Syndrom der spastischen Parese und Spastische Spinalparalysen

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1 V. Dietz, L. Schöls Syndrom der spastischen Parese und Spastische Spinalparalysen ISBN Kapitel I14 aus T. Brandt, H.C. Diener, C. Gerloff (Hrsg.) Therapie und Verlauf neurologischer Erkrankungen 6., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage 2012 Kohlhammer

2 I 14 Syndrom der spastischen Parese und Spastische Spinalparalysen von V. Dietz und L. Schöls I 14.1 Klinik Spastizität entwickelt sich als Folge einer Schädigung motorischer Areale im Zentralnervensystem. Sie ist durch eine Reihe physikalischer Befunde charakterisiert, wie Muskelhypertonie, gesteigerte Muskeleigenreflexe und Klonus. Lance (1980) definierte die spastische Muskelhypertonie als den geschwindigkeitsabhängigen Widerstand eines Muskels bei Dehnung unter Aktivierung tonischer Dehnungsreflexe. Dagegen wurde Rigidität als gleichbleibender Widerstand im ganzen Bereich passiver Bewegung eines Gelenks definiert. Bei der Spastik sind die Antischwerkraftmuskeln (Armflexoren und Beinextensoren) stärker betroffen. Die Spastik ist in der Regel mit unterschiedlichen Graden von Parese verbunden. Beides zusammen ergibt das Syndrom der spastischen Parese. Kennzeichen der Spastischen Spinalparalysen (SSP) ist eine progrediente spastische Paraparese der Beine aufgrund einer Degeneration des kortikospinalen Trakts. Klinisch imponiert ein steif-spastisches Gangbild, das häufig durch Adduktorenspastik engbasig ist bis hin zum Scherengang. Die Paresen zeigen ein zentrales Verteilungsmuster und betreffen besonders die Hüftabduktoren mit Trendelenburg- Hinken, die Hüftbeuger und Fußheber mit schleifenden Füßen bzw. Spitzfußbildung und die Fußpronatoren mit Neigung zu Supinationstraumen. Weitere Zeichen der spinalen Degeneration können Urge-Symptomatik und reduziertes Vibrationsempfinden sein. Gegenüber diesen»reinen«formen der SSP tritt bei den komplizierten Formen eine systemübergreifende Affektion hinzu mit kognitiver Störung, visuellen Defiziten, Ataxie, Dysarthrie, extrapyramidalen Symptomen oder peripherer Neuropathie. I 14.2 Verlauf Der klinische Verlauf einer SSP ist chronisch progredient ohne Remission, jedoch mit sehr großer individueller und auch intrafamiliärer Variabilität. Bei einigen Patienten schreitet die Gehstörung bis zur Rollstuhlpflichtigkeit fort, andere sind selbst nach einem Erkrankungsverlauf von 50 Jahren noch ohne Stütze gehfähig. Systemüberschreitende Symptome können schon zu Beginn der Erkrankung bestehen oder sich erst im Verlauf entwickeln. Die klinischen Befunde und Symptome nach einer akuten Läsion pyramidaler und extrapyramidaler Bahnen unterliegen über Monate Veränderungen, die nur teilweise pathophysiologisch geklärt sind (Nathan 1994). Anfangs bestehen eine schlaffe Parese mit fehlenden Muskeleigenreflexen und ein eher rigider Muskeltonus nach akuter Hirnstammläsion. Die schlaffe Parese mit Areflexie kann nach einer traumatischen Rückenmarkläsion über Wochen andauern (Hiersemenzel et al. 2000). Nachfolgend nimmt der spastische Muskeltonus über Wochen und Monate zu. Diese Veränderungen sind nicht reversibel. Üblicherweise sind sie nach spinalen Schädigungen ausgeprägter als nach zerebralen Läsionen (Faist et al. 1999). Eine zentrale Läsion hat beim Menschen eine neuronale Reorganisation zur Folge (Carr et al. 1993), die nach Rückenmarkläsion auch zerebrale Hirnareale betrifft (Brühlmeier et al. 1998, Lacourse et al. 1999). Nach einer Läsion im ZNS kommt es zu einer Verminderung der präsynaptischen Hemmung (Burke und Ashby 1972, Faist et al. 1994), die mit einer Steigerung der