibt keine richtigen oder falschen Antworten. Überlegen Sie bitte nicht lange und denken Sie daran, diejenige Antwort auszuwählen, die am besten beschreibt, wie Sie sich im Allgemeinen fühlen. Fast nie Manchmal Oft Fast immer 21. Ich bin vergnügt Ich werde schnell müde Mir ist zum Weinen zumute Ich glaube, mir geht es schlechter als anderen Leuten 25. Ich verpasse günstige Gelegenheiten, weil ich mich nicht schnell genug entscheiden kann 26. Ich fühle mich ausgeruht Ich bin ruhig und gelassen Ich glaube, daß mir meine Schwierigkeiten über den Kopf wachsen 29. Ich mache mir zuviel Gedanken über unwichtige Dinge 30. Ich bin glücklich Ich neige dazu, alles schwer zu nehmen Mir fehlt es an Selbstvertrauen Ich fühle mich geborgen Ich mache mir Sorgen über mögliches Mißgeschick 35. Ich fühle mich niedergeschlagen Ich bin zufrieden Unwichtige Gedanken gehen mir durch den Kopf und bedrücken mich 38. Enttäuschungen nehme ich so schwer, dass ich sie nicht vergessen kann 39. Ich bin ausgeglichen Ich werde nervös und unruhig, wenn ich an meine derzeitigen Angelegenheiten denke Pittsburgher Schlafqualitätsindex (PSQI) Die folgenden Fragen beziehen sich auf Ihre üblichen Schlafgewohnheiten und zwar nur während der letzten zwei Wochen. Ihre Antworten sollten möglichst genau sein und sich auf die Mehrzahl der Tage und Nächte während der letzten zwei Wochen beziehen. Beantworten Sie bitte alle Fragen. 1. Wann sind Sie während der letzten zwei Wochen gewöhnlich abends zu Bett gegangen? Übliche Uhrzeit:

86 Anhang XX 2. Wie lange hat es während der letzten zwei Wochen gewöhnlich gedauert, bis Sie nachts eingeschlafen sind? In Minuten: 3. Wann sind Sie während der letzten zwei Wochen gewöhnlich morgens aufgestanden? Übliche Uhrzeit: 4. Wieviel Stunden haben Sie während der letzten zwei Wochen pro Nacht tatsächlich geschlafen? (Das muß nicht mit der Anzahl der Stunden übereinstimmen, die Sie im Bett verbracht haben.) Effektive Schlafzeit (Stunden) pro Nacht: Kreuzen Sie bitte für jede der folgenden Fragen die für Sie zutreffende Antwort an. Beantworten Sie bitte alle Fragen. 5. Wie oft haben Sie während der letzten zwei Wochen schlecht geschlafen, weil... a)... Sie nicht innerhalb von 30 Minuten einschlafen konnten? b)... Sie mittten in der Nacht oder früh morgens aufgewacht sind? c)... Sie aufstehen mussten, um zur Toilette zu gehen? d)... Sie Beschwerden beim Atmen hatten? e)... Sie husten mussten oder laut geschnarcht haben? f)... Ihnen zu kalt war? g)... Ihnen zu warm war? h)... Sie schlecht geträumt hatten? i)... Sie Schmerzen hatten? j) Andere Gründe? Bitte beschreiben: Wie oft während der letzten Zeit konnten Sie aus diesem Grund schlecht schlafen? Während der letzten zwei Wochen gar nicht Weniger als einmal pro Woche Einmal oder zweimal pro Woche Dreimal oder häufiger pro Woche