Eigenreflexe einhergeht. Außerdem kommt es nach einigen Wochen zu Veränderungen der mechanischen Eigenschaften in den Beinextensoren (Dietz et al. 1981) und Armbeugemuskeln (Ibrahim et al. 1993), die zum spastischen Muskeltonus beitragen (zur Übersicht siehe O Dwyer und Ada 1996, Dietz 1997, 1999, Gracies 2005, Lieber et al. 2004). Am ausgeprägtesten sind die strukturellen Veränderungen von spastischem Muskel und Bindegewebe ein Jahr und mehr nach einer akuten Läsion (Hufschmidt und Mauritz 1985, Sinkjaer et al. 1993). I 14.3 Pathophysiologische Grundlagen Derzeit steht keine Therapie zur Besserung der zentralen Parese zur Verfügung, d. h. zur Behandlung der Folgen der gestörten Verbindung zwischen supraspinalen und spinalen motorischen Zentren. Die funktionelle elektrische Stimulation (FES) der gelähmten Muskeln kann teilweise eine Parese kompensieren (Yarkony et al. 1992, zur Übersicht siehe Popovic et al. 2001). Die Annahme, dass die gesteigerten Reflexe für die spastische Muskelhypertonie (mit-)verantwortlich sind, hat zur Folge, dass die medikamentöse Therapie häufig darauf ausgerichtet ist, die Aktivität der Dehnungsreflexe zu vermindern. Tatsächlich hat die Hyperreflexie wenig mit der Behinderung des Patienten durch die spastische Bewegungsstörung zu tun (zur Übersicht siehe O Dwyer und Ada 1996, Dietz 1992, 1997). Nach einem zerebralen Insult können die Eigenreflexe schon früh gesteigert sein, 1139 I 14

3 Bewegungsstörungen während sich der spastische Muskeltonus über Wochen entwickelt. Die pathophysiologischen Grundlagen der spastischen Bewegungsstörung ergeben sich aus der neuronalen Regulation funktioneller Bewegungen. Diese beruht auf einer komplexen Wechselwirkung zwischen spinalen und supraspinalen Mechanismen. Die rhythmische Aktivierung der Beinmuskeln beim Gehen ist in spinalen interneuronalen Schaltkreisen programmiert. Diese Aktivität wird durch Rückmeldung verschiedener Rezeptoren in der Peripherie an die augenblicklichen Erfordernisse des Körpergleichgewichts angepasst. Das spinale Programm wie auch die Reflexaktivität stehen unter supraspinaler Kontrolle. Störungen dieser supraspinalen Kontrolle führen zu charakteristischen Gangstörungen bei zerebellären und extrapyramidalen Erkrankungen sowie bei spastischer Parese (zur Übersicht s. Dietz 1997, 2002). In der Klinik erfolgt die Untersuchung des Muskeltonus und der Reflexaktivität üblicherweise unter passiv-motorischen Bedingungen, d. h. beim ruhenden Patienten (siehe Thilmann et al. 1991, Gracies 2005 a, b). Bei der Spastik sind die durch die Dehnung des passiven Muskels (d. h. unter klinischen Bedingungen) hervorgerufene Muskelaktivität und Tonusentwicklung verstärkt; bei aktiven Bewegungen dagegen vermindert (Ibrahim et al. 1993, Dietz und Sinkjaer 2007, Dietz 2010). Das heißt, im Vergleich zu Gesunden ist die Fähigkeit der Reflex- und Aktivitätsabschaltung im passiven Zustand beeinträchtigt, während der Aktivitätslevel bei aktiven Bewegungen im Vergleich nicht oder nur gering zunimmt. Folglich besteht bei funktionellen Bein- (Berger et al. 1984, Dietz und Berger 1983) und Armbewegungen (Dietz et al. 1991, Ibrahim et al. 1993, Powers et al. 1989) kein Zusammenhang zwischen den klinisch gesteigerten Reflexen und der Bewegungsstörung. Bei der spastischen Gangstörung ist die reziproke Form der Beinmuskelaktivierung erhalten, die gesteigerten Eigenreflexe gehen mit einer Verminderung der funktionell wesentlicheren polysynaptischen Reflexe (bzw. Reflexe längerer Latenz) einher und die Spannungsentwicklung erfolgt durch Dehnung der gering tonisch aktivierten Wadenmuskeln (Berger et al. 1984). Nach elektrophysiologischen (Dietz et al. 1981, Sinkjaer et al. 1993) und histologischen (Dietz et al. 1986, Foran et al. 2005, Gracies 2005) Befunden kommt es nach einer supraspinalen oder spinalen Läsion zu Veränderungen im mechanischen Verhalten der motorischen Einheiten mit der Folge der Muskeltonus- Regulation auf einfacherer Ebene der neuronalen Organisation. Diese einfachere Tonus-Regulation nach spinaler oder supraspinaler Läsion ermöglicht dem Patienten, den Körper während des Gehens zu unterstützen und somit eine gewisse Mobilität zu erreichen. Schnelle Bewegungen sind jedoch nicht möglich, da die physiologische Modulation der Muskelaktivität fehlt. Nach schwerer spinaler oder supraspinaler Läsion können diese Transformationsprozesse überschießen mit der Folge schmerzhafter Spasmen (Hiersemenzel et al. 2000). Die SSP wird als genetisch bedingte Erkrankung angesehen, wenngleich heute erst für eine Minderheit der Patienten die krankheitsverursachenden Genmutationen nachzuweisen sind. Die hereditären spastischen Spinalparalysen (HSP) sind eine genetisch heterogene Gruppe mit derzeit fast 50 bekannten Genorten und 24 bislang charakterisierten Genen (s. Tab. I 14.1). Für autosomal-dominante Formen sind 18 Genorte und 9 Gene identifiziert, die überwiegend zu»reinen«hsp-phänotypen führen. Autosomal-rezessive Formen weisen häufig einen komplexen HSP-Phänotyp auf bei derzeit 24 Loci und 10 bekannten Genen. Bei den 5 X-chromosomalen Formen sind bislang 4 Gene kloniert, die jeweils mit einer komplizierten HSP einhergehen. Die pathogenetischen Vorstellungen zur HSP leiten sich im Wesentlichen aus den heute bekannten Funktionen der die HSP verursachenden Gene her. Dabei scheint der direkten oder indirekten Störung des axonalen Transports eine zentrale Rolle zuzukommen. Die außergewöhnliche Länge der kortikospinalen Axone zu den Beinen stellt dabei eine pathophysiologische Erklärungsmöglichkeit für die schwerpunktmäßige Affektion der motorischen Bahnen zu den unteren Extremitäten bei HSP dar. Trotz der Aufdeckung vielfältiger molekularer Ursachen der HSP ist eine kausale Therapie derzeit für keine der Unterformen verfügbar. Die Entwicklung transgener Tiermodelle für eine zunehmende Zahl von HSP-Subtypen hat jedoch großes Potenzial für die weitere Aufklärung pathogenetischer Mechanismen und die Austestung potenzieller neuer Therapiestrategien. I 14.4 Therapeutische Prinzipien Aufgrund dieser pathophysiologischen Befunde sollte die erste Wahl der Behandlung sowohl der spinalen als auch der zerebralen Spastizität physiotherapeutische Maßnahmen sein. Diese sollten darauf ausgerichtet sein, die verbliebenen motorischen Funktionen zu aktivieren und zu trainieren sowie sekundäre Komplikationen wie Muskelkontrakturen zu verhindern. Antispastische Medikamente sind die Therapie zweiter Wahl. Diese Therapie vermindert den Muskeltonus und das Auftreten von Spasmen durch Verstärkung der Parese (Hoogstraten et al. 1988), was sich nachteilig auf die Durchführung funktioneller Bewegungen auswirken kann. Antispastische Medikamente sind daher in erster Linie bei immobilisierten Patienten von Vorteil, um Muskeltonus und Spasmen zu vermindern und pflegerische Maßnahmen zu erleichtern. Das Ziel jeder medikamentösen antispastischen Therapie ist es, den spastischen Muskeltonus zu reduzieren, ohne die Willkürkraft zu vermindern. Den verschiedenen Medikamenten werden unterschiedliche Angriffspunkte zugeschrieben (s. Tab. I 14.1): 1. Eine verstärkte prä- und teilweise postsynaptische Hemmung von Gruppe I-Afferenzen, die zu einer Dämpfung der monosynaptischen und oligosynaptischen Reflexaktivität führt (Baclofen, Clonazepam, Diazepam); 2. Eine über 2-adrenerge Rezeptoren vermittelte glutaminerge Hemmung erregender spinaler In- 1140