87 Anhang XXI 6. Wie würden Sie insgesamt die Qualität Ihres Schlafes während der letzten zwei Wochen beurteilen? Sehr gut Ziemlich gut Ziemlich schlecht Sehr schlecht 7. Wie oft haben Sie während der letzten zwei Wochen Schlafmittel eingenommen (vom Arzt verschriebene oder frei verkäufliche)? Während der letzten zwei Wochen gar nicht Weniger als einmal pro Woche Einmal oder zweimal pro Woche Dreimal oder häufiger pro Woche Wenn ja, bitte Präparat und Dosis angeben: 8. Wie oft hatten Sie während der letzten zwei Wochen Schwierigkeiten, wach zu bleiben, etwa beim Auto fahren, beim Essen oder bei gesellschaftlichen Anlässen? Während der letzten zwei Wochen gar nicht Weniger als einmal pro Woche Einmal oder zweimal pro Woche Dreimal oder häufiger pro Woche 9. Hatten Sie während der letzten zwei Wochen Probleme, mit genügend Schwung die üblichen Alltagsaufgaben zu erledigen? Keine Kaum Probleme Etwas Probleme Große Probleme Probleme 10. Schlafen Sie alleine im Zimmer? Ja Ja, aber ein Partner/Mitbewohner schläft in einem anderen Zimmer Nein, der Partner schläft im selben Zimmer, aber nicht im selben Bett Nein der Partner schläft im selben Bett

88 Anhang XXII Falls Sie einen Mitbewohner oder Partner haben, fragen Sie sie/ihn bitte, ob und wie oft er/sie bei Ihnen folgendes bemerkt hat: a) Lautes Schnarchen b) Lange Atempausen während des Schlafes c) Zucken oder ruckartige Bewegungen während des Schlafes d) Nächtliche Phasen der Verwirrung oder Desorientierung während des Schlafes? e) Andere Fromen von Unruhe während des Schlafes; Bitte beschreiben: Während der letzten zwei Wochen gar nicht Weniger als einmal pro Woche Einmal oder zweimal pro Woche Dreimal oder häufiger pro Woche 7.7 Fragebogen zur Untersuchung von Persönlichkeitsmerkmalen Schlafgestörter (FEPS) Auf der folgenden Seite finden Sie eine Reihe von Aussagen, die sich auf verschiedene Verhaltensweisen und Gewohnheiten beziehen. Es gibt dazu keine richtigen oder falschen Antworten, da jeder Mensch ein Recht auf eine eigene Anschauung hat. Uns ist an Ihrer ganz persönlichen Einschätzung gelegen. Manche Aussagen, zu denen Sie eine Antwort geben sollen, kommen Ihnen vielleicht sehr persönlich vor. Denken Sie aber bitte immer daran, daß alle von Ihnen gemachten Angaben unbedingt vertraulich behandelt werden. Antworten Sie also bitte immer spontan und zwar so, wie es auf Sie zutrifft. Denken Sie bitte nicht lange darüber nach, welche Antwort den vielleicht besten Eindruck macht. Sie würden dadurch ein verzerrtes Bild von sich selbst wiedergeben und das kann nicht in Ihrem eigenen Interesse liegen. Selbstverständlich konnten bei den vorliegenden Aussagen nicht alle Eventualitäten und Besonderheiten berücksichtigt werden; kreuzen Sie trotzdem immer eine Antwort an und zwar diejenige, die Ihrer Meinung nach am ehesten auf Sie zutrifft.

89 Anhang XXIII Hinter jeder der Aussagen finden Sie fünf Antwortmöglichkeiten, die von Stimmt nicht bis Stimmt sehr reichen. Bitte lesen Sie jede einzelne Aussage sorgfältig durch und überlegen Sie dann jeweils kurz, in welchem Ausmaß die Aussage auf Sie zutrifft. Kreuzen Sie bitte das Kästchen für die Antwortmöglichkeiten an, die für Sie am ehesten zutrifft. Beantworten Sie bitte unbedingt alle Aussagen und lassen Sie keine aus. Stimmt nicht Stimmt wenig Stimmt mittelmäßig Stimmt ziemlich Stimmt sehr 1. Wenn ich ein Problem habe, geht es mir nicht mehr aus dem Kopf. 2. Wenn ich wach im Bett liege, muss ich daran denken, welche Schwierigkeiten in nächster Zeit auf mich zukommen. 3. Ich achte nicht darauf, wie lange es dauert, bis ich einschlafe. 4. Ich liege oft im Bett und kann einfach nicht abschalten 5. Ich werde oft durch unnütze Gedanken belästigt, die mir immer wieder durch den Kopf gehen. 6. Es passiert mir oft, dass ich lange an einem Problem herumdenke und trotzdem der Lösung nicht näher komme. 7. Wenn ich nachts wach werde, weiß ich genau, dass ich nicht sofort wieder einschlafen kann. 8. Ich mache mir oft unnötige Sorgen. 9. Ich grüble im Bett über Probleme, die ich doch erst am nächsten Tag lösen kann. 10. Es ist wichtig für mich, zu wissen, wieviel Uhr es ist, wenn ich nachts aufwache. 11. Wenn ich nach kurzer Zeit noch nicht eingeschlafen bin werde ich unruhig. 12. Ich sehe oft Probleme wo andere keine sehen. 13. Ich ärgere mich, wenn ich nachts wach werde und nicht direkt wieder einschlafen kann. 14. Die Angst, nicht einschlafen zu können, macht mich ganz unruhig. 15. Ich kann auch bei schwerwiegenden Problemen ganz gut abschalten. 16. Während des Einschlafens bekomme ich oft Angst, weil mir wirre Gedanken durch den Kopf gehen. 17. Ich habe schon im Laufe des Tages Angst, abends wieder nicht einschlafen zu können. 18. Über Vergangenes mache ich mir keine Sorgen.

90 Anhang XXIV 19. Wenn ich tagsüber Ärger gehabt habe, grüble ich im Bett lange darüber nach. 20. Wenn ich ins Bett gehe, weiß ich schon, dass ich wieder nicht einschlafen kann. 21. Obwohl ich weiß, dass eine Lösung nicht durchführbar ist, geht sie mir immer wieder durch den Kopf. 22. Wenn ich nicht schlafen kann, denke ich mit Schrecken daran, dass ich am nächsten Tag nicht genügend ausgeruht bin für meine Arbeit. 23. Ich achte genau darauf, wie lange ich nachts wach liege. 7.8 Stanford Schläfrigkeitsskala (SSS) Geben Sie bitte die Punktzahl Ihres subjektiven Wachheitsgrades zu den angegebenen Zeiten an und notieren Sie zusätzlich Ihre Schlafenszeiten. 1. Ich fühle mich aktiv, vital, aufgeschlossen, hellwach 2. Ich bin zwar in guter, nicht aber in Top-Form; kann mich konzentrieren. 3. Ich bin entspannt und wach, wenn auch nicht voll aufnahmefähig, ich bin reaktionsfähig. 4. Ich fühle mich ein wenig benebelt und nicht mehr leistungsfähig. 5. Ich fühle mich benebelt und kriege nicht mehr alles mit; mir fällt es schwer, wach zu bleiben. 6. Ich möchte mich gerne hinlegen und schlafen; ich bin benommen. 7. Ich bin fast weggetreten, kann nicht wach bleiben und fürchte, jeden Moment einzuschlafen. Bitte ordnen Sie Ihren Wachheitszustand den zugehörigen Uhrzeiten zu (von 1 bis 7) Schlafenszeiten: Uhrzeiten:

91 Anhang XXV 7.9 Epworth Schläfrigkeitsskala (ESS) Wie wahrscheinlich fangen Sie in den folgenden Situationen an zu dösen oder schlafen ein im Gegensatz dazu sich einfach nur müde zu fühlen? Diese Angaben sollen sich auf Ihren Alltag in letzter Zeit beziehen. Auch wenn Sie diese Tätigkeit in letzter Zeit nicht ausgeübt haben, versuchen Sie sich bitte in diese Situation zu versetzen. Nehmen Sie bitte die folgende Skalierung, um die entsprechende Nummer für jede Situation auszuwählen. 0 = würde nie dösen/einschlafen 1 = geringe Wahrscheinlichkeit zu dösen/einzuschlafen 2 = mäßige Wahrscheinlichkeit zu dösen/einzuschlafen 3 = hohe Wahrscheinlichkeit zu dösen/einzuschlafen Situationen: 1) Beim Sitzen lesen: 2) Fernsehen: 3) Sitzen, nicht aktiv in einem öffentlichen Gebäude (z.b. Theater, Sitzung) 4) Beifahrer im Auto während einer einstündigen Fahrt ohne Pause 5) Beim Hinlegen nachmittags, wenn es die Situation erlaubt 6) Sitzen und sich mit jemanden unterhalten 7) Ruhig sitzen nach dem Mittagessen ohne Alkohol 8) Im Auto, während der Wagen für wenige Minuten im Stau steht Wahrscheinlichkeit 7.10 WHO-Lebensqualitätsfragebogen (WHOQOL-Bref) In diesem Fragebogen werden Sie danach gefragt, wie Sie Ihre Lebensqualität, Ihre Gesundheit und andere Bereiche Ihres Lebens beurteilen. Bitte beantworten Sie alle Fragen. Wenn Sie sich bei der Beantwortung einer Frage nicht sicher sind, wählen Sie bitte die Antwortkategorie, die Ihrer Meinung nach am ehesten zutrifft. Oft ist dies die Kategorie, die Ihnen als erste in den Sinn kommt. Bitte beantworten Sie alle Fragen auf der Grundlage Ihrer eigenen Beurteilungskriterien, Hoffnungen, Vorlieben und Interessen. Bitte denken Sie bei der Beantwortung der Fragen an Ihr Leben während der vergangenen zwei Wochen.