4 Syndrom der spastischen Parese und Spastische Spinalparalysen Tab. I 14.1: Bekannte Gene für hereditäre spastische Spinalparalysen (HSP) Genotyp Gen Phänotyp Autosomal-dominante HSP SPG3 Atlastin SPG4 Spastin Meist reine HSP, selten: Demenz, zerebelläre Ataxie, dünnes Corpus callosum SPG6 NIPA1 SPG8 8q23 q24 SPG10 KIF5A HSP mit Katarakt, Polyneuropathie, Skelettdeformitäten, gastroösophagealem Reflux SPG13 HSP60 (Chaperonin) SPG17 Seipin (BSCL2) Silver-Syndrom: HSP mit Atrophie der kleinen Handmuskeln, allelisch mit distaler spinaler Muskelatrophie Typ V und kongenitaler generalisierter Lipodystrophy Typ 1/Berardinelli- Seip-Syndrom SPG31 SPG33* SPG42 Autosomal-rezessive HSP REEP1 2q11.2 ZFYVE27* 10q24.2 SLC33A1 3q24 q26 * SPG5 CYP7B1 Reine oder komplizierte HSP (Optikusatrophie, zerebelläre Ataxie) SPG7 Paraplegin HSP mit Optikusatrophie, Ataxie, sensiblen Ausfällen, Skelettdeformitäten SPG11 15q13 q15 HSP mit kognitiven Defiziten, dünnem Corpus callosum und Neuropathie SPG15 ZFYVE26 HSP mit kognitiven Defiziten, Retinadegeneration, dünnem Corpus callosum und Neuropathie SPG20 Spartin Troyer-Syndrom: HSP mit zerebellärer Ataxie und Atrophie der kleinen Handmuskeln SPG21 Maspardin (ACP33) MAST-Syndrom: HSP mit kognitiven Defiziten und dünnem Corpus callosum SPG35 FA2H HSP mit Dysarthrie, Dystonie, kognitiver Störung, Epilepsie und Leukoenzephalopathie SPG39 PNPLA6 HSP mit distaler Muskelatrophie SPG44 GJC2 HSP mit Dysarthrie, Ataxie und Epilepsie (allelisch mit hypomyelinisierender Leukoenzephalopathie 2/HLD2) SPG48 KIAA0415 X-chromosomale HSP SPG1 SPG2 L1CAM Xq28 PLP1 Xq22 CRASH-Syndrom: Corpus-callosum-Hypoplasie, Retardierung, adduzierte Daumen, Spastik und Hydrozephalus-Varianten: HSAS: Hydrozephalus aufgrund kongenitaler Stenose des Aquaeductus Sylvii MASA-Syndrom: mentale Retardierung, Aphasie, schlurfender Gang, adduzierte Daumen ACC: Agenesis corpus callosum oder HSP mit mentaler Retardierung, Optikusatrophie, zerebellärem Syndrom. Allelisch mit Pelizaeus-Merzbacher Erkrankung SPG16 Xq11.2 HSP mit kognitiven Defiziten, Tetraparese, Hypoplasie der Maxilla SPG22 SLC16A2 Xq13.2 * SPG33 umstritten (Martignoni et al. 2008) Allan-Herndon-Dudley-Syndrom: HSP mit kognitiven Defiziten, Ataxie, Athetose, Muskelhypoplasie, fazialer Dysmorphie und Trijodthyronin(T3)-Resistenz I

5 Bewegungsstörungen terneurone, die in die spinalen Reflexwege zwischengeschaltet sind (Tizanidin, Glycin); 3. Amantadin-Derivate wie Memantine, wirken als NMDA-Rezeptor-Antagonist bei zerebraler Spastik (Seif el Nasr et al. 1990); 4. Eine hemmende Wirkung auf die neuronale Aktivität im Zentralnervensystem soll auch Glycin haben (Stern und Bokonjic 1974). Ein ähnlicher antispastischer Effekt wie Glycin wurde für L- Threonin beschrieben (Lee und Patterson 1993), das die spinale glycinerge Transmission beeinflusst. Beide Substanzen haben keine Bedeutung in der Klinik. 5. Verminderte Aktivierung peripherer, intramuskulärer Rezeptoren (Dantrolen, Phenothiazin); 6. Verminderung der Muskelkontraktion mittels reduzierter Ausschüttung von Kalzium-Ionen aus dem sarkoplasmatischen Retikulum durch Dantrolen oder an der Endplatte durch elektromechanische Entkopplung mittels Blockierung der Acetylcholinfreisetzung durch Botulinumtoxin (zur Übersicht siehe Brashear et al. 2002, Ward et al. 2003, Wissel et al. 2003); 7. Neuronale Membranstabilisierung durch Blockade des Natriumeinstroms durch Tolperison; 8. Antispastische Effekte wurden auch für Progabide, einem GABA-Antagonisten (Mondrup und Petersen 1984) und L-Dopa (Scheidtmann 2004) beschrieben. 