92 Anhang XXVI Bitte lesen Sie jede Frage, überlegen Sie, wie Sie sich in den vergangenen zwei Wochen gefühlt haben, und kreuzen Sie die Zahl auf der Skala an, die für Sie am ehesten zutrifft. 1) Wie würden Sie Ihre Lebensqualität beurteilen? 2) Wie zufrieden sind Sie mit Ihrer Gesundheit? Sehr schlecht Schlecht Mittelmäßig Gut Sehr gut Sehr unzufrieden Unzufrieden Weder zufrieden noch unzufrieden Zufrieden Sehr zufrieden In den folgenden Fragen geht es darum, wie stark Sie während der vergangenen zwei Wochen bestimmte Dinge erlebt haben. Überhaupt nicht Ein wenig Mittelmäßig Ziemlich Äußerst 3) Wie stark werden Sie durch Schmerzen daran gehindert, notwendige Dinge zu tun? ) Wie sehr sind Sie auf medizinische Behandlung angewiesen, um das tägliche Leben zu meistern? 5) Wie gut können Sie Ihr Leben genießen? ) Betrachten Sie Ihr Leben als sinnvoll? ) Wie gut können Sie sich konzentrieren? ) Wie sicher fühlen Sie sich in Ihrem täglichen Leben? 9) Wie gesund sind die Umweltbedingungen in Ihrem Wohngebiet? In den folgenden Fragen geht es darum, in welchem Umfang Sie während der vergangenen zwei Wochen bestimmte Dinge erlebt haben oder in der Lage waren, bestimmte Dinge zu tun. 10) Haben Sie genug Energie für das tägliche Leben? 11) Können Sie Ihr Aussehen akzeptieren? 12) Haben Sie genug Geld, um Ihre Bedürfnisse erfüllen zu können? 13) Haben Sie Zugang zu den Informationen, die Sie für das tägliche Leben brauchen? 14) Haben Sie ausreichend Möglichkeiten zu Freizeitaktivitäten? Überhaupt nicht Eher nicht Halbwegs Überwiegend völlig

93 Anhang XXVII 15) Wie gut können Sie sich fortbewegen? Sehr schlecht Schlecht Mittelmäßig Gut Sehr gut In den folgenden Fragen geht es darum, wie zufrieden, glücklich oder gut Sie sich während der vergangenen zwei Wochen hinsichtlich verschiedener Aspekte Ihres Lebens gefühlt haben. 16) Wie zufrieden sind Sie mit Ihrem Schlaf? 17) Wie zufrieden sind Sie mit Ihrer Fähigkeit, alltägliche Dinge erledigen zu können? 18) Wie zufrieden sind Sie mit Ihrer Arbeitsfähigkeit? 19) Wie zufrieden sind Sie mit sich selbst? 20) Wie zufrieden sind Sie mit Ihren persönlichen Beziehungen? 21) Wie zufrieden sind Sie mit Ihrem Sexualleben? 22) Wie zufrieden sind Sie mit der Unterstützung durch Ihre Freunde? 23) Wie zufrieden sind Sie mit Ihren Wohnbedingungen? 24) Wie zufrieden sind Sie mit Ihren Möglichkeiten, Gesundheitsdienste in Anspruch nehmen zu können? 25) Wie zufrieden sind Sie mit den Beförderungsmitteln, die Ihnen zur Verfügung stehen? Sehr unzufrieden Unzufrieden Weder zufrieden noch unzufrieden Zufrieden Sehr zufrieden In den folgenden Fragen geht es darum, wie oft sich während der vergangenen zwei Wochen bei Ihnen negative Gefühle eingestellt haben, wie zum Beispiel Angst oder Traurigkeit. 26) Wie häufig haben Sie negative Gefühle wie Traurigkeit, Verzweiflung, Angst oder Depression? Niemals Nicht oft Zeitweilig Oftmals Immer Hat Ihnen jemand beim Ausfüllen dieses Fragebogens geholfen? Ja Nein