9. Für Cannabis-Substanzen wurde ein günstiger Effekt auf die Mobilität aber ohne Effekt auf den spastischen Muskeltonus (nach Ashworth) bereits bei niedriger Dosierung (ca. 5 mg) beschrieben (Zajiek et al. 2003). Der Wirkungsmechanismus ist unklar. Spastik geht nicht mit einer Verbesserung motorischer Funktionen einher (Thach und Montgomery 1990, Landau 1980). Höhere Dosen antispastischer Medikamente führen zwar zu einer Verminderung spastischer Symptome, wie Muskelspasmen und -tonus, sind jedoch mit einer verstärkten Parese verbunden (Baclofen, Tizanidin: Lapierre et al. 1987, Bass et al. 1988, Hoogstraaten et al. 1988, Stien et al. 1987; Diazepam: Bes et al. 1988). Ähnliches gilt auch für das peripher wirksame Muskelrelaxans Dantrolen. Dieses Medikament bewirkt eine Muskelschwäche durch Hemmung der Kalziumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Erhebliche Nebenwirkungen begrenzen die Anwendung (Anderson 1982). Schmerzen bei Spastik können durch Gabapentin vermindert werden (Cutter et al. 2000). Bei Kindern mit Zerebralparese kann die Spastik durch selektive dorsale Rhizotomie (Wright et al. 1998, McLaughlin et al. 1998) oder die Applikation von Botulinumtoxin A (Corry et al. 1997) gebessert werden. Häufig hat dies einen kosmetischen Effekt, ohne Besserung der funktionellen Bewegungen zur Folge (Corry et al. 1997). Therapeutisch sollte bei mobilen Patienten eine vorsichtige Anwendung antispastischer Medikamente erfolgen, da diese den spastischen Muskeltonus zum Gehen benötigen. Bei immobilisierten Patienten ist die antispastische Medikation von Vorteil, um schmerzhafte Spasmen zu lindern und Kontrakturen zu vermeiden. Zudem wird die Pflege, vor allem im Intimbereich, erleichtert. I 14.5 Pragmatische Therapie Die pharmakologische Behandlung der Spastik erfolgte bislang weitgehend empirisch kontrollierte Studien fehlen meist. Die meisten Untersuchungen beschränken sich auf die Effekte antispastischer Medikamente auf Reflexaktivität und Muskeltonus unter passiv-motorischen Bedingungen. Deren Wirkung auf funktionelle Bewegungen zeigten meist keine positiven Effekte (zur Übersicht siehe Glenn und White 1990, Davidoff 1985, Dietz 2000, 2001, Dietz und Sinkjaer 2007). I Unspezifische Therapie Abb. I 14.1: Wirkungsmechanismus von Pharmaka (-gruppen) mit antispastischem Effekt 1. Clonazepam/Diazepam bahnt GABA-vermittelte präsynaptische Hemmung. 2. Baclofen reduziert über GABA-B-Rezeptoren die Freisetzung erregender Transmitter. 3. Tizanidin wirkt über alpha2-adrenerge Rezeptoren. 4. Dantamacrin und Phenothiazin vermindern die Empfindlichkeit peripherer Rezeptoren und die Freisetzung von Ca++ aus dem sarkoplasmatischen Retikulum, was die Muskelkontraktion schwächt. 5. Tolperison führt zu einer neuronalen Membranstabilisierung durch Blockade des Natriumeinstroms. Ein günstiger Effekt der oben aufgeführten antispastischen Medikamente auf die Durchführung funktioneller Bewegungen ist nicht zu erwarten. Die Dämpfung gesteigerter Dehnungsreflexe bei der Schmerzhafte Spasmen und spastischer Muskeltonus werden häufig durch Hautreizung und -ulzerationen sowie durch nozizeptive Reize aus dem Abdomen, beispielsweise bei Infektionen/Irritationen von Harntrakt und Darm hervorgerufen bzw. verstärkt. Folglich können spastische Symptome häufig schon durch entsprechende Behandlung der Blasendysfunktion und Hautpflege sowie das Beseitigen äußerer Faktoren vermindert werden. I Physiotherapie Obgleich kontrollierte Studien fehlen, stellt die Physiotherapie eine unbestrittene Form der Behandlung für mobile wie immobile spastische Patienten dar. Aktive und passive physiotherapeutische Behand- 1142