94 Anhang XXVIII Wie lang hat es gedauert, den Fragebogen auszufüllen? Minuten Haben Sie irgendwelche Anmerkungen zu diesem Fragebogen?

95 Danksagung XXIX 8 Danksagung An dieser Stelle möchte ich mich bei allen bedanken, die zum Gelingen dieser Arbeit beigetragen haben. Zuallererst gilt mein ganz herzlicher Dank Herrn PD Dr. N. Brüggemann für das interessante Thema und die hervorragende Betreuung während der gesamten Entstehungszeit dieser Dissertation. Er hat mir stets mit Rat und Tat zur Seite gestanden und mich insbesondere bei allen statistischen Fragen sehr unterstützt. Ich danke Herrn Prof. Dr. T. M. Münte und Frau Prof. Dr. C. Klein, dass ich diese Arbeit an der Klinik für Neurologie und dem Institut für Neurogenetik durchführen konnte sowie für die Bereitstellung des Arbeitsplatzes und der notwendigen Materialien. Frau Dr. V. Tadic gilt mein großer Dank für die gegenseitige Unterstützung bei Untersuchungen und bei Fragen. Zudem danke ich Frau Dr. J. Graf und Herrn PD Dr. J. Hagenah für die Hilfe bei der Auswertung der polysomnographischen Daten. Frau Timm hat mir die Technik und Durchführung der Polysomnographie nahe gebracht, auch ihr gilt mein Dank. Bei den Mitgliedern des Instituts für Neurogenetik, im Besonderen Frau Prof Dr. K. Lohmann, Frau K. Wiegers und Frau S. Dankert möchte ich mich für die Durchführung der genetischen Analysen und für die Unterstützung bei weiteren Anliegen danken. Gleichermaßen gilt mein Dank allen Patienten und gesunden Kontrollen, die zum Teil weite Wege auf sich genommen haben und sich mit Ihrer Zeit für diese Studie zur Verfügung gestellt haben. Zu guter Letzt möchte ich mich bei meiner Familie bedanken, für die Hilfe bei der graphischen Gestaltung dieser Arbeit, aber vor allem für die moralische Unterstützung. Sie haben immer an mich geglaubt und mir alles ermöglicht.

96 Lebenslauf XXX 9 Lebenslauf Persönliche Daten Name Geburtsjahr, -ort Sophie Charlotte Stiller 1986, Berlin Hochschulstudium 10/ /2012 Studium der Humanmedizin an der Universität zu Lübeck 09/ /2009 Auslandsstudium an der Université de Caen, Frankreich 09/2007 Erstes Staatsexamen 05/2012 Zweites Staatsexamen Beruflicher Werdegang Seit 03/2013 Wissenschafltiche Mitarbeiterin in der Klinik für Anästhesiologie, Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Benjamin Franklin Dissertation 01/ /2015 Datenerhebung und Erstellung der Dissertation zum Thema Nicht-motorische Krankheitssymptome bei genetisch bedingter Dopa-responsiver Dystonie und deren Einfluss auf die Lebensqualität aus dem Institut für Neurogenetik (Direktorin: Prof. Dr. C. Klein) und der Klinik für Neurologie (Direktor: Herr Prof. Dr. T. M. Münte) Betreuung durch Herrn PD Dr. N. Brüggemann